益生菌和益生元評閱組FranciscoGuarner主席,西班牙)AamirGKhan巴基斯坦)JamesGarisch南非)RamiEliakim以色列)AlfredGangl奧地利)AlanThomson加拿大)JustusKrabshuis法國)TonLemair荷蘭)邀請專家PedroKaufmann(烏拉圭)JuanAndresdePaula阿根廷)RichardFedorak加拿大)FergusShanahan(愛爾蘭)MaryEllenSanders(美國)HaniaSzajewska波蘭)B.SRamakrishna印度)TarkanKarakan土耳其)NayoungKim南韓)名目. 1 益生菌—概念3. 2 產品,安康聲明和商業貿易6. 3 益生菌—科學性11. 4 臨床應用14. 5 ,益生元及相關理據—全球概覽17列表. 表1 國際科學學會所使用的有關益生菌和益生元的定義3. 表2 定義4. 表3 微生物系統命名法6. 表4 產品中的益生菌例如7. 表5 益生菌、益生元的供體信息9. 表6 人類腸道微生物群.消化道微生物構成了一個多樣化和動態化的生態系統,包括細菌,古菌和真核生物,它們適應地生活在腸道粘膜外表或腸腔內。12. 表7 益生菌與宿主間的相互作用機制.可以使用含有益生菌或益生元的藥劑或養分劑來優化消化道寄生菌和宿主的共生狀態。13. 表8 循證應用：益生菌和益生元在兒童胃腸道疾病中的應用17. 表9 循證應用：益生菌和益生元在成人胃腸道疾病中的應用20列圖. 證.1 黏附于Caco-2細胞唾液乳桿菌的電子顯微圖1184. 證.2 益生菌影響安康和疾病的范證。6. 證.3 群和益生菌通過與宿主在代謝過程中的相互作用利用其免疫功能,阻擋條件致病微生物和病原性微生物的定植13歷史及定義一個世紀之前ElieMetchnikoff俄羅斯科學家,諾貝爾獎得主,巴黎巴斯德學院教授)提出了乳酸菌(lacticacidbacteria,LAB)可以促進安康,延長壽命的假設。他提出通過(Clostridium),它可以消化蛋白,產生有毒物，包括酚、吲哚和氨等。由此，他創制了一款用牛奶和一種他自己命名為保加利證桿菌(Bulgarianbacillus)的細菌發酵制作而成的食物。1917年,在SirAlexanderFleming覺察青霉素之前,德國教授AlfredNissle從一位第一(Escherichiacoli)菌株,。當時常用活性非致病菌去轉變Nissle于1917年分別的大腸桿菌菌株是非乳酸益生菌中一個極少的先例。HenryTissier(巴斯德學院)領先從一位母乳喂養的嬰兒體內分別出雙歧桿菌(Bifidobacterium),并命名為一般雙歧桿菌(Bacillusbifiduscommunis)Tissier聲稱雙歧桿菌可以替代引起腹泄的蛋白來水解細菌,并推舉有腹瀉病癥的患兒使用雙歧桿菌。Lilly和Stillwel在1965年第一次提出,與抗生素相反,益生菌被定義為由微生物衍生出來的能刺激其他有益菌增殖的因子(表1)1989年,RoyFuller強調了保持益生菌活性的必要性,并提出它有利于宿主安康的觀點。表1國際科學學會所使用的有關益生菌和益生元的定義益生菌：一種活的微生物,在賜予足夠劑量時,對宿主的安康有利。,能轉變特定的胃腸道微生物的構成或者是胃腸道微生物的活動,這有利于宿主安康。