第十九章生物技術(shù)藥物制劑第一節(jié)概述一、生物技術(shù)的基本概念生物技術(shù)或稱生物工程（biotechnology），是應(yīng)用生物體（包括微生物、動物細胞，植物細胞）或其組成部分（細胞器和酶），在最適條件下，生產(chǎn)有價值的產(chǎn)物或進行有益過程的技術(shù)?，F(xiàn)代生物技術(shù)主要包括基因工程、細胞工程與酶工程。此外還有發(fā)酵工程（微生物工程）與生化工程。生物技術(shù)藥物是指采用現(xiàn)代生物技術(shù)，借助某些微生物、植物或動物來生產(chǎn)所需的藥品。采用DNA重組技術(shù)或其他生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物，也稱為生物技術(shù)藥物。近十幾年來，生物技術(shù)在醫(yī)藥方面取得了驚人的成就，已有不少生物技術(shù)藥物應(yīng)用于臨床，下面介紹一些國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市或正在研究的生物技術(shù)藥物產(chǎn)品。二、生物技術(shù)藥物的研究概況生物技術(shù)藥物產(chǎn)品，目前國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市的約40余種，見表19-1，正在研究的有數(shù)百種之多，部分正在研究的生物技術(shù)或其他來源的藥物列于表19-2中，這些藥物均屬肽類與蛋白質(zhì)類藥物。表19-1已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物產(chǎn)品成藥品店名稱輔用煎途鹽批準(zhǔn)逆時間已人胰吵島素烘糖尿哭病治腎療藥神19啟82拔人生恰長激牧素（譜hG安H）注治療優(yōu)侏儒蠅癥孕19氏85沒α贈-2兄b干武擾素恒治療鄉(xiāng)毛細悲胞白橡血病孟、乙圖型肝盾炎甩19蓋86窄OK攪T崇3椅單抗鉗（小艘鼠抗小T細獵胞單臘抗）熱急性猛肝移密植排舒斥反康應(yīng)撫19真86戰(zhàn)乙肝掏疫苗無預(yù)防壟乙型售肝炎筍19惡86僚組織遞溶纖漸酶原閑激活險素島急性塘心肌浙梗死巷19千87途人促孩紅細囑胞生紙成素短（E語PO隔）消慢性事腎衰松貧血朱19非87裙Γ殖-l裁b干派擾素集慢性眉肉芽討腫疾粒病左19飼90鋪GM執(zhí)-集棵落刺有激因楚子（捷GM榮-C皮SF盯）源骨髓擱移植比中性辭、白陸細胞策減少要癥榴19腳91薪G-滲集落刻刺激返因子貌（G捷-C億SF叢）揉腫瘤心化學(xué)安輔助銜治療懼、白墻血病央、艾蒙滋病梢19際91種白細勒胞介凍素-蒜2扮腎細險胞癌微19隙92彈凝血躲VI桿II喪因子窩血友本病漿19彼92絮人腫驢瘤壞昏死因貪子突船變體狂肺、腰胃、腐結(jié)腸為腫瘤拒19襲95息幼畜族腹瀉憶疫苗猜預(yù)防訊仔豬噸腹瀉舊上市砍α柄-晃n花3薦干擾仇素的生殖叮器疣亮19以89委小鼠甘抗門CD匯3由抗體貧腎移弱植排殃斥反失應(yīng)隙19糠86摸單克坊隆抗跑體（礦診斷賭劑）蔥結(jié)腸戴、直籠腸、則卵巢輝癌診萬斷蹦19區(qū)92執(zhí)重組油DN膀A酶遺α宗囊性攀纖維省變性杠，改穩(wěn)進胸鼻功能合19銹94損抗血乒小板燭凝聚授單克光隆抗培體柳防動喚脈突爬然關(guān)姐閉高寫危性還血管蘇成形率術(shù)病盒人把19沈95撓重組岔葡糖井腦苷軋脂-陸米葡洞糖腦奔酶僚戈謝智病（依各器隱官積柿聚葡漸糖腦碼苷脂堵）六19翼94綁重組鬼β必-1獻6干行擾素淹緩解辨上皮禽癌、繪腎癌繩、多懷發(fā)性訂骨髓泥瘤輕19抱93燭環(huán)孢圍素翠A盟抑制讀T淋斥巴細待胞功鍵能懂19縣96羨降鈣筑素塌治療辯骨質(zhì)佛疏松交19駕96柴重組玻γ拌-干珍擾素蛇免疫但功能惠障礙困、癌老癥、棕感染銜性疾產(chǎn)病雪19倚92鈔奧曲反肽（伐oc協(xié)tr傲eo蹦ti詢de曉）樓胃腸聞胰內(nèi)繩分泌輸腫瘤催、消襯化性穿潰瘍旅出血西、肢疊端肥紗大癥暫、垂獲體瘤淘、柯洞興氏概綜合螺癥、泉糖尿稻病等禿19績98*grlanulocyte／macrophagecolony—stimulatingfactor（GM—CSF），粒-巨噬細胞集落刺激因子表19-2部分正在研究的生物技術(shù)及其他來源的蛋白質(zhì)藥物法藥忍物妥作用般與用向途盤血管偽緊張猶素瀉D抑批制劑岔降壓查心房宮肽激仁素（字at現(xiàn)ri缺op旗ep購ti蕉ns頁）餐調(diào)節(jié)恐心血齒管功胃能火降鈣托素基濁因相妄關(guān)因乓子判血管初舒張鐵藥印Β海-內(nèi)桿啡肽番鎮(zhèn)痛嚇神經(jīng)度生長肌因子澆，h皂NG還F橡刺激勾神經(jīng)烈生長脈和修獻復(fù)，米癡呆腔促胃直液素掙抑制伶劑普減少踐胃酸搶分泌速腦啡為肽回刺激路淋巴屯細胞尼母細酒胞化嘴促胸發(fā)腺生司成素逼選擇割性T圈細胞悠分化緣激素膽腫瘤舞壞死占因子笨控制行多形苗核細慢胞功委能鉆表皮蒸生長荷因子權(quán)，h耗NG面F臘促進織表皮打生長削，癡飯呆節(jié)生長岡抑素垂（s證om俘at朱os根ta楊ti化x）或抑制歇胃液悄素分催泌啞促性遼腺素鵲促進絮排卵表、精淚子生刮成沉促黃識體生滾成素祝釋放池激素睬（L催HR修H）像促進汪下丘棉腦性追閉經(jīng)割婦女侵排卵除催產(chǎn)踐素煮促進拜分娩銷促甲痛狀腺句素釋訴放激埋素（北TR巾H）舌延長碗哺乳還期婦脹女的戰(zhàn)不育裂和泌勒乳都加壓扮素岸治療先尿崩拉癥緊人尿錢激酶育原克溶血濁栓，帥抗凝嚼劑草人超逗氧化暖物歧貧化酶嗓腎移顆植，玩燒傷汪白細揪胞介納素-高6奶腫瘤塘、骨金髓移介植，雅刺激媽造血薄白細伴胞介濱素-痛11崇促血頑小板轉(zhuǎn)生成代鏈激安酶，畜LS統(tǒng)K沿溶血向栓擋人成碑纖維琴細胞科生長旦因子主神經(jīng)豪損傷咐人胰耐島素舌生長杰因子屢侏儒杜癥羅肝細擴胞生沒長因拼子習(xí)重型抹肝炎壯肝癌企單克貼隆抗悼體鄰肝癌跪乙肝忍單克午隆抗兵體傻乙肝省反義雁寡聚館核苷諒酸賺HI玻V感悲染和菜艾滋滔病握TK謎載體某產(chǎn)生蚊細胞陵腦癌扛巨核侵細胞粘與發(fā)譽育因玻子鄙刺激辛血小持板生刷成艙脂質(zhì)法體包鉛被復(fù)IL揀-2璃，O蜻TX學(xué)-2可87塊腫瘤禍抗縮CD續(xù)20起基癢因工罰程抗薦體封B細控胞淋倆巴瘤表19-2中所列藥物，如環(huán)孢素A（cyclosporinA）、降鈣素（calcitonin）、促黃體生成素釋放激素（luteinizinghormonereleasehormone，LHRH）類似物、催產(chǎn)素、加壓素等，用提取或其他方法生產(chǎn)，已在臨床上使用。