第十九章生物技術藥物制劑第一節概述一、生物技術的基本概念生物技術或稱生物工程（biotechnology），是應用生物體（包括微生物、動物細胞，植物細胞）或其組成部分（細胞器和酶），在最適條件下，生產有價值的產物或進行有益過程的技術。現代生物技術主要包括基因工程、細胞工程與酶工程。此外還有發酵工程（微生物工程）與生化工程。生物技術藥物是指采用現代生物技術，借助某些微生物、植物或動物來生產所需的藥品。采用DNA重組技術或其他生物新技術研制的蛋白質或核酸類藥物，也稱為生物技術藥物。近十幾年來，生物技術在醫藥方面取得了驚人的成就，已有不少生物技術藥物應用于臨床，下面介紹一些國內外已批準上市或正在研究的生物技術藥物產品。二、生物技術藥物的研究概況生物技術藥物產品，目前國內外已批準上市的約40余種，見表19-1，正在研究的有數百種之多，部分正在研究的生物技術或其他來源的藥物列于表19-2中，這些藥物均屬肽類與蛋白質類藥物。表19-1已批準上市的生物技術藥物產品成藥品店名稱輔用煎途鹽批準逆時間已人胰吵島素烘糖尿哭病治腎療藥神19啟82拔人生恰長激牧素（譜hG安H）注治療優侏儒蠅癥孕19氏85沒α贈-2兄b干武擾素恒治療鄉毛細悲胞白橡血病孟、乙圖型肝盾炎甩19蓋86窄OK攪T崇3椅單抗鉗（小艘鼠抗小T細獵胞單臘抗）熱急性猛肝移密植排舒斥反康應撫19真86戰乙肝掏疫苗無預防壟乙型售肝炎筍19惡86僚組織遞溶纖漸酶原閑激活險素島急性塘心肌浙梗死巷19千87途人促孩紅細囑胞生紙成素短（E語PO隔）消慢性事腎衰松貧血朱19非87裙Γ殖-l裁b干派擾素集慢性眉肉芽討腫疾粒病左19飼90鋪GM執-集棵落刺有激因楚子（捷GM榮-C皮SF盯）源骨髓擱移植比中性辭、白陸細胞策減少要癥榴19腳91薪G-滲集落刻刺激返因子貌（G捷-C億SF叢）揉腫瘤心化學安輔助銜治療懼、白墻血病央、艾蒙滋病梢19際91種白細勒胞介凍素-蒜2扮腎細險胞癌微19隙92彈凝血躲VI桿II喪因子窩血友本病漿19彼92絮人腫驢瘤壞昏死因貪子突船變體狂肺、腰胃、腐結腸為腫瘤拒19襲95息幼畜族腹瀉憶疫苗猜預防訊仔豬噸腹瀉舊上市砍α柄-晃n花3薦干擾仇素的生殖叮器疣亮19以89委小鼠甘抗門CD匯3由抗體貧腎移弱植排殃斥反失應隙19糠86摸單克坊隆抗跑體（礦診斷賭劑）蔥結腸戴、直籠腸、則卵巢輝癌診萬斷蹦19區92執重組油DN膀A酶遺α宗囊性攀纖維省變性杠，改穩進胸鼻功能合19銹94損抗血乒小板燭凝聚授單克光隆抗培體柳防動喚脈突爬然關姐閉高寫危性還血管蘇成形率術病盒人把19沈95撓重組岔葡糖井腦苷軋脂-陸米葡洞糖腦奔酶僚戈謝智病（依各器隱官積柿聚葡漸糖腦碼苷脂堵）六19翼94綁重組鬼β必-1獻6干行擾素淹緩解辨上皮禽癌、繪腎癌繩、多懷發性訂骨髓泥瘤輕19抱93燭環孢圍素翠A盟抑制讀T淋斥巴細待胞功鍵能懂19縣96羨降鈣筑素塌治療辯骨質佛疏松交19駕96柴重組玻γ拌-干珍擾素蛇免疫但功能惠障礙困、癌老癥、棕感染銜性疾產病雪19倚92鈔奧曲反肽（伐oc協tr傲eo蹦ti詢de曉）樓胃腸聞胰內繩分泌輸腫瘤催、消襯化性穿潰瘍旅出血西、肢疊端肥紗大癥暫、垂獲體瘤淘、柯洞興氏概綜合螺癥、泉糖尿稻病等禿19績98*grlanulocyte／macrophagecolony—stimulatingfactor（GM—CSF），粒-巨噬細胞集落刺激因子表19-2部分正在研究的生物技術及其他來源的蛋白質藥物法藥忍物妥作用般與用向途盤血管偽緊張猶素瀉D抑批制劑岔降壓查心房宮肽激仁素（字at現ri缺op旗ep購ti蕉ns頁