β-內(nèi)酰胺類抗生素藥劑科鐘晗β-內(nèi)酰胺類抗生素2013-1-24β-內(nèi)酰胺類抗生素是指化學結構中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素。定義青霉素類頭孢菌素類非典型β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分類青霉素類頭孢菌素類其他β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制藥β-內(nèi)酰胺類抗生素復方制劑作用機制作用于青霉素結合蛋白（PBPs）,抑制細菌細胞壁合成，菌體失去滲透屏障膨脹裂解；細菌自溶酶溶解PBPs數(shù)目、種類、分子大小及與β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力均因細菌菌種不同而有很大差異哺乳動物的細胞無細胞壁，故β-內(nèi)酰胺類抗生素對人毒性很小對已合成的細胞壁無影響，故對繁殖期細菌作用較靜止期強耐藥機制產(chǎn)生水解酶：200余種與藥物結合：陷阱機制或牽制機制改變PBPs：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）改變菌膜通透性：大腸埃希菌、鼠傷寒沙門菌銅綠假單胞菌增強藥物外排：非特異性、多重性耐藥。如大腸埃希菌、金葡菌、表葡菌、銅綠假單胞菌等缺乏自溶酶：金黃色葡萄球菌耐藥機制作用特點時間依賴性當4×MIC時，殺菌效應便達到飽和程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，

其殺菌效應不會再增加特點：無首次接觸效應；濃度低于MIC，不能抑制細菌生長，濃度達到MIC，可有效殺滅細菌

一般24h內(nèi)有50%-60%時間血藥濃度超過MIC為宜給藥方式：每3-4個半衰期給藥1次青霉素類按抗菌譜和耐藥性窄譜青霉素類：青鈉、芐星青霉素耐酶青霉素類：甲氧西林、苯唑西林廣譜青霉素類：氨芐西林、阿莫西林抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：哌拉西林抗革蘭陰性菌青霉素類：美西林弗萊明/弗/錢獲諾獎美國制藥企業(yè)

大批量生產(chǎn)弗洛里、錢恩

提取高純P亞歷山大·弗萊明

意外發(fā)現(xiàn)1928193919421945青霉素發(fā)現(xiàn)史青霉素結構與功能青霉素G為天然青霉素，其余均為半合成青霉素母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）：由噻唑環(huán)和β-內(nèi)酰胺環(huán)駢合而成，為抗菌活性重要部分側(cè)鏈（CO-R）：主要與抗菌譜、耐酸、耐酶等藥理特性有關窄譜青霉素類青霉素G化學性質(zhì)較穩(wěn)定，抗菌作用強、產(chǎn)量高、毒性低、價廉PG為一有機酸，常用鈉鹽及鉀鹽，干燥粉末穩(wěn)定，溶于水后極不穩(wěn)定，易被熱、酸、堿、醇、氧化劑、金屬離子分解破壞放置24h大部分降解失效，還可生成具有抗原性降解產(chǎn)物，應臨用現(xiàn)配PG半衰期約為0.5-1h，芐星青霉素半衰期約為13-24h窄譜青霉素類抗菌譜大多數(shù)G＋球菌：溶鏈、肺球、草鏈、不耐藥金葡和表葡G＋桿菌：白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風梭菌G-球菌：腦膜炎奈瑟菌、不耐藥的淋病奈瑟菌少數(shù)G－桿菌：流感桿菌、百日咳鮑特菌螺旋體、放線桿菌等G+球菌和桿菌G-球菌螺旋體臨床應用窄譜青霉素類（首選藥）窄譜青霉素類不良反應變態(tài)反應：最常見，1%-10%；過敏性休克0.4-1/萬。因青霉素溶液中的降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物所致。防治變態(tài)反應：青霉素過敏者禁用；避免濫用和局部用藥；初次使用、用藥間隔3d以上或換批號者須做皮試；注射液臨用現(xiàn)配；發(fā)生過敏性休克，皮下或肌注腎上腺素赫氏反應：大量病原體被殺死后釋放的物質(zhì)引起窄譜青霉素類藥物相互作用丙磺舒、乙酰水楊酸、吲哚美辛、保泰松可競爭性抑制其從腎小管的分泌，使之排泄減慢，血藥濃度增高β-內(nèi)酰胺類抗生素是繁殖期殺菌藥，與抑菌劑（磺胺類、紅霉素類、四環(huán)素類等）謹慎合用不能與重金屬配伍，以免影響活性氨基酸營養(yǎng)液可增強β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗原性，屬配伍禁忌耐酶青霉素類通過改變青霉素化學結構側(cè)鏈，通過空間位置障礙作用保護β-內(nèi)酰胺環(huán)不易被酶水解甲氧西林是第一個耐酶青霉素，不耐酸抗菌作用<PG廣譜青霉素類耐酸、不耐酶，可口服，對G＋和G-都有殺菌作用療效與PG相當對G-桿菌有較強抗菌作用，如傷寒沙門菌、副傷寒沙門菌、百日咳鮑特菌、大腸埃希菌、痢疾志賀菌等；對糞鏈球菌作用優(yōu)于PG；對球菌、G＋桿菌、螺旋體不及PG；對銅綠假單胞菌無效抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類抗菌譜與氨芐西林相似（廣譜），尤其對銅綠假單胞菌有特效，對耐氨芐西林的大腸埃希菌仍有效。哌拉西林對脆弱類桿菌和多種厭氧菌亦敏感不耐酶抗革蘭陰性桿菌青霉素類