隨著生物技術(shù)藥物的發(fā)展，肽和蛋白質(zhì)藥物制劑的研究與開發(fā)，已成為醫(yī)藥工業(yè)中一個重要的領(lǐng)域，同時給藥物制劑帶來了新的挑戰(zhàn)。由于生物技術(shù)產(chǎn)品多為多肽和蛋白質(zhì)類，性質(zhì)很不穩(wěn)定，極易變質(zhì)，因此如何將這類藥物制成安全、有效、穩(wěn)定的制劑，就是擺在我們面前的一大難題。例如降鈣素基因相關(guān)肽是治療高血壓的有效藥物，但該藥物很不穩(wěn)定，雖然早已開發(fā)，但由于存在以上問題，至今未形成產(chǎn)品。另一方面這類藥物對酶敏感又不易穿透胃腸粘膜，故只能注射給藥，使用很不方便。因此，運用制劑手段將這類藥物制成口服制劑或通過其他途徑給藥，以提高其穩(wěn)定性和患者使用的順應(yīng)性，是一項非常有意義的工作，具有潛在的研究價值和廣闊的應(yīng)用前景。三、生物技術(shù)藥物的結(jié)構(gòu)特點與理化性質(zhì)生物技術(shù)藥物多為多肽類及蛋白質(zhì)類藥物，這些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相當(dāng)復(fù)雜，理化性質(zhì)也有它的特殊性，因此在設(shè)計與評價這類藥物的給藥系統(tǒng)時必須首先了解其結(jié)構(gòu)特性與理化性質(zhì)。（一）蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點1．蛋白質(zhì)的組成和一般結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)是由許多氨基酸按一定順序排列，通過肽鍵相連而成的多肽鏈。蛋白質(zhì)分子量很大，一般在5×103~5×106。蛋白質(zhì)的肽鏈結(jié)構(gòu)包括氨基酸組成、氨基酸排列順序、肽鏈數(shù)目、末端組成和二硫鍵的位置等。組成蛋白質(zhì)的氨基酸有20多種，一個氨基酸的羧基可以和另一個氨基酸的氨基縮合失去1分子水而生成肽，兩個氨基酸縮合成的肽稱為二肽，由十個以上氨基酸組成的肽稱多肽。連接氨基酸之間的鍵稱為酰胺鍵，又稱肽鍵，是蛋白質(zhì)中氨基酸之間連接最基本的共價鍵。蛋白質(zhì)多肽鏈中許多氨基酸按一定的順序排列，每種蛋白質(zhì)都有特定的氨基酸排列順序。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可分為一、二、三、四級結(jié)構(gòu)。一級結(jié)構(gòu)為初級結(jié)構(gòu)，指蛋白質(zhì)多肽鏈中的氨基酸排列順序，包括肽鏈數(shù)目和二硫鍵位置；二、三、四級結(jié)構(gòu)為高級結(jié)構(gòu)或空間結(jié)構(gòu)。高級結(jié)構(gòu)和二硫鍵對蛋白質(zhì)的生物活性有重要影響。某2．自蛋白舌質(zhì)的啦高級脅結(jié)構(gòu)像仰蛋白賢質(zhì)的醋高級解結(jié)構(gòu)凍包括因二級刊、三掠級與靈四級胃結(jié)構(gòu)賞。二誓級結(jié)喂構(gòu)指堡蛋白君質(zhì)分厭子中磚多肽息鏈骨突架的臟折疊傷方式德，即令肽鏈徑主鏈傳有規(guī)祝律的慧空間協(xié)排布士，一暑般有幣螺旋粒結(jié)構(gòu)奴與穴折疊箏形式舉。三侄級結(jié)總構(gòu)是匆指一似條螺館旋肽幕鏈，鈴即已忠折疊虜?shù)碾膭蜴溤诤朔肿语堉械臄乜臻g巷構(gòu)型囑，即陣分子按中的泉三維警空間膨排列痰或組幸合方建式系偵一條奉多肽最鏈中襖所有嫁原子游的空蟲間排僵布。股四級斥結(jié)構(gòu)益是指桂具有肅三級懲結(jié)構(gòu)糠的蛋厭白質(zhì)竹各亞嫩基聚繁合而啦成的挨大分弊子蛋體白質(zhì)算。四誤級結(jié)虛構(gòu)可蛾以由毀兩個卡以上香的小縫亞基池聚合踢而成蕉。所榨謂亞喬基，榆就是之含有陡二條頃或多巴條多脆肽鏈盆的蛋活白質(zhì)迎，這嚷些多家肽鏈滅彼此莖以非壺共價鈔鍵相毀聯(lián)，申每一忘條多佳肽鏈宏都有點自己悔的三結(jié)級結(jié)柳構(gòu)，羊此多纖肽鏈原就是韻該蛋拿白質(zhì)顆分子荷的亞號單位意（亞勢基）患。蛋站白質(zhì)善高級世結(jié)構(gòu)贏見圖鞋19擾-臉1。圖圖19-1蛋白質(zhì)高級結(jié)構(gòu)見藥劑學(xué)第4版圖20-2主圖戚19畜-佛1薄蛋白廉質(zhì)高長級結(jié)若構(gòu)示抓意圖墨房柄蛋白覆質(zhì)分律子的堂構(gòu)象凳又叫詳空間雹結(jié)構(gòu)炎、高慮級結(jié)獻構(gòu)、礙立體奔結(jié)構(gòu)住、三析維構(gòu)蟻象等皂，它嬸是指白蛋白抗質(zhì)分址子中余所有答原子準(zhǔn)在三象維空反間中牛的排蛙布。趕這種葵空間批排布適的變甩化，您僅涉嚇及到裳氫鍵娘等次尤級鍵譯的生臘成與鉆斷裂最，但拼不涉導(dǎo)及共職價鍵菜的生簽成與漁斷裂喂。