）餐調節恐心血齒管功胃能火降鈣托素基濁因相妄關因乓子判血管初舒張鐵藥印Β海-內桿啡肽番鎮痛嚇神經度生長肌因子澆，h皂NG還F橡刺激勾神經烈生長脈和修獻復，米癡呆腔促胃直液素掙抑制伶劑普減少踐胃酸搶分泌速腦啡為肽回刺激路淋巴屯細胞尼母細酒胞化嘴促胸發腺生司成素逼選擇割性T圈細胞悠分化緣激素膽腫瘤舞壞死占因子笨控制行多形苗核細慢胞功委能鉆表皮蒸生長荷因子權，h耗NG面F臘促進織表皮打生長削，癡飯呆節生長岡抑素垂（s證om俘at朱os根ta楊ti化x）或抑制歇胃液悄素分催泌啞促性遼腺素鵲促進絮排卵表、精淚子生刮成沉促黃識體生滾成素祝釋放池激素睬（L催HR修H）像促進汪下丘棉腦性追閉經割婦女侵排卵除催產踐素煮促進拜分娩銷促甲痛狀腺句素釋訴放激埋素（北TR巾H）舌延長碗哺乳還期婦脹女的戰不育裂和泌勒乳都加壓扮素岸治療先尿崩拉癥緊人尿錢激酶育原克溶血濁栓，帥抗凝嚼劑草人超逗氧化暖物歧貧化酶嗓腎移顆植，玩燒傷汪白細揪胞介納素-高6奶腫瘤塘、骨金髓移介植，雅刺激媽造血薄白細伴胞介濱素-痛11崇促血頑小板轉生成代鏈激安酶，畜LS統K沿溶血向栓擋人成碑纖維琴細胞科生長旦因子主神經豪損傷咐人胰耐島素舌生長杰因子屢侏儒杜癥羅肝細擴胞生沒長因拼子習重型抹肝炎壯肝癌企單克貼隆抗悼體鄰肝癌跪乙肝忍單克午隆抗兵體傻乙肝省反義雁寡聚館核苷諒酸賺HI玻V感悲染和菜艾滋滔病握TK謎載體某產生蚊細胞陵腦癌扛巨核侵細胞粘與發譽育因玻子鄙刺激辛血小持板生刷成艙脂質法體包鉛被復IL揀-2璃，O蜻TX學-2可87塊腫瘤禍抗縮CD續20起基癢因工罰程抗薦體封B細控胞淋倆巴瘤表19-2中所列藥物，如環孢素A（cyclosporinA）、降鈣素（calcitonin）、促黃體生成素釋放激素（luteinizinghormonereleasehormone，LHRH）類似物、催產素、加壓素等，用提取或其他方法生產，已在臨床上使用。隨著生物技術藥物的發展，肽和蛋白質藥物制劑的研究與開發，已成為醫藥工業中一個重要的領域，同時給藥物制劑帶來了新的挑戰。由于生物技術產品多為多肽和蛋白質類，性質很不穩定，極易變質，因此如何將這類藥物制成安全、有效、穩定的制劑，就是擺在我們面前的一大難題。例如降鈣素基因相關肽是治療高血壓的有效藥物，但該藥物很不穩定，雖然早已開發，但由于存在以上問題，至今未形成產品。另一方面這類藥物對酶敏感又不易穿透胃腸粘膜，故只能注射給藥，使用很不方便。因此，運用制劑手段將這類藥物制成口服制劑或通過其他途徑給藥，以提高其穩定性和患者使用的順應性，是一項非常有意義的工作，具有潛在的研究價值和廣闊的應用前景。三、生物技術藥物的結構特點與理化性質生物技術藥物多為多肽類及蛋白質類藥物，這些藥物的化學結構相當復雜，理化性質也有它的特殊性，因此在設計與評價這類藥物的給藥系統時必須首先了解其結構特性與理化性質。（一）蛋白質的結構特點1．蛋白質的組成和一般結構蛋白質是由許多氨基酸按一定順序排列，通過肽鍵相連而成的多肽鏈。蛋白質分子量很大，一般在5×103~5×106。蛋白質的肽鏈結構包括氨基酸組成、氨基酸排列順序、肽鏈數目、末端組成和二硫鍵的位置等。組成蛋白質的氨基酸有20多種，一個氨基酸的羧基可以和另一個氨基酸的氨基縮合失去1分子水而生成肽，兩個氨基酸縮合成的肽稱為二肽，由十個以上氨基酸組成的肽稱多肽。連接氨基酸之間的鍵稱為酰胺鍵，又稱肽鍵，是蛋白質中氨基酸之間連接最基本的共價鍵。蛋白質多肽鏈中許多氨基酸按一定的順序排列，每種蛋白質都有特定的氨基酸排列順序。蛋白質結構可分為一、二、三、四級結構。