炎癥與冠心病

福建省立醫院省心血管病研究所陳孟敭1編輯課件

約半數的心肌梗死患者沒有典型的發病危險因素。Framingham心臟研究26年資料示1/3冠心病患者總TC水平<200mg/dl。膽固醇在動脈管壁的沉積不能完全解釋AS形成過程中內皮動能失調和平滑肌細胞增生等。∴典型的危險因素只能解釋部分病因。2編輯課件Framingham研究：60%男50%女缺血性心臟病的第一表現是急性冠脈綜合征（ACS）即：不穩定性心絞痛、急性心梗（STEMI及NSTEMI）、猝死。ACS患者冠脈狹窄程度并不嚴重多在50%以下。狹窄在50%以上反而多表現為穩定性心絞痛（SAP）。∴冠心病發生ACS與否不決定於狹窄程度，決定於斑塊脆弱性,不穩定性易於破裂。3編輯課件二個問題：1、除典型的危險因素外還有什么其他發病危險因素？2、決定斑塊的穩定性是什么？如何識別？如何干預？4編輯課件二十世紀九十年代以來曾提出：炎癥、感染、高半胱氨酸血癥、血管緊張素轉換酶D/D，基因因素……等。其中以炎癥與冠心病關系的研究受到很大的重視，研究最多，也最成熟。5編輯課件研究表明：動脈粥樣硬化（AS）者血漿或組織中持續存在炎癥改變。冠心病患者可能存在隱性炎癥。慢性潛在性炎癥或感染誘導多種細胞因子產生粘附份子的表達可能是刺激AS炎癥反應的始動因子。6編輯課件研究還表明：ACS的發病機制中冠脈炎癥起重要作用，不穩定性斑塊中炎癥反應活躍。一些炎癥標識可以預測首發或復發心血管事件及預后。7編輯課件如何識別斑塊不穩定性：冠脈內超聲，血管鏡。有創，廣泛應用于臨床尚有限制。某些炎癥標識物有助於識別，有臨床實用價值。8編輯課件臨床上已有測定的炎癥標識物如：

C-反應蛋白（C-RP）、IL-6（白介素-6），TNF（腫瘤壞死因子），SICAM-1（細胞間粘附分子-1），SAA（血清淀粉樣蛋白）等。其中以C-RP研究最多最成熟

hsC-RP微炎癥指標9編輯課件C-反應蛋白（C-RP）應用最廣泛的敏感的炎癥標識物，參與局部或全身炎癥反應對炎癥刺激物產生應答時其水平可升高幾百倍。C-RP可：激活補體、誘導內皮產生單核細胞趨化蛋白、上調ICAM介導巨噬細胞攝入天然低密度脂蛋白。Torzewki發現早期冠脈AS斑塊中有大量C-RP沉積，以新生內膜處最顯著。C-RP不僅是一個炎癥標識物還參與冠心病的發生與發展。10編輯課件但C-RP壇高也可反映Δ體內炎癥處於急性活動期的疾病如類風關惡性腫瘤。Δ組織壞死的存在或并發癥。Δ燒傷加重。Δ排斥反應存在。11編輯課件高靈敏度C-RP（hsC-RP）可測定血中極低水平的C-RP，敏感值可達0.05mg/L用高敏感性酶聯免疫試驗定量測定（ELISA）。hsC-RP測定使我們相信C-RP是一種微炎癥指標。12編輯課件C-RP與表面健康者及CHD的預防Ridker用hsC-RP測定目前認為正常范圍的C-RP水平進行分級C-RP水平在最高四分位數的患者，心血管病的危險度是C-RP水平最低四分位數患者的5倍（P=0.0001）C-RP略微升高與危險度升高有關。13編輯課件HsC-RP是較其他標識物及危險因素中最強的單度量預測因素。（見圖）14編輯課件543名表面健康男性，以后發展為心梗、或靜脈血栓或中風和543名對照組（至少8年內未發生血管疾病）對比發現HsC-RP水平最高四分位數的男性發生心梗的相對危險性是最低四分位數中的男性的3倍。Monica-Augsburg隊列研究

