第一節遺傳學概述1兒科遺傳學概述7/3/2023重點難點熟悉了解掌握21-三體綜合征的臨床特征、診斷原則苯丙酮尿癥的臨床特征、診斷原則遺傳性疾病的分類遺傳性疾病的主要檢查方法，及應用原則遺傳性疾病的預防遺傳咨詢的主要原則2兒科遺傳學概述7/3/2023遺傳學概述第一節3兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）前言01由遺傳物質發生改變而引起的或者是由致病基因所控制的疾病特點先天性終身性家族性遺傳和環境的共同作用遺傳性疾病種類繁多，目前已超過2萬種臨床表型和致病基因都明確的遺傳疾病有5167種常染色體X連鎖Y連鎖線粒體總數基因描述14

989728493515

801基因表型相結合7500277致病基因明確的表型4

8083244315

167分子機制尚不明確1

461124501

590其他1

663106201

771總數22

9961

282606824

4064兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）染色體病單基因疾病線粒體疾病基因組印記復雜遺傳病

遺傳性疾病的臨床分類025兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）（一）染色體病

染色體的數目和結構的畸變數目異常缺失增加結構異常缺失易位倒位環形染色體微缺失/微重復常染色體疾病和性染色體疾病類型常染色體疾病性染色體疾病染色體微缺失/重復綜合征病因由常染色體數目或結構異常引起性染色體X或Y發生數目或者結構異常所引起幾十萬到幾百萬堿基對缺失或重復引起概況約占染色體病的2/3，三體綜合征、單體綜合征、部分三體綜合癥和嵌合體約占染色體病的1/3，新生兒中性染色體異常的總發病率為1/500，其中男性發病率為1/400，女性發病率為1/650其癥狀受多基因影響表現一般均有較嚴重或者明顯的先天多發畸形、智力和生長發育落后，常伴有特殊膚紋，即所謂的“三聯征”表型與性染色體有關，除了Turner綜合征及個別患兒外，大多在嬰兒期無明顯臨床表現，要到青春期因第二性征發育障礙或異常才就診綜合征有特定的臨床表現舉例常見唐氏綜合征，18三體綜合征，偶見13三體及5p-綜合征Klinefelter綜合癥、Tuner綜合癥、XYY綜合癥22q11.2缺失引起的DiGeorge綜合征6兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）（二）單基因疾病

病因單個基因突變所致

發病率低種類超過5000種遺傳模式顯性遺傳隱性遺傳類型常染色體顯性遺傳常染色體隱形遺傳X連鎖顯性遺傳X連鎖隱性遺傳Y連鎖遺傳病因致病基因在常染色體上，親代只要有1個顯性致病基因傳遞給子代，子代就會表現性狀致病基因在常染色體上，為一對隱性基因。只攜帶1個致病突變的個體不發病，為致病變異攜帶者，只有攜帶純合致病變異或復合雜合致病變異才致病致病基因定位于X染色體上，為顯性遺傳基因致病基因定位于X染色體上，為隱性遺傳基因致病基因位于Y染色體上遺傳特點父母有一方有病，子女患病的幾率是50%；若父母雙方有病，子女患病的幾率是75%；男女發病機會均等父母均為攜帶者，患者純合或復合雜合，同胞中25%發病，25%正常，50%為攜帶者男性患兒后代中女性都是患兒，男性都正常；女性患兒后代中，50%為患兒男性患兒與正常女性婚配，子女中男性均正常，女性均是攜帶者；女性攜帶者與正常男性婚配，子女中男性50%為患兒，女性50%為攜帶者只有男性出現癥狀，由父傳子舉例結節性硬化癥、亨廷頓舞蹈病、多指（趾）苯丙酮尿癥、白化病、先天耳聾抗維生素D佝僂病、遺傳性慢性肝炎血友病、杜式肌營養不良、Rett綜合征、重癥聯合免疫缺陷性別決定基因（SRY基因）突變所致的性反轉7兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）（三）線粒體疾病

線粒體是真核細胞中具有自主DNA的細胞器

線粒體DNA是獨立于細胞核染色體之外的一組基因組線粒體突變或異常會導致人體幾乎所有組織器官發生疾病線粒體肌病線粒體腦病（腦肌病）視神經疾病耳聾……8兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）

線粒體功能缺陷導致的疾病非常復雜遺傳方式復雜常染色體顯性或隱性遺傳母系遺傳疾病表現復雜累及多系統器官相同突變在不同個體的臨床表現具有差異性環境因素和遺傳背景對疾病的發生發展有復雜影響（三）線粒體疾病9兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）

線粒體疾病分類線粒體基因組突變引起的疾病缺陷基因位于核基因組的疾病核基因組與線粒體DNA信息交流缺陷引起的疾病線粒體DNA獲得性突變造成的疾病

遺傳特征母系遺傳半自主復制和異質性高突變率累積效應（三）線粒體疾病10兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）

同一基因改變，但來源不同親代，在子女產生不同表型的現象

不遵循孟德爾遺傳定律

可能是生殖細胞分化過程中等位基因受到不同修飾（DNA甲基化等）

兩條等位基因的表達取決于它們的親代來源父系印記基因：來源母本的等位基因表達而來源父本的等位基因不表達的基因母系印記基因：來源父本的等位基因表達而來源母本的等位基因不表達的基因（四）基因組印記11兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）Prader-Willi綜合征和Angelman綜合征（四）基因組印記疾病Prader-Willi綜合征Angelman綜合征別稱肌張力減退-智力減退-性腺功能減退與肥胖綜合征快樂木偶綜合癥、天使人綜合癥遺傳機制15q11~13染色體片段的基因組印記父源性基因不表達；15q11~13染色體片段父源性缺失；15號染色體母源性單親二倍體15q11~13染色體片段的基因組印記母源性基因不表達；15q11~13染色體片段母源性缺失；15號染色體父源性單親二倍體；UBE3A基因突變發病率1/10