一級結構為初級結構，指蛋白質多肽鏈中的氨基酸排列順序，包括肽鏈數目和二硫鍵位置；二、三、四級結構為高級結構或空間結構。高級結構和二硫鍵對蛋白質的生物活性有重要影響。某2．自蛋白舌質的啦高級脅結構像仰蛋白賢質的醋高級解結構凍包括因二級刊、三掠級與靈四級胃結構賞。二誓級結喂構指堡蛋白君質分厭子中磚多肽息鏈骨突架的臟折疊傷方式德，即令肽鏈徑主鏈傳有規祝律的慧空間協排布士，一暑般有幣螺旋粒結構奴與穴折疊箏形式舉。三侄級結總構是匆指一似條螺館旋肽幕鏈，鈴即已忠折疊虜的肽勻鏈在核分子飯中的斬空間巷構型囑，即陣分子按中的泉三維警空間膨排列痰或組幸合方建式系偵一條奉多肽最鏈中襖所有嫁原子游的空蟲間排僵布。股四級斥結構益是指桂具有肅三級懲結構糠的蛋厭白質竹各亞嫩基聚繁合而啦成的挨大分弊子蛋體白質算。四誤級結虛構可蛾以由毀兩個卡以上香的小縫亞基池聚合踢而成蕉。所榨謂亞喬基，榆就是之含有陡二條頃或多巴條多脆肽鏈盆的蛋活白質迎，這嚷些多家肽鏈滅彼此莖以非壺共價鈔鍵相毀聯，申每一忘條多佳肽鏈宏都有點自己悔的三結級結柳構，羊此多纖肽鏈原就是韻該蛋拿白質顆分子荷的亞號單位意（亞勢基）患。蛋站白質善高級世結構贏見圖鞋19擾-臉1。圖圖19-1蛋白質高級結構見藥劑學第4版圖20-2主圖戚19畜-佛1薄蛋白廉質高長級結若構示抓意圖墨房柄蛋白覆質分律子的堂構象凳又叫詳空間雹結構炎、高慮級結獻構、礙立體奔結構住、三析維構蟻象等皂，它嬸是指白蛋白抗質分址子中余所有答原子準在三象維空反間中牛的排蛙布。趕這種葵空間批排布適的變甩化，您僅涉嚇及到裳氫鍵娘等次尤級鍵譯的生臘成與鉆斷裂最，但拼不涉導及共職價鍵菜的生簽成與漁斷裂喂。蛋羞白質指分子兇只有拳在其戴立體球結構絕呈特欣定的被構象測（c于on趁fo區rm讀at瑞io賞n）屋時才怠有生克物活千性，成形成擴穩定唱的蛋銷白質族分子約構象痰的作善用力諷有氫阿鍵、低疏水父作用鑄力（痛hy更dr狼op口ho仇bi浩c蔬fo朱rc孔e）跑、離望子鍵匯、范給德華筐力、職二硫系鍵與服配位覆鍵。震除二饅硫鍵屋為共胸價鍵罩外，占其余六都是掘非共脊價鍵胸，維籠持蛋毒白質殘構象免是弱漢作用擇力。竄蛋白尚質分芒子二妄級結憲構中狡螺旋傷、柔折疊趁的形大成依逼靠氫墓鍵，陜可以遍說蛋閣白質扁分子胳內部揭布滿測了氫帆鍵。有疏水調作用逗力也隱稱疏宇水鍵橋，疏自水鍵出是兩嶄個疏裝水基賭為了姜避開篇水相蹈而群浮集在擾一起循的作刃用力繩，在鈔維持申蛋白堆質三君級結點構方游面起盯重要猶作用喘，也斷是形妹成生身物膜岔的主遇要作功用力現。范竿德華班力對撞穩定婦和維陳持三籍級、呈四級盯結構巧十分顯重要射。炎離子鴨鍵對籮于維漆持蛋苗白質亂四級緩結構昂是不畜可缺塊少的棗。不乎少蛋爬白質雪含有的金屬笑離子臟，而蘆金屬貨離子鍵通過桃配位異鍵與斑蛋白恒質結館合，脹故結獲合蛋次白質舍是由勾氨基僵酸成竄分與躍非氨士基酸平成分請通過湖配位先鍵組躲成。沉塊赤（二毯）蛋灘白質俊的理姨化性林質騙1．濱蛋白爬質的采一般浩理化弓性質洲結蛋白告質的頂分子減量，狀小的箭有幾而千，集如胰雀島素茄（單唯體6巡00倦0）大；大換的上險千萬襯，如雕斑紋躺病毒痰（煙訪草）券（6偽10大7寨）。崇蛋白車質在奉水中唱形成怪親水屑膠體屑，顆青粒大貼小在嫂l哪nm莊~錘10態0n潑m之網間。放它不循能透拌過半睬透膜撥。由吹于蛋悲白質偽分子敵中存掌在極憶性基攔團如若-N無H油3+率、-侮CO稱O射-偵、-沃NH折2閥、-害OH桂、-派SH睛等，晶可形蓋成水自化層壞而穩止定。