蛋羞白質(zhì)指分子兇只有拳在其戴立體球結(jié)構(gòu)絕呈特欣定的被構(gòu)象測（c于on趁fo區(qū)rm讀at瑞io賞n）屋時才怠有生克物活千性，成形成擴穩(wěn)定唱的蛋銷白質(zhì)族分子約構(gòu)象痰的作善用力諷有氫阿鍵、低疏水父作用鑄力（痛hy更dr狼op口ho仇bi浩c蔬fo朱rc孔e）跑、離望子鍵匯、范給德華筐力、職二硫系鍵與服配位覆鍵。震除二饅硫鍵屋為共胸價鍵罩外，占其余六都是掘非共脊價鍵胸，維籠持蛋毒白質(zhì)殘構(gòu)象免是弱漢作用擇力。竄蛋白尚質(zhì)分芒子二妄級結(jié)憲構(gòu)中狡螺旋傷、柔折疊趁的形大成依逼靠氫墓鍵，陜可以遍說蛋閣白質(zhì)扁分子胳內(nèi)部揭布滿測了氫帆鍵。有疏水調(diào)作用逗力也隱稱疏宇水鍵橋，疏自水鍵出是兩嶄個疏裝水基賭為了姜避開篇水相蹈而群浮集在擾一起循的作刃用力繩，在鈔維持申蛋白堆質(zhì)三君級結(jié)點構(gòu)方游面起盯重要猶作用喘，也斷是形妹成生身物膜岔的主遇要作功用力現(xiàn)。范竿德華班力對撞穩(wěn)定婦和維陳持三籍級、呈四級盯結(jié)構(gòu)巧十分顯重要射。炎離子鴨鍵對籮于維漆持蛋苗白質(zhì)亂四級緩結(jié)構(gòu)昂是不畜可缺塊少的棗。不乎少蛋爬白質(zhì)雪含有的金屬笑離子臟，而蘆金屬貨離子鍵通過桃配位異鍵與斑蛋白恒質(zhì)結(jié)館合，脹故結(jié)獲合蛋次白質(zhì)舍是由勾氨基僵酸成竄分與躍非氨士基酸平成分請通過湖配位先鍵組躲成。沉塊赤（二毯）蛋灘白質(zhì)俊的理姨化性林質(zhì)騙1．濱蛋白爬質(zhì)的采一般浩理化弓性質(zhì)洲結(jié)蛋白告質(zhì)的頂分子減量，狀小的箭有幾而千，集如胰雀島素茄（單唯體6巡00倦0）大；大換的上險千萬襯，如雕斑紋躺病毒痰（煙訪草）券（6偽10大7寨）。崇蛋白車質(zhì)在奉水中唱形成怪親水屑膠體屑，顆青粒大貼小在嫂l哪nm莊~錘10態(tài)0n潑m之網(wǎng)間。放它不循能透拌過半睬透膜撥。由吹于蛋悲白質(zhì)偽分子敵中存掌在極憶性基攔團如若-N無H油3+率、-侮CO稱O射-偵、-沃NH折2閥、-害OH桂、-派SH睛等，晶可形蓋成水自化層壞而穩(wěn)止定。吳（1欲）旋遞光性毛：蛋頓白質(zhì)駁分子蜂總體燙旋光遍性由碧構(gòu)成捷氨基形酸各經(jīng)個旋扔光度交的總騰和決圈定，述通常箱是右訊旋，賴它由謝螺旋縫結(jié)構(gòu)艦引起砍。蛋知白質(zhì)挪變性何，螺紀(jì)旋結(jié)誕構(gòu)松華開，雷則其股左旋恢性增騎大。完棋晌（2問）紫嘴外吸孤收：搜大部成分蛋徑白質(zhì)誦均含恐有帶崗苯核污的苯次丙氨匯酸、營酪氨剝酸與久色氨被酸，爪苯核菌在紫辟外2展80籠nm歐有最救大吸妥收。璃氨基饒酸在照紫外秤23閑0n肌m顯窗示強焦吸收由。育注掘（3纏）蛋百白質(zhì)娘兩性乏本質(zhì)暢與電樂學(xué)性丸質(zhì)：育蛋白傭質(zhì)除冊了肽肺鏈N亦-末智端有壩自由斜的氨串基和砍C-涉末端幅有自勾由的朽羧基茅外，為在氨拋基酸瘋的側(cè)油鏈上絕還有帶很多著解離媽基團連，如恭賴氨邁酸的制-氨餡基，勵谷氨跳酸的捎γ筆羧基愈等。邊這些仿基團船在一裕定軌pH佩條件復(fù)下都示能發(fā)懸生解酷離而潤帶電病。因磨此蛋退白質(zhì)斗是兩離性電佳解質(zhì)眉，在倒不同顛p藏H條共件下統(tǒng)蛋白擦質(zhì)會漏成為美陽離姥子、陳陰離療子或駕二性會離子扛。鞋2．?dāng)〉鞍姿|(zhì)的紗不穩(wěn)輕定性者蛋白假質(zhì)的梨穩(wěn)定點性對馬于蛋久白質(zhì)釘類藥炒物的部制劑垮研究孟、生弊產(chǎn)、冠貯存是等極勻為重殃要。持引起懷蛋白慢質(zhì)不尖穩(wěn)定設(shè)的原稼因很怠多，將如前饒所述愛，共讓價鍵僵與非四共價書鍵的岡破壞周與生硬成，釀均可搞引起四蛋白皇質(zhì)類告藥物嚴(yán)的不故穩(wěn)定凈。咬（1午）由備于共顆價鍵源引起害的不靠穩(wěn)定弄性：綠共價誤鍵改雹變引間起蛋輸白質(zhì)慰不穩(wěn)客定的尖化學(xué)擠反應(yīng)蠢有水訴解、海氧化弱和消并旋化將，此詢外還倚有蛋謙白質(zhì)習(xí)的特未有反威應(yīng)，晝即二存硫鍵援的斷游裂與免交換適。有愉時幾舒種反仿應(yīng)同河時進括行。知雖然藍大多汽數(shù)降匹解過粥程在漢升高早溫度覽時發(fā)闖生，摘但是吳蛋白餐質(zhì)穩(wěn)滋定性妖監(jiān)測咬數(shù)據(jù)默表明跳其降址解過叼程不妨符合半A招rr打he風(fēng)ni熱us籠關(guān)系肥，故之蛋白挎質(zhì)類腳藥物戶穩(wěn)定基性的顛加速有實驗鎮(zhèn)中應(yīng)喬慎重延選擇狗其最戀高溫堂度?；厝绨卓技毎鼋樗厍?l鴨β唯（i鑰nt塊er沙le豪uk班in遣-攝1β爬）在熱溶液幸中高之于和擠低于肅39雖℃鍋時存評在不破同的哲失活挎機制裙，此授實例垃排除爛了從博加速疊溫度赴數(shù)據(jù)他預(yù)測熔處方掏有效理期的浩可能葉性。便但文魔獻報異道組盡織溶納纖酶比原激局活素便（t澆is燙su查e缸pl鍛as功mi濕no領(lǐng)ge離n渡ac喂ti介va鉆to匆r）累在掀40誕℃頓和僻40碰℃?zhèn)纫韵仑澋姆€(wěn)水定性日研究箏中成漏功地饒將數(shù)亂據(jù)外壽推到按5再℃飽。蛋俱白質(zhì)公的降慢解途飼徑有川：材亞濫1）謀蛋白茶質(zhì)的墳水解桌：蛋救白質(zhì)靠可被晚酸、環(huán)堿和閉蛋白體酶催潔化水甘解，巡使蛋牧白質(zhì)匯分子展斷裂辜，分想子量速逐漸聽變小運，成困為分塵子量滴大小礙不等盈的肽憐段和慚氨基透酸。逝水解枯分完種全水邊解與礦不完謝全水皂解。平完全容水解層是在兄5.即7m滾ol曠／L丟鹽酸僵中，蔥于爽11堂0份℃凝高溫囑20愚h彩可完盯全變助成氨緊基酸笛。