936名表面健康中年男性隨訪8年結果示HsC-RP與冠脈疾病的發病率間存在顯著線性正相關，認為HsC-RP對冠脈疾病有預測價值。15編輯課件HsC-RP對一級預防及藥物預防中的意義阿斯匹林預防性治療者：第一次發生心梗的危險度較對照組↓44%其中HsC-RP水平在最高四分位數的患者↓56%HsC-RP水平在最低四分位數的患者↓14%16編輯課件用普伐他汀治療者：Care有炎癥證據的患者危險度↓54%無炎癥證據的患者危險度↓25%歷時5年的一個研究示普伐他汀使C-RP降低約18%且與LDL-C降低與相關性示系二種不同機制17編輯課件空軍冠脈硬化預防試驗（一級預防）示洛伐他汀治療組CHD發生↓37%其中血脂低於平均數而C-RP增高者有效血脂增高於平均數而C-RP增高者同樣有效血脂低於平均數而C-RP低者不減少發病18編輯課件其他CHO危險因素如肥胖、糖尿病、高血壓、吸煙、缺乏運動等，炎癥標識物可能增加。這些危險因素干預后炎癥標識物可↓∴可用於評價干預效果。19編輯課件HsC-RP對：確定CHD的一級預防篩選重點對象，特別LDL-C不高者制定預防措施（生活方式干預，藥物等）評估預防措施有深遠意義20編輯課件ACC03年會認為：雖不推薦對整個人群進行HsC-RP測定，但對於經多種危險因子計分估算處於中危者（10年冠心病累積發病危險度為10～20%）加測HsC-RP有助於醫生對病情作進一步評估，決定是否應即予以一級預防。21編輯課件C-RP與急性冠脈綜合征（ACS）不穩定斑塊內炎癥反應活躍。Mouttateb等研究發現C-RP與急性冠脈事件有顯著相關而與穩定性心絞痛相關不明顯認為C-RP可預測冠心病患者發生ACS的可能。Marrow等630例ACS患者入院后14天死亡（UAP或NQWMI）血清C-RP為72.1mg/L，而存活者為12.9mg/L即使肌鈣白蛋白T正常者，認為在預測ACS預后上C-RP比肌鈣蛋T更有價值。見圖。22編輯課件23編輯課件24編輯課件C-RP（C-反應蛋白）可預測心臟破裂心臟破裂很難預測，與心臟炎癥有關有研究報告：血清C-RP水平可預測AMI后心臟破裂

C-RP>200mg/L敏感性為89%，特異性96%

持續升高>200mg/L者AMI后心破裂發生率很高25編輯課件C-RP與冠狀動脈支架后心血管事件的危險性

支架術后再狹窄的發生率較高，是由於支架支撐→新內膜增生，炎癥反應在新增生過程中起重要作用。

Caspardone報告：在穩定性心絞痛與一支病變支架術后72h內C-RP正常者隨后12個月隨訪，大多不發生心血管事件支架術后C-RP常增高，故術后陽性意義較小，而陰性則意義較大，若正常則再狹窄可能性小。26編輯課件C-RP與心臟性猝死最近有報告C-RP是心臟性猝死的預測指標（Circulation2002，105）和健康男性的卒中信號（Circulation2003）27編輯課件Albant報告（美國醫師健康研究項目）14916名男性醫師17年隨訪97例發生心臟性猝死與192名相配的醫師作對照檢查血漿標識物（包括高半胱氨酸和血脂）顯示只有基線C-RP水平與17年觀察間猝死發病危險顯著相關P=0.001且主要見於C-RP在最高四分位的醫師，是最低的2.78倍。高胱氨酸和血脂水平與心臟性猝死無顯著相關。有代謝綜合癥的患者C-RP并會增高。28編輯課件注意事項一、對個體說C-RP相對較長時間穩定，有作者建議兩次C-RP檢測應間隔1個月，其最低值用於危險預測。二、C-RP>5mg/L者應重復測定以避免可能的假陽性。三、C-RP>10mg/L可能反映亞臨床感染或炎癥因而應在3-4周后重復檢測。29編輯課件四、以往C-RP檢測活動性炎癥和感染其檢測水平在3～100mg/L。高敏C-反應蛋白（hsC-RP）在外觀健康者其檢測值可低至0.2mg/L。五、AHA/ACC專家建議hs-C-RP水平的分割點為低危<1mg/L