吳（1欲）旋遞光性毛：蛋頓白質駁分子蜂總體燙旋光遍性由碧構成捷氨基形酸各經個旋扔光度交的總騰和決圈定，述通常箱是右訊旋，賴它由謝螺旋縫結構艦引起砍。蛋知白質挪變性何，螺紀旋結誕構松華開，雷則其股左旋恢性增騎大。完棋晌（2問）紫嘴外吸孤收：搜大部成分蛋徑白質誦均含恐有帶崗苯核污的苯次丙氨匯酸、營酪氨剝酸與久色氨被酸，爪苯核菌在紫辟外2展80籠nm歐有最救大吸妥收。璃氨基饒酸在照紫外秤23閑0n肌m顯窗示強焦吸收由。育注掘（3纏）蛋百白質娘兩性乏本質暢與電樂學性丸質：育蛋白傭質除冊了肽肺鏈N亦-末智端有壩自由斜的氨串基和砍C-涉末端幅有自勾由的朽羧基茅外，為在氨拋基酸瘋的側油鏈上絕還有帶很多著解離媽基團連，如恭賴氨邁酸的制-氨餡基，勵谷氨跳酸的捎γ筆羧基愈等。邊這些仿基團船在一裕定軌pH佩條件復下都示能發懸生解酷離而潤帶電病。因磨此蛋退白質斗是兩離性電佳解質眉，在倒不同顛p藏H條共件下統蛋白擦質會漏成為美陽離姥子、陳陰離療子或駕二性會離子扛。鞋2．敗蛋白睡質的紗不穩輕定性者蛋白假質的梨穩定點性對馬于蛋久白質釘類藥炒物的部制劑垮研究孟、生弊產、冠貯存是等極勻為重殃要。持引起懷蛋白慢質不尖穩定設的原稼因很怠多，將如前饒所述愛，共讓價鍵僵與非四共價書鍵的岡破壞周與生硬成，釀均可搞引起四蛋白皇質類告藥物嚴的不故穩定凈。咬（1午）由備于共顆價鍵源引起害的不靠穩定弄性：綠共價誤鍵改雹變引間起蛋輸白質慰不穩客定的尖化學擠反應蠢有水訴解、海氧化弱和消并旋化將，此詢外還倚有蛋謙白質習的特未有反威應，晝即二存硫鍵援的斷游裂與免交換適。有愉時幾舒種反仿應同河時進括行。知雖然藍大多汽數降匹解過粥程在漢升高早溫度覽時發闖生，摘但是吳蛋白餐質穩滋定性妖監測咬數據默表明跳其降址解過叼程不妨符合半A招rr打he風ni熱us籠關系肥，故之蛋白挎質類腳藥物戶穩定基性的顛加速有實驗鎮中應喬慎重延選擇狗其最戀高溫堂度。回如白考細胞忽介素前-l鴨β唯（i鑰nt塊er沙le豪uk班in遣-攝1β爬）在熱溶液幸中高之于和擠低于肅39雖℃鍋時存評在不破同的哲失活挎機制裙，此授實例垃排除爛了從博加速疊溫度赴數據他預測熔處方掏有效理期的浩可能葉性。便但文魔獻報異道組盡織溶納纖酶比原激局活素便（t澆is燙su查e缸pl鍛as功mi濕no領ge離n渡ac喂ti介va鉆to匆r）累在掀40誕℃頓和僻40碰℃側以下貪的穩水定性日研究箏中成漏功地饒將數亂據外壽推到按5再℃飽。蛋俱白質公的降慢解途飼徑有川：材亞濫1）謀蛋白茶質的墳水解桌：蛋救白質靠可被晚酸、環堿和閉蛋白體酶催潔化水甘解，巡使蛋牧白質匯分子展斷裂辜，分想子量速逐漸聽變小運，成困為分塵子量滴大小礙不等盈的肽憐段和慚氨基透酸。逝水解枯分完種全水邊解與礦不完謝全水皂解。平完全容水解層是在兄5.即7m滾ol曠／L丟鹽酸僵中，蔥于爽11堂0份℃凝高溫囑20愚h彩可完盯全變助成氨緊基酸笛。在補此條但件下嚼，能反使色小氨酸貢破壞姑，谷怖氨酰秋胺變登為谷群氨酸本，天役冬酰濤胺變著為天盜冬氨玩酸，牲后二茫者的疏水解藍作用李也叫場脫酰姥胺作柱用（謎de尊am土id零at螺io篇n）串。酸蔽水解爛可使欲胱氨券酸變貝成半盲胱氨暫酸，具絲氨白酸、亡蘇氨陽酸也群有不財同程份度的歌破壞剩。不稿完全獸水解銀是在級酶或選稀酸怨等較噸溫和豐的條宴件下切進行括，水喇解產起物有瘡肽段陜與氨菌基酸密。蛋伏白質材在4羊.咸2m雪ol蝦/L太na梳OH慧溶液忠中水寧解1告0逼h根，使粱蛋白除質完鄭全水帝解，評堿水繼解對第半脫淚氨酸同、絲銀氨酸污、蘇蘭氨酸蝕、精降氨酸骨等有層破壞帶作用幼，同繭時使萄各種寒氨基末酸發覽生消技旋。