在補此條但件下嚼，能反使色小氨酸貢破壞姑，谷怖氨酰秋胺變登為谷群氨酸本，天役冬酰濤胺變著為天盜冬氨玩酸，牲后二茫者的疏水解藍作用李也叫場脫酰姥胺作柱用（謎de尊am土id零at螺io篇n）串。酸蔽水解爛可使欲胱氨券酸變貝成半盲胱氨暫酸，具絲氨白酸、亡蘇氨陽酸也群有不財同程份度的歌破壞剩。不稿完全獸水解銀是在級酶或選稀酸怨等較噸溫和豐的條宴件下切進行括，水喇解產(chǎn)起物有瘡肽段陜與氨菌基酸密。蛋伏白質(zhì)材在4羊.咸2m雪ol蝦/L太na梳OH慧溶液忠中水寧解1告0逼h根，使粱蛋白除質(zhì)完鄭全水帝解，評堿水繼解對第半脫淚氨酸同、絲銀氨酸污、蘇蘭氨酸蝕、精降氨酸骨等有層破壞帶作用幼，同繭時使萄各種寒氨基末酸發(fā)覽生消技旋。沫代教2）遍蛋白鞠質(zhì)的貧氧化植：蛋妥白質(zhì)筑中具農(nóng)有芳蘿香側(cè)錘鏈的禽氨基售酸，桿如甲肝硫氨拆酸、猛半胱連氨酸域可以舞在一好些氧狡化劑辜的作呀用下者氧化助，甲沾硫氨芽酸可另氧化什成甲祖硫氨抄酸亞盲砜而溪使一姥些多緊肽類翼激素貧和蛋繼白質(zhì)進失去槽活性枯。半愈胱氨厲酸的府巰基戰(zhàn)根據(jù)句不同哪的反臂應(yīng)條至件，管可依爸次氧盾化為拍次磺妨酸（畜RS閑OH濕）、和二硫刊化物燥（R均SS岔H）號、亞綠磺酸床（R牢SO牌2笨H）伶，最厚后成涌磺酸臭（R燈SO足3逃H）遷、半示胱氨目酸，菌即半忍胱磺郊酸。掙影響昆氧化老的因納素有種溫度萌、p袋H值鄰、緩墓沖介胡質(zhì)、幣催化遲劑的飽種類收和氧篇的強父度等達。巰畏基的件氧化炊在堿鑼性條珍件下倆，特勿別是菜在金嚼屬離丸子（扎如C摘u塵2+沒）的治存在凱下容受易發(fā)房生。鋪史田3）白外消撲旋作與用（姜ra具ce拼mi撇za緊ti派on援）：疤某些撇旋光扣性物投質(zhì)在匆化學(xué)蒜反應(yīng)歡過程鞠中，概由于睛不對輛稱碳戚原子賤上的鋪基團錄在空玻間位潤置上鹽發(fā)生涂轉(zhuǎn)移率，使蘇D上-截或L稈-型移化合移物轉(zhuǎn)止變?yōu)榭軩晌-濫型和奉L企-釋型各鄭50剩％的岡混合而物，無彼此要旋光踏值抵異消，淡失去稍旋光瓣性，茶這種鋤現(xiàn)象棋稱為氣外消糕旋作瞎用。妻當(dāng)?shù)奥暟踪|(zhì)趁用堿暢水解旨時往若往會趣使某亂些氨吳基酸怠產(chǎn)生篩消旋放作用館。影通響氨碰基酸先消旋敘作用坐的因謠素有炊溫度飾、p土H值量、離建子強印度和炕金屬板離子勤螯合艦作用蝶。蛋角白質(zhì)絮中氨攜基酸直的消撿旋作產(chǎn)用一擁般能撥使氨冤基酸浴成為封非代迷謝的木形式利（n欣on牢me歲ta吊bo搏li占za斑bl斗e毀fo滋rm沈s）蜻。波著野4）棍二硫久鍵斷額裂及燕其交艦換：廁二硫景鍵（安-S鍛-S賞-）蚊又叫額二硫常橋或脾硫硫剖橋，泥是很倦強的盆化學(xué)團鍵。鏡它是消由兩嫂個半獎胱氨倆酸側(cè)約鏈上笛的-秘SH伍巰基蘆脫氫足相連帳而成尺。二抽硫鍵號把同渴一肽柴鏈（某肽鏈善內(nèi)）狂或不望同肽沸鏈（臨肽鏈再間）沸的不搞同部彎分連譯接起屈來，摸對穩(wěn)麥定蛋姻白質(zhì)淘的構(gòu)點象起隊重要確作用倘。在鉗某些視蛋白蛙質(zhì)中塑，二田硫鍵遠一旦寬破壞計，蛋纖白質(zhì)柳的生罰物活干性即困喪失復(fù)，蛋傾白質(zhì)壯分子帳中二笑硫鍵貝數(shù)目政愈多鴉，則圾結(jié)構(gòu)蔑穩(wěn)定與性和積抗拒桶外界知因素愈的能際力也相愈強獎。悅蛋白扣質(zhì)分之子中撞二硫織鍵斷奉裂接尸著重庸排能麗夠改趟變蛋示白質(zhì)劍的三迷級結(jié)楊構(gòu)，儀因此肚影響呼其生氣物活者性。柿二硫標(biāo)鍵交非換（爬bi久su題lf毛id形e斑bo破nd貫e牌xc忘ha新ng咐e）縱可由惡硫醇毯類催夢化，膨如下雞式所秒示：HH—S—R’卡看R惱—茅S演—霞S瓦—影R周R招—攪S計—裹S綿—蓄R寇’羅十H侄—競S漠—呈R桂有人膠證實映核糖秧核酸香酶（招ri燃bo敬nu隙cl倡ea憂se巷）在頓90削℃桿加熱度去活嚼化作扇用就繼是二繞硫鍵扯交換蘿所致估，這壤個過巾程由賊于硫廉醇類悼物質(zhì)塘如半階胱氨輸酸的搶存在肥而加湖速。帳（2段）由捉非共朵價鍵衡引起侍的不蕩穩(wěn)定凍性：均引起叉蛋白胞質(zhì)不?？赡鎲崾Щ疃缸饔煤莸南氯兄鞲我惿谛?，寺即聚臭集（湖ag份gr告eg勿at鑄io訓(xùn)n）爹、宏音觀沉飼淀、奴表面盞吸附超與蛋業(yè)白質(zhì)肯變性吹，這魄些都漂是由辰于與峰空間但構(gòu)象開有關(guān)板的非卵共價雞鍵引眨起，剪這些戚現(xiàn)象去在開葬發(fā)蛋月白質(zhì)攔與多雷肽類司藥物意制劑血中?？襾碓S獨多困泡難。禿（三流）蛋拒白質(zhì)局類藥雨物的焦評價策方法去在矛前面醬討論說蛋白伸質(zhì)藥仁物不羽穩(wěn)定爽的原定因時洲已經(jīng)糊看出土，要軌開發(fā)放蛋白盾質(zhì)類遼藥物方，需刷要多熔種分唇析方撓法。普1．?dāng)y液相樣色譜葡法尼液條相色反譜法盒是評蒜價蛋績白質(zhì)襲的純陡度與燭穩(wěn)定守性的圓常用歪方法克。在疤蛋白竊質(zhì)分臣析中墨通常古采用逗反相號高效拾液相唇色譜升法（壓RP淋-H圍PL逆C）忍、離露子交斧換色晝譜法壺（I探EC皆）與曬分子執(zhí)排阻著色譜霉法（狡Si概ze伸e絹xc徐lu妻si搬on盯c蕩hr喂om牙at柴og悼ra徑ph終y，條SE足C）患。反底相色痕譜法繡是以乖非極艦性固靠定相芳與含卵水的洋極性威流動常相為堆基礎(chǔ)者的分都析方脖法，累對于薦大分開子蛋國白質(zhì)菌，以尾C春4礙或建C稱8年烷基余鍵合芳于硅浪膠上叨或聚升合物魚擔(dān)體剛上作弊固定救相，宜固定宰相應(yīng)稿有較簡寬范筍圍的乖孔體鍛積（森直徑假約3宰00扒nm瞞或更詞大）猴，以法便分殘子量是約為朗50凈00膠或更叢大的回蛋白事質(zhì)能取夠充獨分?jǐn)U換散到慮固定防相骨擔(dān)架中闖。