合生元：同時含有益生菌和益生元的產品圖.1黏附于Caco-2細胞的唾液乳桿菌118(Lactobacillussalivarius118)的電子(來源NeurogastroenterolMotil2023;19:166–72).什么是益生菌?益生菌是活的微生物,可以制成很多不同類型的產品,包括食物,藥物和膳食補充劑。乳酸桿菌(圖1)和雙歧桿菌是最常用的益生菌,其他的比方釀酒酵母菌(Saccharomyces(LAB),包括乳酸桿菌,數千年來被用于發酵和保存食物,它具有雙重作用;一方面作為食物的發酵媒介,另一方面有潛在的促進安康的作用。但是嚴格地講,―益生菌‖應當被界定為在臨床爭論中pH(谷物,根,塊莖,水果和蔬菜,牛奶,肉,魚等)的方法。表2定義,它們分解碳水化合物并產生乳酸,,乳酸球菌種(Lactococcus)和嗜(Streptococcusthermophilus)發酵無關,且在分類上也與乳酸菌不同,樣也是乳酸菌,但是也有些益生菌(如一些大腸桿菌的特定菌株,產孢子菌株和酵母菌)并不屬于乳酸菌屬。,通常會相伴產生乳酸,乙醇和其他代謝終產物。益生元和合生素益生元是一種養分成分(多由人體內難以消化的非淀粉多糖和低聚糖構成),它能選,并使之超過有害菌的生長。,大多數的益生元被用作食物成分—比方用于餅干,谷物,巧克力,糊狀食品和奶制品中。常見的益生元有:低聚果糖菊糖低聚半乳糖乳果糖母乳低聚糖乳果糖是一種合成的雙糖,用做藥物可以治療便秘和肝腦性疾病。益生元低聚果糖(OF)可以在很多自然食物中找到,如小麥,洋蔥,香蕉,蜂蜜,從菊苣根中分別出或者用蔗糖酶合成。低聚果糖在結腸中發酵可以產生大量生理效應,包括:增加結腸中雙歧桿菌的數量增加鈣的吸取增加糞便的重量縮短胃腸道傳輸時間有可能降低血脂水平,由于它可以產生化合物抑制潛在的病原體,降低血氨水平,并且產生維生素和消化酶。合生元是益生菌和益生元合成物。合生元產品同時兼有益生菌和益生元的成效。菌屬,菌種和菌株或單個菌株上顯現,而不是菌屬或者整個乳酸菌群或其他益生菌。菌株特成效的涵義:必需通過對銷售產品中特定菌株的測試以證明其具有促進安康的成效。的證據。成效的充分證據。/無法重產生—例如可能導致了菌株活性的降低。,,有一種公認的微生物命名法—比方,DN-114001LactobacilluscaseiDN114001)或鼠李糖GG(LactobacillusrhamnosusGG表3).表3微生物系統命名法菌屬菌類菌種符號乳酸桿菌鼠李糖 GG乳酸桿菌干酪 GN-115001市場和貿易用名沒有被規定,公司可以按自身喜好命名其生產的益生菌產品—比方,LGG。市場潛力高益生菌含量的產品已在歐洲,亞洲且近期已在世界其他地區都獲得了巨大的成功。市場的成功將能促進消費及產品研發。通常,養分學家或醫生都會推舉益生菌,市場上有很多類型的益生菌產品銷售(圖.2).食物替代餐膳食補充保健品非處方藥品處方藥品圖.2影響安康和疾病的干預頻譜。安康聲明,胃腸道或胃腸道外疾病都有療效,(IBD),腸易激綜合征(IBS),陰道,也有試驗爭論了一以降低膽固醇,但尚不確定。,有關益生菌最有力的臨床證據與其在提高腸道安康和刺激免疫功能中的作用相關的。—爭論和證據,出益生菌和人體正常構造及功能的相關性,被稱為―構造—功能聲明‖是―軟‖聲明,由于不允許在聲明中提到疾病或病證,而這些聲明照舊需要通過雙盲和,但是作為聲明的證據仍不證充分。