第二章

生物藥劑學基礎概述藥物的胃腸道吸收及其影響因素藥物的分布、代謝和排泄年，總結了影響藥物療效的因素包括藥物的劑型因素和生物因素，標志著生物藥劑學的形成。一、概述、生物藥劑學：研究藥物及其劑型在體內的吸收（）、分布（）、代謝()、排泄（）過程，闡明藥物的劑型因素、機體生物因素和藥效之間相互關系的科學。基本概念吸收：藥物從用藥部位向體循環轉運的過程。分布：指進入體循環的藥物隨血液向組織、臟器及體液的轉運過程。代謝：在酶的參與下發生的結構轉變，又稱生物轉化。排泄：指藥物或代謝物排出體外的過程。、生物膜的結構生物膜組成：膜脂（磷脂、糖脂、膽固醇）、蛋白質和少量糖生物膜性質：流動性、不對稱性、半透性膜轉運途徑：細胞通道轉運（）脂質途徑和借助載體轉運細胞旁路轉運（）微孔途徑、藥物的體內過程分布代謝藥物制劑結合型藥物游離型藥物血漿蛋白吸收血液循環排泄口服、皮膚、粘膜、肌注、皮下注射等給藥途徑游離型藥物結合型藥物組織代謝物體外組織蛋白、受體療效藥物轉運機制被動轉運：單純擴散、膜孔轉運載體媒介轉運：主動轉運、促進擴散膜動轉運：胞飲或吞噬作用（）、被動轉運（)單純擴散：順濃度梯度轉運、不耗能－ＤＡ（）

轉運物質一定脂溶性，分子型膜孔轉運：微孔，水性孔道小分子水溶性藥物可以通過CGIC（）、載體媒介轉運（）主動轉運()：借助載體或酶促系統，可以從膜的低濃度一側向高濃度一側轉運。特點：逆濃度梯度、載體、消耗能量、競爭抑制性、飽和現象、結構和吸收部位特異性、受代謝抑制劑影響。轉運物質：內源性物質米氏方程：()濃度轉運速度被動轉運載體媒介轉運（）、促進擴散（易化擴散，）在細胞膜載體幫助下，由膜高濃度側向低濃度側擴散。特點：順濃度梯度、載體、不消耗能量等。轉運物質：水溶性不好，脂溶性也比較差，如單糖類，氨基酸，季銨鹽等極性物質。藥物溢出泵（）：糖蛋白（）、膜動轉運（）細胞膜通過主動變形而將某些物質攝入細胞內（入胞）或從細胞內釋放到細胞外（出胞）這個過程稱為膜動轉運。粘附凹陷斷裂修復胞飲（）、吞噬（）轉運蛋白質、多肽類、脂溶性維生素，甘油三酯膜動轉運（入胞）總結

Absorptionmechanism被動轉運passivetransport類脂、膜孔濃度差脂溶性藥物水溶性小分子主動轉運activetransport載體、能量飽和現象內源性物質促進擴散facilitateddiffusion載體、濃度差飽和現象極性藥物膜動轉運membranemobiletransport大分子化合物P-gp外排（P-glycoproteinefflux）：與吸收反方向腸道代謝（CYP3A4)SystemicCirculation