流圖動相惕一般系用不睡同濃除度的孕乙腈模水溶秋液，鄉(xiāng)并含仗有離裹子對爛試劑子，如繩三氟騾醋酸朗（0裕.1饞％）攜，磷沫酸鹽護或緩敢血酸濱胺緩陽沖液載用以懂調(diào)節(jié)董pH跟以獲徑得最席佳分柏離效搞果。驢應(yīng)用旋反相承H夕PL倒C法畢，由澇于有伶機溶鑒劑、械疏水該的相尾互作痛用及請分離動時所刑用的弄低p腥H值壞，會計使一訂些蛋腦白質(zhì)裳變性雅。然繩而該新方法廣對幾纖種蛋貨白質(zhì)廈特別興有用挎，并昏被廣婚泛應(yīng)尋用于灰胰島錫素制豈劑的姻質(zhì)量斗分析錘。藥墻典中水胰島光素一誤般用諸生物白效價框法測旨定，丟因此讀在使撈用時北應(yīng)建嫂立R笑P-逃HP歇LC妨與生華物效負價法盡之間測的相肌互關(guān)疊系。惰RP毅-H艘PL磁C還噸應(yīng)用災(zāi)于瘧刪疾蛋睡白抗柿原（沈ma塞la展ri成a晶pr匆ot鍬ei扔n形an族ti誘ge梅ns廳）、油白細果胞介繼素-挎2、駕突變舌蛋白無（m之ut碼ei惠ns真）、名人生漏長激畜素及栗重組延人體雄干擾撇素制虛劑穩(wěn)鳴定性轎的檢炭測。買離子評交換撐色譜陳法用咸于從州N-忙末端恢甲硫押氨基窯型分田離重葛組白乘介素姥-l目β水。分紅子排器阻色村譜可火以測擱定禮γ熟-干叼擾素包、白柔介素永-2禿在升液溫貯心存、遲機械董攪拌黑后及叉快速纏冰凍隆熔化趴后的皺聚集過情況利?；?．窩光譜今法后通乘過對虎蛋白暑質(zhì)吸跪收、道輻射黨、散堤射光期的定走量分愧析可是以提會供有沾價值下的信竟息，環(huán)了解憐蛋白狐質(zhì)的熄量、盾構(gòu)象宣和聚貝集傾敏向。美用于噴評價偉蛋白得質(zhì)藥滅物的捕光譜塵方法圣有紫晴外（溉UV泰）、羅可見恭吸收武光譜愧、旋潤光色恒散（看OR誘D）零、圓夸二色借譜（森CD讀）、樂熒光活、紅坦外（去IR役）和衰拉曼鍵（R猛am嘴an饅）光訊譜。移紫外骨吸收達常用但于測擁定溶只液中餐蛋白丘質(zhì)的橫濃度左。蛋包白質(zhì)腸在2餓30響~2燙80捏nm腫間的狂吸收勺是由煩酪氨戀酸（獅A部ma墓x林=腿27芽4n仗m）鍵、色廈氨酸脊（A厘ma騙x撤=拍28驢0n司m）路、苯奧丙氨嗓酸（棵A吧ma良x驅(qū)=瞎25雷4n壇m）評、芳昆環(huán)側(cè)跡鏈所剝決定物。當(dāng)毒蛋白棒質(zhì)在尺溶液內(nèi)中聚遺集時足，由達于光塵散射篇，在蛋31或0呆~徑40訂0n劃m處謙有一葬傾斜廣基線仙，這尺使得離吸收按測定艱傾向菜于2祝80擋nm討。光削散射日可測宅定制隙劑中殼蛋白比質(zhì)的也聚集跡數(shù)量糟，散敞射強冬度是拉單位好體積辣散射欄中心幸數(shù)的址函數(shù)翠。在富45惕0n勸m處喪測定圍牛生炭長激歡素的斷濁度堂可用膚以評影價其揪不同騙折疊匠構(gòu)象地的溶按解度術(shù)。濁蚊度的懷測定薄僅限忘于顆兄粒比再光波矛長小思的情代況，你此時壩濁度曾才與頸聚集五程度炊呈線媽性關(guān)憲系。掩蛋白盞質(zhì)的姥遠紫憲外圓準(zhǔn)二色蟻譜直奧接反敘映蛋矛白質(zhì)因的二衰級結(jié)戰(zhàn)構(gòu)，鋸一種詠不對宣稱分互子如械蛋白罰質(zhì)大豬分子宗可顯峽示圓施二色拔譜。笑這項錘技術(shù)錘可用躺于測天定蛋足白質(zhì)奧二級測結(jié)構(gòu)礎(chǔ)的變連化與癢穩(wěn)定段性、襪熱處螞理或款冰凍生與熔叉化之肥間的趨函數(shù)鉗關(guān)系某。有減人用詠遠紫薄外C卻D法勵研究歸了牛恭生長絨激素蹲分離政片段飲的螺慶旋結(jié)杏構(gòu)。少發(fā)現(xiàn)勁螺旋斜量依修賴于形pH刪值及斜肽的柴濃度牧。豪3．茶電泳子挽電泳傻技術(shù)滲是根閣據(jù)在撕電場典的作亭用下突，蛋怎白質(zhì)針在載夾體凝顛膠上物產(chǎn)生女特征奶性遷笨移，所遷移地率是鐵所帶看凈電知荷及挽其大申小的垂函數(shù)危，以搖此來旗分離殘混合隱蛋白共質(zhì)。閣在蛋云白質(zhì)神的分塘析中嫩廣泛鉤使用但十二夠烷基艷硫酸春鈉-旗聚丙云烯酰劍胺凝煉膠電腦泳（泡SD勾S-岸PA去GE闖）、聽等電年點聚踢焦（籍is愚oc瘡le的ct千ri別c勉fo暑cu荒si蠶ng嚼，I植EF博）和金新的詳毛細彼管電產(chǎn)泳（滿EC臟）法況。S艷DS鉤-P步AG甩E電查泳先僑用S弦DS購陰離貓子表釀面活拉性劑圾使樣妨品變賞性，鼻隨后狀通過頂聚丙冤烯酰休胺擔(dān)固體進裕行電三泳。屈本法佛用于暈測定瞧蛋白小質(zhì)亞渣單位襯組成仔和分蹈子量胞，可侄取得柱滿意悼效果穩(wěn)。列4．胸生物件活性番測定轉(zhuǎn)與免掩疫測憐定顯重沫組D今NA遣和雜若交瘤布技術(shù)砍產(chǎn)品夕應(yīng)進慌行生表物活直性的礙測定財，蛋們白質(zhì)熊藥物則制劑河的穩(wěn)妨定性膀也應(yīng)告檢測閱其生哥物活弟性。緞生物涉活性進檢測鋼是利固用體今內(nèi)模蛾型或總體外酒組織狡或活級性蛋爭白質(zhì)敘多肽洪的特丙異性簽生物給學(xué)反銷應(yīng)，歇通過盜劑量雜（或礎(chǔ)濃度獅）效完應(yīng)曲每線進段行定能量（毛絕對叔量或露比活設(shè)性單倘位）燒。用撇理化恐方法鞋代替貢生物衰活性肝測定簡時，捐需建鑰立兩鍬種方依法之客間的轉(zhuǎn)相關(guān)項性。就生物指活性漲測定膊是制按訂這伴類藥麗物制孫劑質(zhì)陜量標(biāo)蚊準(zhǔn)的弦最基鞏本方脂法。晴免疫流測定飾通常竭是采植用免浮疫化屈學(xué)法澇，例鍬如一摩種蛋膛白質(zhì)耗與含籮適當(dāng)芒比例暖的特除異抗渾體血趁清，悉即免手疫血灰清（絡(luò)用動芒物免薪疫所澡得）崗混合齒，則植會形脫成沉脊淀，辜這種綢建立逮在沉攤淀反視應(yīng)基印礎(chǔ)上欠的免膨疫化霸學(xué)方日法非上常適演合于史蛋白級質(zhì)的味定性時及定頓量分動析、特蛋白友質(zhì)制水劑（厘混雜脅有其裕他蛋袍白質(zhì)拒）的惕均一趙性試境驗以棋及蛋著白質(zhì)參混合唇物組乞分的創(chuàng)鑒定拍。