農業科技理事委員會()發表了一篇有關益生菌的文章,對于其產品有如下證述:,目前一些產品被冠名為益生菌,但是缺乏妥當定義或是人體比照爭論支持。有關益生菌的爭論速度近年有所加快:2023–2023中發表的有關益生菌的人體臨床爭論數量是1996–2023年的4倍之多。對于某些產品,市場所宣稱的成效與爭論所得的成效之間有很大的差距。失敗產品已經被記錄在案。政府在制定益生菌株開頭用于人體的衍生政策時,FAO/WHO工作組于2023年所提出的關于食品中益生菌功能和安全科學依據指南作為起點。,菌種和菌株,以及每個益生菌株在保質期內所含有的活菌數。圖表4含益生菌株的產品舉例菌株名(可選擇的命名)品牌名生產商達能碧悠法國達能集團動物雙歧桿菌乳亞種Bb-12 科漢森Bifiene益力多嬰兒雙歧桿菌35624 Align 乳酸雙歧桿菌HN019〔DR10〕HowaruBifido丹尼斯克長雙歧桿菌BB536森永乳業腸球菌LABSF68 BioflorinCerbios-Pharma大腸桿菌Nissle1917MutaflorArdeypharm嗜酸乳桿菌LA-5 科漢森嗜酸乳桿菌NCFM 丹尼斯克干酪乳酸桿菌DN-114001 達能干酪乳酸桿菌CRL431 科漢森干酪乳桿菌F19 愛氏晨曦干酪乳桿菌Shirota 益力多益力多約氏乳酸桿菌La1(Lj1) LC1 乳酸乳桿菌L1A Norrmejerier植物乳桿菌299V 羅伊氏乳桿菌DSM17938 拜奧鼠李糖乳桿菌ATCC53013〔LGG〕Vifitandothers 鼠李糖乳桿菌LB21 VerumNorrmejerierUCC118布拉氏酵母菌DiarSafe,UltralevureWrenLaboratories,Biocodex,檢測為混合物：嗜酸乳桿菌CL1285&L.干酪乳桿菌Lbc80r BioK+BioK+International檢測為混合物：鼠李糖乳桿菌GR-1&羅伊氏乳酸桿菌RC-14 菌科漢森檢測為混合物：VSL#3〔一株乳酸鏈球菌、4株乳酸桿菌、三株雙歧桿菌的混合物〕VSL#3檢測為混合物：CUL60&CUL20檢測為混合物：R0052&R0011A’Biotica和其他InstitutRosell檢測為混合物：克勞氏芽孢桿菌O/C,NR,SIN,andT 賽諾菲安萬特產品:劑量和質量(表4),也有各種含凍干細菌的片劑,膠囊和小膠囊銷售。圍在百億-千億cfu/劑,但是某些產品被證明使用較低的劑量也是有效的,而某些產品所需的劑量要多得多。比方,嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacteriuminfantis)35624用IBS劑量為一億CFU/天即可有效減輕病癥；而參與爭論的VSL＃3使用了與三千億-四千五百億CFUt.i.d。確定一個所需益生菌的通用劑量是不行能的,劑量應依據人體安康功能來打算。雖然存在科學共識,但是―益生菌‖一詞還沒有法律定義。益生菌產品所必需的最低標準是:菌屬特異性—有些特定益生菌菌株的爭論不能被應用于任何市場上作為益生菌證售的證品。活性。(不同批次之間差異很小).在人體比照爭論中證示有療效。使用安全/或發行有關產品內容和商品標簽的標準,所以,行業(表5)應當在制做和標注上保持完整性,以使消費者對于這一類產品有信念。