沫代教2）遍蛋白鞠質的貧氧化植：蛋妥白質筑中具農有芳蘿香側錘鏈的禽氨基售酸，桿如甲肝硫氨拆酸、猛半胱連氨酸域可以舞在一好些氧狡化劑辜的作呀用下者氧化助，甲沾硫氨芽酸可另氧化什成甲祖硫氨抄酸亞盲砜而溪使一姥些多緊肽類翼激素貧和蛋繼白質進失去槽活性枯。半愈胱氨厲酸的府巰基戰根據句不同哪的反臂應條至件，管可依爸次氧盾化為拍次磺妨酸（畜RS閑OH濕）、和二硫刊化物燥（R均SS岔H）號、亞綠磺酸床（R牢SO牌2笨H）伶，最厚后成涌磺酸臭（R燈SO足3逃H）遷、半示胱氨目酸，菌即半忍胱磺郊酸。掙影響昆氧化老的因納素有種溫度萌、p袋H值鄰、緩墓沖介胡質、幣催化遲劑的飽種類收和氧篇的強父度等達。巰畏基的件氧化炊在堿鑼性條珍件下倆，特勿別是菜在金嚼屬離丸子（扎如C摘u塵2+沒）的治存在凱下容受易發房生。鋪史田3）白外消撲旋作與用（姜ra具ce拼mi撇za緊ti派on援）：疤某些撇旋光扣性物投質在匆化學蒜反應歡過程鞠中，概由于睛不對輛稱碳戚原子賤上的鋪基團錄在空玻間位潤置上鹽發生涂轉移率，使蘇D上-截或L稈-型移化合移物轉止變為枯D晌-濫型和奉L企-釋型各鄭50剩％的岡混合而物，無彼此要旋光踏值抵異消，淡失去稍旋光瓣性，茶這種鋤現象棋稱為氣外消糕旋作瞎用。妻當蛋聲白質趁用堿暢水解旨時往若往會趣使某亂些氨吳基酸怠產生篩消旋放作用館。影通響氨碰基酸先消旋敘作用坐的因謠素有炊溫度飾、p土H值量、離建子強印度和炕金屬板離子勤螯合艦作用蝶。蛋角白質絮中氨攜基酸直的消撿旋作產用一擁般能撥使氨冤基酸浴成為封非代迷謝的木形式利（n欣on牢me歲ta吊bo搏li占za斑bl斗e毀fo滋rm沈s）蜻。波著野4）棍二硫久鍵斷額裂及燕其交艦換：廁二硫景鍵（安-S鍛-S賞-）蚊又叫額二硫常橋或脾硫硫剖橋，泥是很倦強的盆化學團鍵。鏡它是消由兩嫂個半獎胱氨倆酸側約鏈上笛的-秘SH伍巰基蘆脫氫足相連帳而成尺。二抽硫鍵號把同渴一肽柴鏈（某肽鏈善內）狂或不望同肽沸鏈（臨肽鏈再間）沸的不搞同部彎分連譯接起屈來，摸對穩麥定蛋姻白質淘的構點象起隊重要確作用倘。在鉗某些視蛋白蛙質中塑，二田硫鍵遠一旦寬破壞計，蛋纖白質柳的生罰物活干性即困喪失復，蛋傾白質壯分子帳中二笑硫鍵貝數目政愈多鴉，則圾結構蔑穩定與性和積抗拒桶外界知因素愈的能際力也相愈強獎。悅蛋白扣質分之子中撞二硫織鍵斷奉裂接尸著重庸排能麗夠改趟變蛋示白質劍的三迷級結楊構，儀因此肚影響呼其生氣物活者性。柿二硫標鍵交非換（爬bi久su題lf毛id形e斑bo破nd貫e牌xc忘ha新ng咐e）縱可由惡硫醇毯類催夢化，膨如下雞式所秒示：HH—S—R’卡看R惱—茅S演—霞S瓦—影R周R招—攪S計—裹S綿—蓄R寇’羅十H侄—競S漠—呈R桂有人膠證實映核糖秧核酸香酶（招ri燃bo敬nu隙cl倡ea憂se巷）在頓90削℃桿加熱度去活嚼化作扇用就繼是二繞硫鍵扯交換蘿所致估，這壤個過巾程由賊于硫廉醇類悼物質塘如半階胱氨輸酸的搶存在肥而加湖速。帳（2段）由捉非共朵價鍵衡引起侍的不蕩穩定凍性：均引起叉蛋白胞質不牛可逆嗎失活陡作用狠的下券列主肝要類哨型，寺即聚臭集（湖ag份gr告eg勿at鑄io訓n）爹、宏音觀沉飼淀、奴表面盞吸附超與蛋業白質肯變性吹，這魄些都漂是由辰于與峰空間但構象開有關板的非卵共價雞鍵引眨起，剪這些戚現象去在開葬發蛋月白質攔與多雷肽類司藥物意制劑血中常俊會帶弦來許獨多困泡難。禿（三流）蛋拒白質局類藥雨物的焦評價策方法去在矛前面醬討論說蛋白伸質藥仁物不羽穩定爽的原定因時洲已經糊看出土，要軌開發放蛋白盾質類遼藥物方，需刷要多熔種分唇析方撓法。普1．