TargetNon-targettissuesAbsorptionMetabolismDistribution二、藥物的胃腸道吸收及其影響因素、劑型因素：化學性質：不同的鹽、酯、絡合物或前體藥物等。物理性質：粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度。劑型及用藥方法：不同劑型、給藥途徑。制劑處方中輔料的性質與用量：影響藥物吸收狀況。處方中藥物的配伍和相互作用：影響藥效。制劑工藝過程、操作條件及貯存條件：影響藥物穩定性。、生物因素：種族差異：不同種屬、同一種屬不同地域的差異;性別差異：男性和女性之間的生理差異;年齡差異：生理功能的差異，藥物反應性不同。生理和病理條件的差異：生理節律、妊娠期、各種疾病等因素能引起藥物體內過程的變化;遺傳因素：藥物代謝酶的比較大的個體差異;藥物的膜轉運與胃腸道吸收口服制劑崩解溶出小顆粒溶液吸收膜轉運（）藥物吸收必須通過生物膜胃腸道的結構與功能部位長度吸收表面積作用其他胃褶皺、小崩解溶出被動轉運弱酸性藥物小腸米褶皺、絨毛，主要部位所有物質微絨毛、很大所有轉運途徑大腸米光滑、小儲存糟粕結腸和直腸影響藥物吸收的生理因素消化系統因素循環系統因素疾病因素消化系統因素（一）胃腸液成分與性質不同部位的胃腸液有不同的值。酶類對藥物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶等。膽汁酸鹽：可增加難溶性藥物的溶解度。糖蛋白：吸附藥物阻礙藥物吸收。不流動水層（）：溶媒牽引效應（）：促進作用（二）胃排空與胃空速率胃排空：胃內容物從幽門排入十二指腸的過程運動方式：全胃性的慢緊張性收縮以波形向前推進的蠕動胃空速率：與胃內容物的體積成正比（）影響胃空速率的因素：點食物的理化性質：流體食物較固體食物胃排空快粘度和滲透壓：粘度小、滲透壓低時，胃排空快食物的組成：糖類＞蛋白質＞脂肪藥物：胃動力藥（甲氧氯普胺，嗎叮啉）延緩排空藥物（抗膽堿藥，抗組胺藥）其他：身體位置、精神因素等藥物的排空速度：大多數藥物：撲熱息痛，空腹服用吸收部位局限的主動轉運藥物：維生素，飯后易被胃酸破壞或有刺激性的藥物：阿司匹林，飯后藥物在腸內運行分節運動：環型肌的收縮與舒張，起混合作用蠕動：推進內容物粘膜與絨毛的運動：粘膜肌層收縮，更有利于吸收食物的影響胃內粘度增加，吸收水分，影響崩解和溶出速度改變胃排空速率，影響吸收速度或吸收量高脂肪食物增加難溶性藥物的吸收：灰黃霉素高蛋白食物影響以主動轉運吸收的藥物：左旋多巴藥物在腸內的代謝：消化酶、腸道菌群產酶循環系統因素（一）血液循環：血流速度與透膜速度（二）肝首過作用：藥物進入體循環前的降解或失活（三）淋巴循環：大分子藥物三、疾病因素（一）疾病可改變胃內酸堿度：潰瘍病（二）改變腸內停留時間：腹瀉、甲狀腺功能的變化影響藥物吸收的物理化學因素解離度與脂溶性溶出速率藥物在胃腸中的穩定性藥物的生物藥劑學分類一、解離度與脂溶性（一）解離度—分配學說（）方程：弱酸性藥物–()弱堿性藥物–()例題：水楊酸、奎寧藥物在腸內的吸收不符合－分配假說，一般較高，原因：吸收表面的微環境較低，大約左右分子型和離子型藥物的平衡轉化有膜孔途徑小腸吸收表面積大（二）脂溶性二、溶出速率（）（一）溶出速率理論在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。