這鎖種方帝法也噸可作咳為蛋真白質(zhì)捆結(jié)構(gòu)克研究皮的輔錯助手帽段。揉與其遣他方怕法相韻比較日，主什要優(yōu)擾點是擔(dān)可用瓶于定櫻量化兄學(xué)分絕析不爬能檢讀測的蓮情況貍，例陡如測勞定蛋吸白質(zhì)毀混合清物的勤一種號組分博。作第二賣節(jié)超蛋痛白質(zhì)局類藥放物制排劑的航處方叨與工毯藝駐蛋白意質(zhì)類種藥物晝制劑態(tài)的研柄制關(guān)登鍵是炊解決躲這類真藥物阿的穩(wěn)桐定性典問題今。對吧于注死射給兄藥則冬采用橡適當(dāng)招的輔趨料，是設(shè)計恭合理分的處覽方與梳工藝昂，而北非注銅射給篩藥還喊需解論決生疑物利宏用度坊問題貸。本政節(jié)主材要討納論這糊類藥幅物的音注射業(yè)劑型乳。臨一、把蛋白接質(zhì)類碌藥物童的一廉般處蜂方組侵成例目前燭臨床悶上應(yīng)葬用的仙蛋白崖質(zhì)類汽藥物挽注射廳劑，草一類赤為溶腸液型尺注射揮劑，徹另一氣類是推凍干娃粉注磁射劑肯。溶滾液型蒼使用納方便舞，但抄需在像低溫妻（遮2~色8圍℃阿）下吊保存扶。凍已干粉昨型比窯較穩(wěn)峰定，鑄但工找藝較睬為復(fù)左雜。上二、澆液體振劑型每中蛋燭白質(zhì)字類藥炒物的夸穩(wěn)定城化磨在液狹體劑促型中鍬蛋白棒質(zhì)類制藥物跟的穩(wěn)申定化辱方法宅分為葡兩類燙：=1\*GB3冶①嫌改造出其結(jié)紫構(gòu)；=2\*GB3棕②生加入初適宜幫輔料敘。改寫變蛋貞白質(zhì)敏結(jié)構(gòu)局，如爭改變進蛋白煎質(zhì)一蠟級序悄列、線改變松取代是反應(yīng)導(dǎo)官能咱團和奮化學(xué)傷修飾第的方浪法，練以提蛋高蛋珠白質(zhì)川空間匹伸展布自由條能，涌改變?yōu)跖c溶模劑接梳觸的葵性質(zhì)少，該嶺方法亭不屬壩于制咸劑學(xué)攜范疇寬，故涼在此型不做景詳細高討論粉。通曬過加均入各摸類輔疑料，漏改變蝴蛋白犬類藥鑰物溶蠶劑的扣性質(zhì)害是藥醉物制偏劑中匪常用躁的穩(wěn)迫定化翠方法積。褲蛋白叉類藥擱物的執(zhí)穩(wěn)定喚劑有廳以下介幾類馬：氏1．你緩沖家液躺因擊為蛋博白質(zhì)設(shè)的物烏理化滾學(xué)穩(wěn)欠定性技與p縫H值忽有關(guān)渾，通出常蛋娛白質(zhì)刷的穩(wěn)英定p務(wù)H值蹦范圍醬很窄夸，應(yīng)落采用盒適當(dāng)芝的緩購沖系艦統(tǒng)，挪以提摘高蛋介白質(zhì)判在溶仗液中崖的穩(wěn)幻定性仔。例生如紅鐵細胞扣生成喝素采價用枸徑櫞酸船鈉具-禾枸櫞乳酸緩產(chǎn)沖劑特，而厚α懲-N徑3演干擾灰素則過用磷召酸鹽獅緩沖此系統(tǒng)非，人含生長兄激素礙在5疑mm捐ol揉／L秀的磷成酸鹽頓緩沖丘液可虧減少三聚集裹。緩斗沖鹽帖類除背了影勞響蛋討白質(zhì)炎的穩(wěn)言定性過外，鐮其濃拒度對杠蛋白怒質(zhì)的開溶解掘度與局聚集隸均有教很大蛙影響示。組他織溶習(xí)纖酶宰原激哪活素鄰在最忽穩(wěn)定貼的p亞H條腦件下?lián)專幍奈锏娘暼芙獯岸炔涣?xí)足以窗產(chǎn)生扔治療堅效果壘，因答此加摔入帶哲正電極荷的乖精氨裹酸以栽增加匠蛋白頂質(zhì)在隊所需濱pH傻值下昌的溶薄解度響。合2．辮表面工活性景劑念由在于離雅子型斃表面傻活性騾劑會壁引起矛蛋白罷質(zhì)的慣變性值，所華以在鴨蛋白散質(zhì)藥秋物，沙如脖α役-2致b干距擾素銷、G坊-C掉SF斷、組孩織溶搖纖酶同原激副活素蓋等制形劑中煉均加雖入少隊量非配離子墊表面叨活性亮劑，刊如吐自溫8尾0來搬抑制我蛋白獻質(zhì)的尖聚集求，其遣機理喉可能懇是因嬌為表鏡面活腐性劑救傾向點于排勸列在朋氣普—均液界驅(qū)面上悅，從文而使呆蛋白愉質(zhì)離供開界殃面來新抑制肆蛋白什質(zhì)的炒變性揮。磨3．者糖和塵多元稱醇老糖忽和多場元醇穴屬于短非特籠異性恨蛋白結(jié)質(zhì)穩(wěn)但定劑糠。蔗連糖、灣海藻誰糖、艘甘油牢、甘圾露醇溉、山涂梨醇崗（濃準(zhǔn)度1欠%~士10冊%）鉗最常懸用。千糖和憤多元晝醇的蔬穩(wěn)定踢作用糊與其歡濃度移密切射相關(guān)哭，不惹同糖想和多塑元醇贏的穩(wěn)調(diào)定程套度取桿決于析蛋白煌質(zhì)的晨種類因。還某原糖離與氨欄基酸種有相攔互作趟用，養(yǎng)因此攤避免麗使用欲。肢4．爆鹽類碑半鹽可摧以起口到穩(wěn)陳定蛋彼白質(zhì)陸的作夢用，完有時歉也可清以破壤壞蛋倘白質(zhì)獵的穩(wěn)景定性瞧，這境主要勞取決潮于鹽予的種補類、疤濃度沃、離哀子相蓬互作眨用的邁性質(zhì)濾及蛋拒白質(zhì)惱的電期荷。敲低濃乞度的賠鹽通芳過非茶特異策性靜答電作老用提留高蛋點白質(zhì)叢的穩(wěn)總定性晝。如鞠SO雖4咳2-姓、最HP陶O埋4杜2-聯(lián)、享CH蛙CO用O嬌-悉、（艇CH降3么）援N確+奧、鈔NH臉4趴+蘭、伍K逐+寬、峽Na威+漁等能標(biāo)增加用溶液透的離遍子強呈度，掩提高漠疏水肉作用屑，降虧低疏典水基住團的悅?cè)芙馓慷?，辟使蛋腫白質(zhì)父發(fā)生啞鹽析層。此株外它征們使鍬水分守子聚光集在飾蛋白花質(zhì)周份圍被爸優(yōu)先獲水化鴉，所娛有這饅些都科使蛋春白質(zhì)嗓更加野緊密嘩穩(wěn)定鴨。經(jīng)防常使扣用的久鹽N兔aC桶l(fā)在衡穩(wěn)定篇蛋白置質(zhì)中題起關(guān)病鍵作峽用，率實驗以表明枝它能定提高影牛血充清白林蛋白喝（句BS趙A撓）的帽變性碧溫度穿和熱稈焓。槐5．塔聚乙遍二醇逆類譯高嫩濃度棍的聚值乙二浮醇類偵常作稍為蛋牧白質(zhì)某的低兄溫保漢護劑沸和沉籠淀結(jié)意晶劑糧。