攜液相樣色譜葡法尼液條相色反譜法盒是評蒜價蛋績白質襲的純陡度與燭穩定守性的圓常用歪方法克。在疤蛋白竊質分臣析中墨通常古采用逗反相號高效拾液相唇色譜升法（壓RP淋-H圍PL逆C）忍、離露子交斧換色晝譜法壺（I探EC皆）與曬分子執排阻著色譜霉法（狡Si概ze伸e絹xc徐lu妻si搬on盯c蕩hr喂om牙at柴og悼ra徑ph終y，條SE足C）患。反底相色痕譜法繡是以乖非極艦性固靠定相芳與含卵水的洋極性威流動常相為堆基礎者的分都析方脖法，累對于薦大分開子蛋國白質菌，以尾C春4礙或建C稱8年烷基余鍵合芳于硅浪膠上叨或聚升合物魚擔體剛上作弊固定救相，宜固定宰相應稿有較簡寬范筍圍的乖孔體鍛積（森直徑假約3宰00扒nm瞞或更詞大）猴，以法便分殘子量是約為朗50凈00膠或更叢大的回蛋白事質能取夠充獨分擴換散到慮固定防相骨擔架中闖。流圖動相惕一般系用不睡同濃除度的孕乙腈模水溶秋液，鄉并含仗有離裹子對爛試劑子，如繩三氟騾醋酸朗（0裕.1饞％）攜，磷沫酸鹽護或緩敢血酸濱胺緩陽沖液載用以懂調節董pH跟以獲徑得最席佳分柏離效搞果。驢應用旋反相承H夕PL倒C法畢，由澇于有伶機溶鑒劑、械疏水該的相尾互作痛用及請分離動時所刑用的弄低p腥H值壞，會計使一訂些蛋腦白質裳變性雅。然繩而該新方法廣對幾纖種蛋貨白質廈特別興有用挎，并昏被廣婚泛應尋用于灰胰島錫素制豈劑的姻質量斗分析錘。藥墻典中水胰島光素一誤般用諸生物白效價框法測旨定，丟因此讀在使撈用時北應建嫂立R笑P-逃HP歇LC妨與生華物效負價法盡之間測的相肌互關疊系。惰RP毅-H艘PL磁C還噸應用災于瘧刪疾蛋睡白抗柿原（沈ma塞la展ri成a晶pr匆ot鍬ei扔n形an族ti誘ge梅ns廳）、油白細果胞介繼素-挎2、駕突變舌蛋白無（m之ut碼ei惠ns真）、名人生漏長激畜素及栗重組延人體雄干擾撇素制虛劑穩鳴定性轎的檢炭測。買離子評交換撐色譜陳法用咸于從州N-忙末端恢甲硫押氨基窯型分田離重葛組白乘介素姥-l目β水。分紅子排器阻色村譜可火以測擱定禮γ熟-干叼擾素包、白柔介素永-2禿在升液溫貯心存、遲機械董攪拌黑后及叉快速纏冰凍隆熔化趴后的皺聚集過情況利。回2．窩光譜今法后通乘過對虎蛋白暑質吸跪收、道輻射黨、散堤射光期的定走量分愧析可是以提會供有沾價值下的信竟息，環了解憐蛋白狐質的熄量、盾構象宣和聚貝集傾敏向。美用于噴評價偉蛋白得質藥滅物的捕光譜塵方法圣有紫晴外（溉UV泰）、羅可見恭吸收武光譜愧、旋潤光色恒散（看OR誘D）零、圓夸二色借譜（森CD讀）、樂熒光活、紅坦外（去IR役）和衰拉曼鍵（R猛am嘴an饅）光訊譜。移紫外骨吸收達常用但于測擁定溶只液中餐蛋白丘質的橫濃度左。蛋包白質腸在2餓30響~2燙80捏nm腫間的狂吸收勺是由煩酪氨戀酸（獅A部ma墓x林=腿27芽4n仗m）鍵、色廈氨酸脊（A厘ma騙x撤=拍28驢0n司m）路、苯奧丙氨嗓酸（棵A吧ma良x驅=瞎25雷4n壇m）評、芳昆環側跡鏈所剝決定物。當毒蛋白棒質在尺溶液內中聚遺集時足，由達于光塵散射篇，在蛋31或0呆~徑40訂0n劃m處謙有一葬傾斜廣基線仙，這尺使得離吸收按測定艱傾向菜于2祝80擋nm討。光削散射日可測宅定制隙劑中殼蛋白比質的也聚集跡數量糟，散敞射強冬度是拉單位好體積辣散射欄中心幸數的址函數翠。在富45惕0n勸m處喪測定圍牛生炭長激歡素的斷濁度堂可用膚以評影價其揪不同騙折疊匠構象地的溶按解度術。濁蚊度的懷測定薄僅限忘于顆兄粒比再光波矛長小思的情代況，你此時壩濁度曾才與頸聚集五程度炊呈線媽性關憲系。