對G-桿菌作用強，對銅綠假單胞菌無效，對G+菌作用弱為抑菌藥頭孢菌素類按抗菌譜、耐藥性和腎毒性第一代：頭孢唑啉、頭孢拉定（康良）、頭孢硫脒（仙力素）第二代：頭孢呋辛（西力欣、聯(lián)邦賽福欣）、頭孢克洛（?？虅冢?、頭孢替安（佩羅欣）、頭孢丙烯第三代：頭孢哌酮、頭孢曲松（羅氏芬、頭孢三嗪）、頭孢噻肟（凱福隆）、頭孢他定（鋒洛欣）、頭孢地尼（希福尼）第四代：頭孢吡肟（馬斯平、信力威）頭孢菌素結構與功能由真菌培養(yǎng)液中提取水解而成母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），為抗菌活性重要部分與青霉素有相似的理化特性、生物活性、作用機制和臨床應用各代頭孢菌素抗菌譜比較代別抗G+抗G-一代++++二代++++三代++++四代++++++各代頭孢菌素特點第一代：不耐酶。較理想為頭孢唑啉，需注意腎毒性；頭孢拉定抗菌作用較弱，但毒性低、不含鈉，適用于老年人、心功能不全等第二代：較耐酶。抗菌譜較一代廣，對厭氧菌有一定作用。頭孢呋辛對酶穩(wěn)定、幾無腎毒性，可過CSF。第三代：耐酶。頭孢他定對綠膿、沙雷菌屬作用最優(yōu)；頭孢曲松可過CSF，t1/2:8h,40%自膽汁排泄；頭孢哌酮對酶不穩(wěn)定，70%經(jīng)膽汁排泄，可引起凝血功能障礙第四代：對廣譜β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定頭孢菌素不良反應常見過敏反應（皮疹、蕁麻疹等），過敏性休克罕見。與青霉素類有交叉過敏現(xiàn)象，青霉素過敏者約有5-10%對頭孢菌素類發(fā)生過敏腎毒性一代頭孢大劑量使用時出現(xiàn)腎毒性；二代較之減輕；三代對腎臟基本無毒；四代幾無腎毒性頭孢菌素類藥物相互作用與氨基糖苷類、強效利尿藥等有腎毒性藥物合用可加重腎損害與乙醇同時應用可產(chǎn)生“醉酒樣”反應，藥物治療期間或停藥3天內(nèi)應忌酒第三代頭孢主要品種比較品種抗腸桿菌科抗綠膿桿菌耐酶排泄其它噻肟+++++耐腎肝內(nèi)代謝哌酮+++++不耐肝膽出血傾向難入CSF曲松++-+++++耐肝膽半衰期長易入CSF他啶+++++++耐腎適用于免疫缺陷者其他β-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類：亞胺培南/西司他?。ㄌ┠埽⒚懒_培南（美平）、帕尼培南倍他米?。吮秾帲╊^霉素類：頭孢西?。ㄐ畔Ｍ。?、頭孢美唑（先鋒美他醇）氧頭孢烯類：拉氧頭孢單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南碳青霉烯類碳青霉烯類化學結構與青霉素類似，主要是在噻唑環(huán)中的C2和C3間為不飽和鍵，以及1位上的S為C取代抗菌譜極廣、抗菌作用甚強，對G+、G-、需氧與厭氧菌均具有良好作用適用于多重耐藥或產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株引起的嚴重的G-感染、混和感染、耐藥菌感染和免疫缺陷者感染，也是產(chǎn)ESBLs菌株感染療效最佳品種碳青霉烯類品種比較亞胺培南美羅培南帕尼培南商品名泰能美平克倍寧G++++-++++-+++腸桿菌科++++++++++-++++綠膿桿菌++-++++++++厭氧菌+++++++++對去氫肽酶不穩(wěn)穩(wěn)定穩(wěn)定中樞毒性++±±頭霉素類化學結構與頭孢菌素相似，主要在7-ACA的C7上增加了一個甲氧基，以對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較頭孢菌素強分A、B、C三型，其中C型抗菌作用最強，頭孢西丁為代表藥，還有頭孢美唑、頭孢米諾抗菌譜：與第二代頭孢菌素相同，對厭氧菌有高效，對耐青霉素金葡菌以及對頭孢菌素的耐藥菌有較強活性，CSF中含量高氧頭孢烯類化學結構主要是7-ACA上的S被O取代代表藥為拉氧頭孢抗菌譜：與第三代頭孢菌素相似，對β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定。CSF、痰液中濃度高不良反應以皮疹最為多見，偶見凝血酶原減少或血小板功能障礙而致出血β-內(nèi)酰胺酶抑制藥舒巴坦克拉維酸他唑巴坦β-內(nèi)酰胺酶抑制藥本身無或只有較弱的抗菌活性，但可作為自殺性底物與β-內(nèi)酰胺酶呈不可逆結合，抑制了β-內(nèi)酰胺酶酶抑制藥對不產(chǎn)酶的細菌無增強效果與配伍的抗生素聯(lián)合使用時，兩藥有相似的藥代動力學特征，有利于更好發(fā)揮協(xié)同作用β-內(nèi)酰胺類抗生素復方制劑阿莫西林/克拉維酸（君爾清）

哌拉西林/他唑巴坦（他唑仙）頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深、康利必欣）各種酶抑制劑復方制劑比較氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦商品名舒氨西林力百汀舒普深他唑仙腸桿菌科+++++++++-+++綠膿、沙雷菌__+++++-+++不動桿菌++_++_腸球菌++++_+++嗜麥芽窄食單胞菌_+__中樞感染++_+復習大綱掌握內(nèi)容β-內(nèi)酰胺類抗生素作用特性β-內(nèi)酰胺類抗生素分類（大類