研閑究表陵明不卵同分依子量鐵的P政EG灘作用送不同置，如擱PE掃G3娛00即濃度涂0.關(guān)5%峰或2搏%可兆抑制績重組柴人角跡化細吵胞生慨長因宅子（丸rh燈KG保F）浴的聚蠻集；滾PE解G2請00泊、4跌00千、6伴00背和1倡00凡0可沒穩(wěn)定韻BS咸A瓦和溶柄菌酶謙。權(quán)6．銅大分成子化南合物濤何研究喪表明督很多屠大分乎子化妙合物圓具有些穩(wěn)定傾蛋白筆質(zhì)的尺作用乎。其棋機制嗓可能束是通銅過大屆分子合的表眉面活打性、遷蛋白披質(zhì)-讓蛋白猜質(zhì)相貧互作蒙用的吹空間去隱蔽原以及掩提高艱粘度乞來限位制蛋言白質(zhì)瞇運動獵或通駱過優(yōu)釘先吸蹄附于手大分竟子以袖起到殘穩(wěn)定碌作用惱，人芽血清見白蛋捏白（待HA五S稍）已尖在許曲多蛋做白質(zhì)管類生躺物技古術(shù)來織源的及藥物扔制劑碼中作賣穩(wěn)定女劑。央近年咬來也柴有采抽用環(huán)儲糊精草制成蓋包合望物來楊增加紙蛋白救質(zhì)藥椒物的號溶解宏度，沖例如份用2府-羥貌丙基殊-沸-環(huán)特糊精搭是較摔有前罷途的檔穩(wěn)定甩劑，喬其本臨身又尾是增鑰溶劑汪可靜鹿脈注疤射，情可用隨來抑反制h輛GH射的界膛面變后性，暮抑制高rh熱KG認F的驚聚集局，穩(wěn)天定白動介素惱-2麻和牛儉胰島旺素等且。甘7．趁組氨藍酸、翁甘氨越酸、撕谷氨磚酸和步賴氨玉酸的答鹽酸槽鹽等企科可不猴同程科度地編抑制尊45銷℃骨10懇m獨M夾磷酸續(xù)鹽緩鵝沖液窩中r壯hK者GF春的聚駝集。桂8．黎金屬匙離子榜傻一些坐金屬夢離子鹽，如渾鈣、非鎂、石鋅與以蛋白小質(zhì)結(jié)世合，警使整櫻個蛋找白質(zhì)泡結(jié)構(gòu)貨更加融緊密設(shè)、結(jié)巧實、煤穩(wěn)定江。不弟同金偉屬離駐子的屢穩(wěn)定豐作用穩(wěn)視離溝子的傍種類竭、濃富度不雖同而鼓不同郵，應(yīng)崗?fù)ㄟ^賊穩(wěn)定怠性實蛙驗選庫擇金證屬離標(biāo)子的性種類造和濃律度。斬三、高固體嗽狀態(tài)惰蛋白雀質(zhì)藥思物的芒穩(wěn)定逆性與刻工藝漠蛋白邪質(zhì)類沖藥物邀的非確注射問給藥煉存在希生物豪利用金度低牢等問漸題，倦因此淋目前踏多以葉注射覽途徑搜給藥服。在紐一些室蛋白金質(zhì)藥海物不珠能采雜用溶饑液型油制劑跟時，菌往往另用冷碌凍干罰燥與紗噴霧紫干燥疏的工康藝使悟形成駝固體丙狀態(tài)加以提獅高這膀類制員劑的指穩(wěn)定賞性，咬關(guān)于熄冷凍哈干燥乖及噴谷霧干似燥的回一般革工藝脅過程漆在本漁書的盟第四渴章中沸已有蓄論述社，下長面僅陣就蛋妄白質(zhì)裝類藥叫物的芬特殊柔性作芽一說拉明。怎（一熱）冷旦凍干忘燥蛋德白質(zhì)目藥物蟲制劑穩(wěn)用冷噴凍干揪燥法彎制備器蛋白噴質(zhì)類詠藥物黨制劑門時主鑰要考柏慮兩蘋個問蜂題，末一是翅選擇示適宜駐的輔棉料，誰優(yōu)化耍蛋白俊質(zhì)藥魚物在卸干燥屈狀態(tài)極下的廟長期響穩(wěn)定蝕性。服二是迅考慮紋輔料把對冷輪凍干屈燥過先程中骨一些設(shè)參數(shù)艷的影創(chuàng)響，半如最董高與壺最低躺干燥尾溫度鴿，干收燥時肥間，碗冷凍悲干燥蒼產(chǎn)品紛的外滋觀等軋。茄雖然焰凍干拉可以穴使蛋徹白質(zhì)粗藥物同穩(wěn)定缺，但遞不應(yīng)悔忽略瀉有些桃蛋白塞質(zhì)藥策物在揚凍干筍過程糠中反船而失訊去活絲性，益主要呀原因鹽是：=1\*GB3戚①擴從液氏態(tài)到旗固態(tài)雪的相由變過地程中鉗，包溉在蛋漠白質(zhì)站周圍念的水栗分子呢被除公去而養(yǎng)失活挎；=2\*GB3預(yù)②休高濃知度的毀鹽和球緩沖紡組分把的結(jié)抹晶或作緩沖焦液p擁Ka肯對溫砍度敏萍感而浩導(dǎo)致做pH建變化接、濃朱縮時雄蛋白決質(zhì)有臘限的越溶解女度等襖均能付導(dǎo)致塑蛋白權(quán)質(zhì)藥協(xié)物失肺活。經(jīng)在選紐擇凍平干制捐劑的稀緩沖尾體系僻時，覆要考貧慮到狀溫度慨對p臺H值養(yǎng)和溶騙解度塵的影網(wǎng)響。迅在蛋姥白質(zhì)啞類藥冒物凍增干過限程中玩常加商入某起些凍厚干?；熳o劑尺來改蜓善產(chǎn)蘋品的柔外觀獅和穩(wěn)吉定性責(zé)，如糖甘露忙醇、色山梨命醇、絨蔗糖康、葡收萄糖淋、右愛旋糖晴酐等夕。誠溶液測中的忍成分商也可凡以影刻響冷各凍干駕燥過麻程中遷與熱齒有關(guān)支的工鄙藝參套數(shù)。館凍干而過程哄中與樣熱有億關(guān)的糠性質(zhì)膛有：患制劑位的冷繞凍溫巾度、歷有可你能使謙餅狀姿物熔庸化或快坍塌瓣的溫帥度及棄有可樂能使姜產(chǎn)品源發(fā)生占降解忙的溫陪度。芽控制犧這些肉參數(shù)躬，使愧產(chǎn)品沖冷凍勒適度弱，餅解狀物板不融助化、異不坍衰塌也捕不降脅解，急DS丑C是巡表征篩與優(yōu)防化凍布干工鬧藝有仁用的籌技術(shù)葡。在宅凍干觀過程絕中還近應(yīng)考徐慮藥削物的笛含水森量與畜餅狀絨物的果物理扭狀態(tài)者（無塔定性艇或晶芹形）析。其圍物理驕狀態(tài)俯與冷甘凍過燈程的這溫度謙及添呢加劑帆有關(guān)季。無賞定形劈的水揀分含棕量一膛般較佩高，慧這是峰因為籍在干榨燥過川程中夾水蒸慈氣的榆蒸發(fā)近減慢御的緣編故。李水分暗的增進加會熱降低鉆餅狀企物的備物理江穩(wěn)定萬性并伯可能船導(dǎo)致最貯藏好過程雖中餅卵狀物綿的坍乖塌。莫此外倉水分耐也可泡以影逗響蛋處白質(zhì)炮的化礦學(xué)穩(wěn)始定性底。因象此，駛嚴(yán)格素控制鑼產(chǎn)品輝的含辯水量罵，對抱保證高產(chǎn)品境的質(zhì)率量是版十分刃重要椒的。倉（二傲）噴膽霧干殿燥蛋效白質(zhì)怎藥物禮制劑妨噴霧殊干燥柿工藝璃廣泛侄應(yīng)用孔于蛋伐白質(zhì)往類藥糟物的嶄控釋灰制劑鐵、吸朽入劑毫、微雞球制崖劑等畫新型捎給藥盡系統(tǒng)陽的研拍制中永。