掩蛋白盞質的姥遠紫憲外圓準二色蟻譜直奧接反敘映蛋矛白質因的二衰級結戰構，鋸一種詠不對宣稱分互子如械蛋白罰質大豬分子宗可顯峽示圓施二色拔譜。笑這項錘技術錘可用躺于測天定蛋足白質奧二級測結構礎的變連化與癢穩定段性、襪熱處螞理或款冰凍生與熔叉化之肥間的趨函數鉗關系某。有減人用詠遠紫薄外C卻D法勵研究歸了牛恭生長絨激素蹲分離政片段飲的螺慶旋結杏構。少發現勁螺旋斜量依修賴于形pH刪值及斜肽的柴濃度牧。豪3．茶電泳子挽電泳傻技術滲是根閣據在撕電場典的作亭用下突，蛋怎白質針在載夾體凝顛膠上物產生女特征奶性遷笨移，所遷移地率是鐵所帶看凈電知荷及挽其大申小的垂函數危，以搖此來旗分離殘混合隱蛋白共質。閣在蛋云白質神的分塘析中嫩廣泛鉤使用但十二夠烷基艷硫酸春鈉-旗聚丙云烯酰劍胺凝煉膠電腦泳（泡SD勾S-岸PA去GE闖）、聽等電年點聚踢焦（籍is愚oc瘡le的ct千ri別c勉fo暑cu荒si蠶ng嚼，I植EF博）和金新的詳毛細彼管電產泳（滿EC臟）法況。S艷DS鉤-P步AG甩E電查泳先僑用S弦DS購陰離貓子表釀面活拉性劑圾使樣妨品變賞性，鼻隨后狀通過頂聚丙冤烯酰休胺擔固體進裕行電三泳。屈本法佛用于暈測定瞧蛋白小質亞渣單位襯組成仔和分蹈子量胞，可侄取得柱滿意悼效果穩。列4．胸生物件活性番測定轉與免掩疫測憐定顯重沫組D今NA遣和雜若交瘤布技術砍產品夕應進慌行生表物活直性的礙測定財，蛋們白質熊藥物則制劑河的穩妨定性膀也應告檢測閱其生哥物活弟性。緞生物涉活性進檢測鋼是利固用體今內模蛾型或總體外酒組織狡或活級性蛋爭白質敘多肽洪的特丙異性簽生物給學反銷應，歇通過盜劑量雜（或礎濃度獅）效完應曲每線進段行定能量（毛絕對叔量或露比活設性單倘位）燒。用撇理化恐方法鞋代替貢生物衰活性肝測定簡時，捐需建鑰立兩鍬種方依法之客間的轉相關項性。就生物指活性漲測定膊是制按訂這伴類藥麗物制孫劑質陜量標蚊準的弦最基鞏本方脂法。晴免疫流測定飾通常竭是采植用免浮疫化屈學法澇，例鍬如一摩種蛋膛白質耗與含籮適當芒比例暖的特除異抗渾體血趁清，悉即免手疫血灰清（絡用動芒物免薪疫所澡得）崗混合齒，則植會形脫成沉脊淀，辜這種綢建立逮在沉攤淀反視應基印礎上欠的免膨疫化霸學方日法非上常適演合于史蛋白級質的味定性時及定頓量分動析、特蛋白友質制水劑（厘混雜脅有其裕他蛋袍白質拒）的惕均一趙性試境驗以棋及蛋著白質參混合唇物組乞分的創鑒定拍。這鎖種方帝法也噸可作咳為蛋真白質捆結構克研究皮的輔錯助手帽段。揉與其遣他方怕法相韻比較日，主什要優擾點是擔可用瓶于定櫻量化兄學分絕析不爬能檢讀測的蓮情況貍，例陡如測勞定蛋吸白質毀混合清物的勤一種號組分博。作第二賣節超蛋痛白質局類藥放物制排劑的航處方叨與工毯藝駐蛋白意質類種藥物晝制劑態的研柄制關登鍵是炊解決躲這類真藥物阿的穩桐定性典問題今。對吧于注死射給兄藥則冬采用橡適當招的輔趨料，是設計恭合理分的處覽方與梳工藝昂，而北非注銅射給篩藥還喊需解論決生疑物利宏用度坊問題貸。本政節主材要討納論這糊類藥幅物的音注射業劑型乳。臨一、把蛋白接質類碌藥物童的一廉般處蜂方組侵成例目前燭臨床悶上應葬用的仙蛋白崖質類汽藥物挽注射廳劑，草一類赤為溶腸液型尺注射揮劑，徹另一氣類是推凍干娃粉注磁射劑肯。溶滾液型蒼使用納方便舞，但抄需在像低溫妻（遮2~色8圍℃阿）下吊保存扶。凍已干粉昨型比窯較穩峰定，鑄但工找藝較睬為復左雜。上二、澆液體振劑型每中蛋燭白質字類藥炒物的夸穩定城化磨在液狹體劑促型中鍬蛋白棒質類制藥物跟的穩申定化辱方法宅分為葡兩類燙：=1\*GB3冶①嫌改造出其結紫構；=2\*GB3棕②生加入初適宜幫輔料敘。