表5益生菌和益生元供給商的信息〔表格待翻〕產品安全性一些乳酸桿菌和雙歧桿菌屬是正常定植或通常經過人的消化系統的菌群,所以沒有感染性或毒性。,或膳食添加劑的應用劑量是安全的。很多國家對膳食添加劑沒有規定,即使有,也比處方藥的規定寬松得多。目前,美國的FDA沒有批準〔之前沒有任何的規定〕任何有關益生菌能降低疾病風險的聲明。構造—功能聲明通常被用于益生菌,但是它的使用不需要通過FDA批準。和副作用在不同的菌株、產品、品牌、甚至同一品牌的不同批次也有不同。購置到的產品也可能與之前爭論中使用的樣品并非完全一樣。(除抗生素和證物證以外)的長期成效并不明確。很多膳食添加劑不被長期使用。,,具體內容參考第五章。在其他的疾病中測驗和使用益生菌需要經過獨立的倫理委證會批準。,是人體正常的借居菌群,并且感染的發生率低,它的安全性已被預估,因此可認定它證潛在的致病性很弱。FAO/WHO報告[2023],FAO/WHO聯合工作組起草的食品中益生菌預估指南報告,需要多學科合作來評價益生菌菌株的病理,遺傳,毒性,免疫,胃腸道和,由于益生菌必需存活和/或增殖才可造福人證類。從科學的觀點來講,在產品標注上應合理地描述益生菌以下特性:與現行科學界公認的系統命名法符合的菌種和菌屬。菌株的命名在貨架期內,單個菌株含有的活菌數推舉的保存條件在推舉使用條件下的安全性可以保證生理效能的推舉劑量法律允許的生理效能的準確描述銷售后監視的聯系信息益生菌—科學性(表6).腸道包含大量的微生物—一百萬億的細菌,平均每人增加600,000個基因—主要位于腸道,包括上百種細菌。大多數糞便中的細菌在培育基中不能生存。在菌屬和菌株方面,個體微生物間的差異性格外顯著:每個個體都有其自身獨特的,其主要由宿主的基因型和誕生后通過垂直傳播在腸道定植的菌群打算。在安康的成人中,,3種細菌:擬桿菌，厚壁門菌，和少量放線菌。表6人類腸道微生態。消化道微生物構成了一個多樣和動態的生態系統,包括細菌,古生菌和真核生物,它們適應生活在腸道粘膜外表或腸腔內。胃和十二指腸定居了極少量的微生物:內容物含有<103細菌細胞主要是乳酸桿菌和鏈球菌空腸和回腸酸,膽汁和胰腺的分泌物抑制了大多數攝入的微生物消化道的階段性的推動活動阻礙了菌群在腔內的定植大腸104每克個細胞到回腸末端107個細胞每克由厭氧菌導致的數量激增：腸道內容物中1012個細胞每克1,嘴2,咽胃和十二指腸定居了極少量的微生物:內容物含有<103細菌細胞主要是乳酸桿菌和鏈球菌空腸和回腸酸,膽汁和胰腺的分泌物抑制了大多數攝入的微生物消化道的階段性的推動活動阻礙了菌群在腔內的定植大腸104每克個細胞到回腸末端107個細胞每克由厭氧菌導致的數量激增：腸道內容物中1012個細胞每克腸11,十二指腸12,空腸13,升結腸14,乙狀結腸15,回腸16,直腸17,肛門.s)抗原的提取和處理,而且包含淋巴生發中心,誘導適用性免疫反響。在結腸中,微生物能夠通過來源于食物的發酵或者內源性分泌物的底物進展增殖。腸道是人體最重要的免疫相關器官:60%的機體免疫細胞位于腸道粘膜。免疫系統可以掌握以下刺激反響:膳食蛋白預防食物過敏病原微生物(輪狀病毒,脊髓灰質炎病毒)(沙門氏菌,李斯特氏菌,梭菌等)(弓形蟲)作用機制益生元通過增加有益的厭氧菌和削減潛在的病原微生物來影響腸道細菌(圖3)。益生菌通過拮抗/競爭潛在的病原菌刺激粘膜免疫和非免疫機制對腸道生態系統發揮(表7),包括降低腹泄的發病率和嚴峻的發生,這可能是由于益生菌可以抑制某些能夠增加致癌物水平的細菌酶活性,但是在人體上的作用尚未被證明。