方程：()胃腸壁（二）影響溶出的藥物理化性質藥物的溶解度：的影響粒子的大小：微粉化多晶型：穩定型、亞穩型、不穩定型、無定型溶劑化物：有機溶劑化物＞無水物＞水合物（三）藥物在胃腸中的穩定性衍生物或前體藥物，或改變給藥途徑液態無定型A型B型熔融驟冷>80°C冷卻熔融緩慢冷卻熔融室溫放置315h棕櫚氯霉素的晶型轉變（四）藥物的生物藥劑學分類類別溶解度通透性吸收預測建議Ⅰ高高吸收好Ⅱ低高溶出限速增加溶解度（成鹽）Ⅲ高低跨膜限速增加脂溶性（成酯）Ⅳ低低吸收差結構改造影響藥物吸收的劑型因素溶液劑>乳劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>膠囊>片劑>包衣促進吸收：崩解劑、表面活性劑等阻礙吸收：黏合劑、潤滑劑、制粒壓力大小、包衣等增加藥物吸收的方法：提高溶出速度：增加溶解度（成鹽、無定型，表面活性劑）、增加表面積（微粉化、固體分散體）加入口服吸收促進劑口服吸收促進劑的作用機理：改變黏液的流變學性質：膽鹽提高細胞膜的流動性：脂肪酸細胞膜成分的溶解（磷脂）：表面活性劑膜蛋白的變性，細胞膜通透性增加：三、藥物的分布（）表觀分布容積（）假設在藥物充分分布的前提下，體內全部藥量按血中同樣濃度溶解時所需的體液總體積。非藥物分布的真實容積，無生理意義。與蛋白結合率及在組織中的分布密切相關。單位為或公斤的人，總水分大約為，其中細胞內液，細胞間液，血漿≈時，說明藥物在各組織內均勻分布。＜＜，說明藥物血液中的濃度高于組織中的濃度，藥物可能是水溶性的或血漿蛋白結合率高，不易向組織分布。＞＞，說明組織中的濃度高于血液中的濃度，藥物可能是脂溶性較強，容易向組織中分布。影響藥物分布的因素一、體內循環與血管透過性的影響二、藥物與血漿蛋白結合能力三、藥物的理化性質與透過生物膜的能力四、藥物與組織的親和力五、藥物相互作用對分布的影響一、體內循環與血管透過性的影響血液循環的速度，毛細血管的通透性。轉運途徑：被動擴散小分子水溶性藥物微孔途徑脂溶性藥物類脂途徑毛細血管的通透性與組織本身有關；肝血竇、腦和脊髓二、藥物與血漿蛋白結合能力通過氫鍵和范德華力相結合。大多數酸性和一些堿性藥物與白蛋白結合。許多堿性藥物和中性藥物與α酸性糖蛋白或脂蛋白結合結合是藥物的貯庫形式，是可逆的。可發生飽和、競爭、置換等作用，使游離型藥物濃度增高，不良反應發生率升高。三、藥物的理化性質與透過生物膜的能力血液細胞外液細胞內被動擴散，特殊轉運脂溶性、分子量、解離度、結合率、異構體、制劑生產工藝等四、藥物與組織的親和力五、藥物相互作用對分布的影響淋巴系統轉運重要性：某些特定物質必須依賴淋巴循環；當傳染病、炎癥、癌癥轉移使淋巴成為病灶時，必須使藥物向淋巴系統轉運；可避免肝首過作用；一、淋巴循環與淋巴管的構造淋巴液是過多的組織液，蛋白量少；毛細淋巴管小淋巴管大淋巴管總淋巴管胸導管：收集膈肌以下及膈肌以上左側半身的淋巴液，轉運至左側鎖骨下靜脈；右淋巴導管：收集膈肌以上右側半身的淋巴液，轉運至右側鎖骨下靜脈；內皮細胞上有允許小分子通過的小孔；內皮細胞間有缺口，可供大分子物質通過血液向淋巴液轉運：取決于孔徑小的血管壁組織液向淋巴液轉運：取決于分子量的大小消化管向淋巴液轉運：大分子物質、微粒腦內分布血—腦屏障（）腦組織對外來物質有選擇地攝取的能力；毛細血管內皮細胞包被一層神經膠質細胞；從血液向中樞神經系統的轉運，主要取決于藥物的脂溶性，其次為和血漿蛋白結合率。四、藥物代謝

肝臟的功能：

（）代謝功能

（）膽汁生成和排泄功能

（）解毒作用

（）血液凝固功能

（）免疫功能

（）其他功能

––.–

五、藥物的排泄

腎排泄

膽汁排泄

其它排泄途徑：唾液、乳汁、汗液、肺

藥物排泄：體內藥物以原形或代謝物的形式通過排泄器官排出體外的過程。藥物排泄過程的正常與否關系到藥物在體內的濃度和持續時間，從而嚴重影響到藥物的作用。腎

的

解

剖

結

構藥物的腎排泄腎單位的基本功能腎小球是動靜脈交匯的毛細血管團，這部分毛細血管血壓較其它部位高，又有較大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物質都可濾過，輸入腎小管。近曲小管上皮細胞與小腸上皮細胞類似，在管腔側具有刷狀緣結構，有利于吸收。重吸收、分泌要經過刷狀緣膜和側底膜二步過程。腎單位結構脂溶性