中危1-3mg/L

高危>3mg/L30編輯課件六、冠心病中危患者（10年累積發病危險為

10%～20%）加測hsC-RP有助於醫生決定是否應即予以一級預防。七、hsC-RP>3mg/L時處於較高危險水平可考慮加強藥物治療及敦促患者改變生活方式。

31編輯課件近年來高敏C-RP水平愈來愈被認為與冠心病發生發展及預測冠脈事件和CHD預后有關。Feriaut認為它是個被低估了的未充分利用的指標。但C-RP畢竟是非特異性的炎癥指標，在應用時應結合臨床。32編輯課件白介素6（1L-6）是一種抗炎因子，在炎癥前發揮作用，內皮細胞和平滑肌細胞均可產生。促進激活巨噬細胞的分化和浸潤刺激巨噬細胞LDL受體的表達→泡沫細胞分泌單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）使單核細胞向組織移行。誘導肝臟合成C-RP。33編輯課件Rifai等檢測100例CHD患者血漿炎癥標識物發現CHD組1L-6平均水平顯著高於對照組（2.30mg/LVS1.71mg/L）Choussat：對ACS患者(81例UA,18例NSTEMI)分別測定入院時和2天后血漿1L-6水平結果,入院時1L-6水平高于正常參數值3倍,并與C-RP相關。2天后僅有36%患者1L-6持續升高且無統計學意義。34編輯課件Kanda：UA病人血1L-6水平明顯比SA病人高（2.2pg/mlVS1.07pg/mlP<0.01）而健康對照組僅0.4pg/ml示1L-6升高與不穩定性斑塊存在有關（AMJ，Cand）Hojo：（2000年）PCI后由于血管損傷冠狀竇中1L-6含量立即升高（而股A與對照組1L-6無變化）再狹窄組11例1L-6含量>無再狹窄組（2.03pg/mlVS1.3pg/mlP<0.001）可能有預示再狹窄作用。35編輯課件SICAM-1細胞間粘附因子-1（略）SAA血清淀粉樣蛋白（略）Cp-HSp60肺炎衣原體熱休克蛋白（略）36編輯課件各種炎癥標識物之間的關系及它們共同與CHD之間的關系大量研究顯示炎癥反應引起內皮損傷從而造成動脈粥樣硬化形成這一觀點似乎已被充分肯定。37編輯課件但標識物之間及與CHD的關系如何：Libby認為：（Circulation1999）血管內和血管外因素導致炎癥反應的發生，炎癥反應又引起細胞因子1L-,1L-6和TNF-a等產生,這些細胞因子進一步誘導急性時期反應物如C-RP,SAA及炎癥應答相關的效應因子如SICAM-1的表達，這些物質最后進入循環參與動脈粥樣硬化的發生和發展，由于研究者的研究方法及實驗設計不同，結論也不完全相同，尚需進一步研究。從目前看以C-RP研究最多也較為成熟。38編輯課件與不穩定粥樣斑塊相關的其他化學標識物的研究如：白細胞彈性蛋白酶組織型纖溶酶原激活劑基質金屬蛋白酶丙二醛修飾的LDL

食糜酶粥樣斑塊內平滑肌細胞

CD40配體凋亡的相關因子白介素-8組織因子由于早期識別不穩定性斑塊的存在,具有十分重要的臨床意義,因此尋找與其相關的化學標識物已成為人們研究的熱點。39編輯課件感染與冠心病

人類粥樣硬化的動脈組織存在多種感染源如：肺炎衣原體、單純皰疹病毒、巨細胞病毒、幽門螺旋菌,這些感染源可能啟動了炎癥過程。40編輯課件肺炎衣原體感染Cpn(ChlamydiaPneumoniae)TWAR（臺灣急性呼吸道感染衣原體）41編輯課件肺炎衣原體所致的感染廣泛存在於世界各地，一年四季均可發生。在世界范圍內50%以上的成人有肺炎衣原體抗體，感染后3～5年血清抗體會減少或消失而人群調查又有較高的抗體水平說明事實上幾乎每個人一生中均受過Cpn感染且常反復感染。故無癥狀的感染者在本病的傳播上較病人更為重要。42編輯課件衣原體感染的實驗室檢查血清學檢查：微量免疫螢光試驗MIF.

特異性IgM，IgG，IgA抗體.免疫細胞化學聚合酶鏈反應(PCR)體外擴增DNA透射電鏡分離培養43編輯課件肺炎衣原體與冠心病關系的研究

Leinonen等觀察到Cpn與冠心病有關Saikku等對心肌梗和冠心病患者進行普查后發現死於AMI的患者中有68%，冠心病患者中有50%，出現Cpn的MIF抗體效價升高(IgG≥128，IgG≥32)顯著高于對照組(17%)并提出Cpn感染可能是冠心病的一個致病因子.Thom等研究經血管造影證實有冠心病者血清Cpn抗體陽性率顯著高於非冠心病者。44編輯課件實驗室研究KUO等用電鏡免疫過氧化染色Cpn單克隆抗體和Cpn特異性DNA結構的PCR鑒定均證實AS處有肺炎衣原體存在,1996年Ramireg和他的Cpn/AS研究小組對12例心臟移植患者的冠脈標本進行Cpn培養，其中一例嚴重冠脈AS患者的冠脈病灶分離出存活的Cpn，（人類首次培養出）Barthers在36份冠脈旁路移植術后閉塞的旁路血管標本中培養出Cpn5份，同期在大隱靜脈未見存活的Cpn。Laitiner等