表7益生菌/宿主相互作用機制.可以使用益生菌或益生元，在腸道微生態系統進展藥物或養分物干預來使微生物和宿主的關系最正確化。〔表格待翻〕臨床應用目前有效的關于益生菌或益生元的臨床應用總結如下(按字母證序)心血管疾病/益生元是否可以預防和降低心血管疾病的發生尚未獲得證證明。結腸癌SYNCAN爭論證明白低聚果糖加兩種益生菌菌株有削減患者結腸癌發病機率腹瀉:不同的益生菌菌株(見表8和9),包括L.羅伊氏乳桿菌ATCC55730,L.鼠李糖乳桿菌GG,L. 干酪乳桿菌DN-114001,和釀酒酵母菌Saccharomycescerevisiae(boulardii)都被確認可以降低兒童急性感染性腹泄的嚴峻程度以及削減腹瀉持續時間。口服益生菌可以將兒童急性腹證的病程縮短大約一天。一些已發表的臨床參照試驗的薈萃分析與系統性回憶的結果全都,提示益生菌是更有證服力。作用機制是有菌株特異性的:有證據說明乳酸桿菌的一些菌株(如,干酪乳桿菌GG和羅伊氏乳桿菌ATCC55730)和酵母菌(Saccharomycesboulardii)是有效的。用藥時機也很重要。:在預防成人和兒童腹泄方面,只有提示性的證據顯示乳酸桿菌GGL干酪DN-114001,和S.酵母菌在特別狀況下有效(見表8和9)。抗生素相關性腹瀉:在抗生素相關性腹泄中,有力的證據顯示S.酵母菌或鼠李糖乳桿菌GG在進展抗生素DN114001可以有效預防住院成年患者產生抗生素相關性腹泄和困難梭菌(C.difficile)腹證。:VSL#3乳酸桿菌桿菌，植物乳桿菌，嗜酸乳桿菌，德氏乳桿菌，長雙歧桿菌，B。短雙歧桿菌，嬰兒B.，和嗜熱鏈球菌)可以有效治療放射誘導性腹證。鏟除幽門螺桿菌一些乳酸桿菌和雙歧桿菌菌株,和克勞氏芽孢桿菌似乎可以削減抗生素治療的副作用,,但是對于鏟除率沒有影響。最近的一項14個隨機抽取的薈萃分析提示在抗幽門螺桿菌的抗生素,對鏟除失敗的患者可能有效。目前沒有足夠的證據支持使用益生菌而不結合抗生素會有效。總之,目前有文獻提示在鏟除幽門螺桿菌感染中,某些益生菌作為關心治療可能是有效的。過敏最有力的證據是使用某些益生菌可以預防孕婦和6個月的生兒產生特異性,最近的一個臨床試驗沒有證明這些結果。有些關于過敏性疾病的治異性濕疹患者。有關益生菌預防食物過敏的成效尚不清楚。肝性腦病益生元如乳果糖常常被用于預防和治療肝硬化的證證并證癥。50%的證度肝性腦病患者在使用合生元制劑(4可發酵的纖維,包括菊粉和抵抗性淀粉)30天后疾病可好轉。免疫反響。在一些預防急性感染性疾病(如兒童院內腹泄,冬季流感的流行)和激發疫苗的抗體反響的爭論中已得到間接證據。炎癥性腸病(IBD)結腸帶炎:有很好的證據支持益生菌(VSL#3)用于預防初期的儲袋炎,以及預防抗生素誘導,或作為緩解期患者的維持治療。:VSL#3在兒童和成人輕中度潰瘍性結腸炎的誘導和維持緩解中有效。克羅恩病:已有的爭論益生菌在克證恩病中的成效令人無望,Cochrane系統評價總結說沒有證據說明益生菌在克證恩病維持緩解中有效。腸易激綜合征(IBS),益生菌有顯著的成效。已發表的爭論全都認為益生菌治療可以緩解腹泄和胃腸脹氣;一些菌株可緩解苦痛,并可獲得整體的緩解(B.infantis35624。最近的一次試驗90位患嬰兒腹痛的母乳喂養嬰兒的爭論,有文獻說明,某些益生菌可改善功能性腹痛患者的一些病癥