在拼噴霧疾干燥需過程社中可旋加入廚穩(wěn)定嶼劑，膠如蔗藝糖能源提高旁氧血誘紅蛋質(zhì)白（盒ox敘yh插em瓣og項lo戚bi摔n）蓋的穩(wěn)宮定性百。噴瀉霧干廊燥的漆缺點棵是操宋作過最程中厲損失塘大（技特別閉是小推規(guī)模揀生產(chǎn)膝），描水分刮含量促高。勤但只窮要精豬心控財制工肝藝參女?dāng)?shù)，想選擇剝適合白穩(wěn)定士劑，匠可生畜產(chǎn)出鳳粒徑泡為盾3賞m替~喚5晌m讀，水麗分含羞量為赴5％呼~6床％的企活性宴產(chǎn)品泳。掛第三如節(jié)躁蛋師白質(zhì)自類藥公物新踩型給撈藥系漿統(tǒng)呆一、皇新型原注射胳（植甩入）復(fù)給藥缸系統(tǒng)迎臨床槍經(jīng)驗鮮表明繭，很障多蛋沿白質(zhì)射類藥賽物在強體內(nèi)凡血漿掙半衰緞期短銹，清差除率蘿高，膠因而昆需要室延長智其在泳體內(nèi)謀的平薄均駐罵留時鞠間，破或改唉變蛋占白質(zhì)妖在體蜻內(nèi)的訂藥物闖動力半學(xué)性梁質(zhì)，拘有時遇需要畝制成怒非零處級脈自沖式尤釋藥哨系統(tǒng)記（如箭疫苗期）。經(jīng)為滿授足這素些要喝求，撤既可穿以對漲蛋白育質(zhì)分股子進時行化內(nèi)學(xué)修丙飾，筆也可賤以控晝制蛋可白質(zhì)型進入把血流風(fēng)的釋銳放速惠度等錯。目測前已偵有用拉PE疲G修各飾蛋廣白質(zhì)蜜分子陽以延涉長蛋暫白質(zhì)爪藥物匆在血削漿中師的半能衰期餅。例潔如顛PE榆G與懂蛋白繳質(zhì)連序接分副子變托大而榨不易豬被腎民小球它濾過芽，或告者由濾于蛋小白質(zhì)睡的代殿謝和饞排泄呈所需現(xiàn)的細思胞受將體的姿相互刮作用侍受到閣空間癢位阻尋。腺濁苷酸壩脫氨宴酶（莊ad朗en螞os蕉in答e悄de惑am咐in筍as資e，絲AD勒A）測即采縱用形栽成P色EG差-A勵DA脂這種接方法賭，治填療因齊AD久A缺蜻乏而繼引起愛免疫喜缺損資綜合玩征的綢患者貝，此話藥已閱經(jīng)獲宜FD最A(yù)批線準(zhǔn)生屈產(chǎn)暈（一赤）控燦釋微科球制銅劑私為了閑達到餡蛋白會質(zhì)類受藥物機控制拘釋放萌，可貌將其碰制成押生物后可降產(chǎn)解的蝴微球嶄制劑姑，目霞前已鳥經(jīng)實鞏際應(yīng)悲用的傻生物引可降述解材丘料有猜聚乳某酸（穿PL爹A）飛或聚跑丙交踏酯輕—緊乙交屠酯（奮po親ly緣(挽l野ac時ti毛de配-c糊o-茫gl送yc煉ol拒id們e)您，P霜LG香A）先。P角LG駱A也盞可叫蚊聚乳賠酸乙惡醇酸淹共聚付物（侍co岸po冷ly煎(l抽ac強ti梢c／飽gl勿yc組ol怕ic螞)帳ac府id旺），藥改變寬丙交塵酯與誼乙交哄酯的恒比例慕或分辮子量譯，可梅得到言不同驢時間災(zāi)生物帆可降享解性飄質(zhì)的皂材料計。首墨次經(jīng)疾FD備A批反準(zhǔn)的頌蛋白頓質(zhì)類孫藥物工微球惕制劑萬是醋蛇酸亮悶丙瑞宇林（艱le校up搬ro第li耀de敢a強ce蛙ta月te勺）聚密丙交垃酯養(yǎng)—蔑乙交仇酯微桶球。當(dāng)此種斗微球邁供肌救內(nèi)注誰射，堆用于澡治療違前列雜腺癌漲，可漠控制將釋放角達3樣0鍛d添之久射，改投變了農(nóng)普通果注射燥劑需證每天甚注射他的傳箱統(tǒng)，盒使用競方便俯。否用于票制備百生物裂大分離子藥臘物控訓(xùn)釋微悄球的灑方法楊很多雹，根哄據(jù)不純同性壺質(zhì)的散載體勺材料占可選辮擇不習(xí)同的寄制備錦方法釣。如宜相分泥離凝傾聚法樹、乳窮化蒸濱發(fā)法攏、復(fù)痛乳液業(yè)中干喝燥法訂、低明溫噴絡(luò)霧提打取法怕、噴陸霧干坡燥法督以及付超臨吊界萃駛?cè)》ㄍ斓龋泤⒁婛Z第十居六章翅第四賄節(jié)。刑以下噸介紹輛幾種碧常用邊于制毒備多蛙肽、綠蛋白誘質(zhì)等瓜生物糊大分營子藥陽物微銷球的躺方法剩。儉1．僅復(fù)乳奧液中恥干燥執(zhí)法系將守藥物圍與保起護劑烈（多幣為水括溶性拆高分圣子聚門合物岔）溶安于水輕作為意水相柜，將際聚酯奪（如裕PL乳A、俗PL吩GA火等）過類高巨分子兔材料形溶于孤二氯菜甲烷末作為有油相剛，兩外者在艦一定苦溫度毀下（跪低于宋40廣℃邁）高多速攪披拌得陡W/設(shè)O活型初爆乳，披冰浴巨冷卻朽至鮮10首℃留以下迅，倒歌至一買定濃茫度的華PV打A水渾溶液檔中，麻經(jīng)高抓速攪搜拌得愚W/純O/誘W近型復(fù)跡乳，順一定元溫度役下攪尊拌蒸提去有牛機溶局劑固?；⒊Ｇ颍üセ驕p導(dǎo)壓去盞有機餐溶劑賽），部離心厘水洗漂，真政空干爽燥即幟得。尖該方就法是碧制備塵多肽托、蛋葵白質(zhì)莊等生趴物大牙分子釘藥物注微球豬的常統(tǒng)用方改法，薪其特揪點為飽藥物牽包封平率較痰高，序藥物歐活性這損失左小，進設(shè)備悔和工敗藝簡墻單，營但首喉日突芝釋明袋顯，狀較難童放大街生產(chǎn)臨，目暑前用悅此法識研究褲制備饅的藥框物有氏γ繳干擾沈素、炎白細芽胞介述素、魂亮丙板瑞林近、人巧生長延激素鏡、環(huán)論孢素箭以及診促紅睜細胞喂生長衫素（徐EP議O巴）等目。鈔2．級低溫訓(xùn)噴霧蕩提取景法云將蛇生物絮大分筆子藥曲物與地保護夸劑的春均勻鄙粉末寫加至幼生物先可降醬解性捆聚合惹物的碎有機秒溶劑究（如逆二氯場甲烷擔(dān)）中壓混合逢形成您混懸仆液，總將此差混懸決液經(jīng)孝噴頭踐霧化括后噴嗎入冰堅凍的保乙醇芹溶液障（該負溶液詠可與厚上述次溶液母混溶進，但押聚合燥物不偏溶于咱此溶群液）臂，在早低溫伸（燦-7烘0私℃營）狀社態(tài)下吧，聚筆合物開載體贊中的缺有機阻溶劑帳在乙畜醇中諷不斷冊擴散慨完全席，分跑離微耗球，裳低溫芒干燥葛除去寨乙醇棚得粉街末狀秘微球采，該困方法剪的特女點：成包封闊率高紹，微想球粒臂徑集宣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