000~1/20

000，多為散發，男性多見1/50

000~1/24

000，多為散發，女性多見臨床表現以影響中樞神經系統為主，臨床特征性表現為肌張力減退、輕到中度智力低下、性腺機能減退、肥胖、杏仁眼等小頭畸形、無意識發笑、智力和語言障礙、失調步態、好動癥、癲癇發作等12兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）

多基因疾病又稱復雜遺傳病病因由多個基因與環境因素共同作用引起的單個基因的作用是很小的，貢獻率較低（微效基因）多個基因共同作用形成累積效應，一旦超過閾值就會導致疾病發生這些微效基因的總和加上環境因素的影響，決定了個體的疾病性狀

遺傳方式不符合孟德爾遺傳定律，常表現為家族傾向，又有性別和種族差異（五）復雜遺傳病13兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）

特點家族聚集，但無明顯遺傳方式發病率與親緣關系遠近有關：一級親屬與患兒有相同的發病率，隨親屬級別降低，患病風險逐漸下降親屬再患病風險與親屬受累人數有關：家族患患兒數越多，親屬再發風險越高疾病或畸形越嚴重，親屬再患病風險越高存在性別差異的多基因遺傳病，親屬再發病風險與性別有關

常見的先天性出生缺陷，以及高血壓、糖尿病、腫瘤、精神疾病等慢性病等（五）復雜遺傳病14兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）遺傳性疾病的診斷0315兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）

家系調查和家譜分析對有先天性畸形、特殊面容、生長發育障礙、智力發育落后、性發育異常或有遺傳性疾病家族史者

記錄母親妊娠史

詳細詢問母親孕期用藥史及病史

詳細詢問不良物理、化學或生物環境因素暴露史（一）病史的采集16兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）

頭面部、肢體、臟器、神經系統

對結構性出生缺陷的診斷具有重要臨床意義重大異常患兒有內科、外科嚴重畸形的后果腦結構性異常、智力低下、生長遲緩、唇腭裂、先天性心臟缺陷、二次性發育異常、泌尿生殖系統缺陷、骨骼發育不良以及嚴重的肢體異常輕微異常患兒沒有內科、外科嚴重畸形的后果耳朵或眼睛性狀異常、乳頭內翻、胎記、手和足的結構異常以及異常的皮膚褶皺或折痕（二）體格檢查17兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）（三）遺傳性疾病的實驗室診斷技術及對應疾病染色體數量、結構異常核型分析CMA檢測FISHMLPA檢測基因序列異常DNA測序Panel檢測WES18兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）遺傳咨詢04遺傳咨詢的過程是以個人、夫妻或家庭分享信息的方式開展它包括從患兒或臨床醫生獲得既往史及家庭史，獲得并查閱患兒及家屬的病程記錄，了解患兒對病情發展或復發的看法，告訴患兒基因檢測的優缺點，協助選擇最合適的遺傳試驗，并確定遺傳檢測結果的提示和可減少風險的干預措施，整個過程需緊密圍繞著患兒與其家庭的相關價值體系19兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）（一）定義

根據美國國家遺傳咨詢師協會（NationalSocietyofGeneticCounseling，NSGC）2006年：遺傳咨詢是幫助患兒理解和適應遺傳疾病對醫學、心理和家庭影響的過程

收集患兒詳細的家族史；用病史解釋家族史以評估疾病發生或復發的可能性

為患兒及家屬提供遺傳、檢測、家庭管理、風險降低、可用資源和相關情況研究等方面的教育

促進知情選擇和適當干預的咨詢20兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）03（二）遺傳咨詢應遵循的原則

在提供檢測結果時，必須考慮下列重要問題，特別是結果為可靠的陽性報告時：a）對報告是否有足夠了解，可提供準確結果信息并回答患兒及家屬問題（或可推薦相關領域專家）？b）會對生殖產生影響嗎？c）是否有足夠的時間來解釋潛在的結果并回答問題？d）需要其他專家參與嗎？e）患兒或其父母是否了解了結果及其意義？f）在同類疾病篩查上該做些改變嗎？g）對可能會出現社會心理問題的結果如何處理？h）目前怎么干預最為合適？i）是否已通知其他家庭成員？可能會發生什么？j）向患兒提供了什么樣的書面或電子資源？21兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）在檢測結果處理和決策中，支持患兒是遺傳咨詢的基本組成部分在兒科領域保持患兒與家庭的自主性是至關重要的，這是遺傳咨詢的中心原則讓家庭了解檢測結果所帶來的負面或意外消息的潛在可能，能夠富有成效的應對，對于未來長期接受遺傳信息和健康管理尤為重要（三）遺傳咨詢的心理支持22兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）心理支持可采取多種形式，視患兒及家庭的需要而定，其中在移情環境中提供準確和適當的信息對咨詢很有幫助許多咨詢師已獲得了遺傳性疾病對家庭心理社會方面影響的經驗，特別是在患兒護理或早期死亡的發生也可考慮加入其他心理干預專業人士，如營養師、社會工作者、護士和科研人員，提供額外支持；團體支持也可影響個人和家庭（三）遺傳咨詢的心理支持23兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）遺傳性疾病的治療及預防0524兒科遺傳學概述7/3/2023兒科學（第9版）遺傳治療的基本策略針對突變基因的體細胞基因的修飾與改善針對突變基因轉錄的基因表達調控蛋白質功能的改善在代謝水平上對代謝底物或產物的控制臨床水平的內、外科治療以及心理治療（一）治療25兒科遺傳學概述7/3/2023兒