改寫變蛋貞白質敏結構局，如爭改變進蛋白煎質一蠟級序悄列、線改變松取代是反應導官能咱團和奮化學傷修飾第的方浪法，練以提蛋高蛋珠白質川空間匹伸展布自由條能，涌改變烏與溶模劑接梳觸的葵性質少，該嶺方法亭不屬壩于制咸劑學攜范疇寬，故涼在此型不做景詳細高討論粉。通曬過加均入各摸類輔疑料，漏改變蝴蛋白犬類藥鑰物溶蠶劑的扣性質害是藥醉物制偏劑中匪常用躁的穩迫定化翠方法積。褲蛋白叉類藥擱物的執穩定喚劑有廳以下介幾類馬：氏1．你緩沖家液躺因擊為蛋博白質設的物烏理化滾學穩欠定性技與p縫H值忽有關渾，通出常蛋娛白質刷的穩英定p務H值蹦范圍醬很窄夸，應落采用盒適當芝的緩購沖系艦統，挪以提摘高蛋介白質判在溶仗液中崖的穩幻定性仔。例生如紅鐵細胞扣生成喝素采價用枸徑櫞酸船鈉具-禾枸櫞乳酸緩產沖劑特，而厚α懲-N徑3演干擾灰素則過用磷召酸鹽獅緩沖此系統非，人含生長兄激素礙在5疑mm捐ol揉／L秀的磷成酸鹽頓緩沖丘液可虧減少三聚集裹。緩斗沖鹽帖類除背了影勞響蛋討白質炎的穩言定性過外，鐮其濃拒度對杠蛋白怒質的開溶解掘度與局聚集隸均有教很大蛙影響示。組他織溶習纖酶宰原激哪活素鄰在最忽穩定貼的p亞H條腦件下搶，藥的物的飼溶解窗度不習足以窗產生扔治療堅效果壘，因答此加摔入帶哲正電極荷的乖精氨裹酸以栽增加匠蛋白頂質在隊所需濱pH傻值下昌的溶薄解度響。合2．辮表面工活性景劑念由在于離雅子型斃表面傻活性騾劑會壁引起矛蛋白罷質的慣變性值，所華以在鴨蛋白散質藥秋物，沙如脖α役-2致b干距擾素銷、G坊-C掉SF斷、組孩織溶搖纖酶同原激副活素蓋等制形劑中煉均加雖入少隊量非配離子墊表面叨活性亮劑，刊如吐自溫8尾0來搬抑制我蛋白獻質的尖聚集求，其遣機理喉可能懇是因嬌為表鏡面活腐性劑救傾向點于排勸列在朋氣普—均液界驅面上悅，從文而使呆蛋白愉質離供開界殃面來新抑制肆蛋白什質的炒變性揮。磨3．者糖和塵多元稱醇老糖忽和多場元醇穴屬于短非特籠異性恨蛋白結質穩但定劑糠。蔗連糖、灣海藻誰糖、艘甘油牢、甘圾露醇溉、山涂梨醇崗（濃準度1欠%~士10冊%）鉗最常懸用。千糖和憤多元晝醇的蔬穩定踢作用糊與其歡濃度移密切射相關哭，不惹同糖想和多塑元醇贏的穩調定程套度取桿決于析蛋白煌質的晨種類因。還某原糖離與氨欄基酸種有相攔互作趟用，養因此攤避免麗使用欲。肢4．爆鹽類碑半鹽可摧以起口到穩陳定蛋彼白質陸的作夢用，完有時歉也可清以破壤壞蛋倘白質獵的穩景定性瞧，這境主要勞取決潮于鹽予的種補類、疤濃度沃、離哀子相蓬互作眨用的邁性質濾及蛋拒白質惱的電期荷。敲低濃乞度的賠鹽通芳過非茶特異策性靜答電作老用提留高蛋點白質叢的穩總定性晝。如鞠SO雖4咳2-姓、最HP陶O埋4杜2-聯、享CH蛙CO用O嬌-悉、（艇CH降3么）援N確+奧、鈔NH臉4趴+蘭、伍K逐+寬、峽Na威+漁等能標增加用溶液透的離遍子強呈度，掩提高漠疏水肉作用屑，降虧低疏典水基住團的悅溶解炭度，辟使蛋腫白質父發生啞鹽析層。此株外它征們使鍬水分守子聚光集在飾蛋白花質周份圍被爸優先獲水化鴉，所娛有這饅些都科使蛋春白質嗓更加野緊密嘩穩定鴨。經防常使扣用的久鹽N兔aC桶l在衡穩定篇蛋白置質中題起關病鍵作峽用，率實驗以表明枝它能定提高影牛血充清白林蛋白喝（句BS趙A撓）的帽變性碧溫度穿和熱稈焓。槐5．塔聚乙遍二醇逆類譯高嫩濃度棍的聚值乙二浮醇類偵常作稍為蛋牧白質某的低兄溫保漢護劑沸和沉籠淀結意晶劑糧。研閑究表陵明不卵同分依子量鐵的P政EG灘作用送不同置，如擱PE掃G3娛00即濃度涂0.關5%峰或2搏%可兆抑制績重組柴人角跡化細吵胞生慨長因宅子（丸rh燈KG保F）浴的聚蠻集；滾PE解G2請00泊、4跌00千、6伴00背和1倡00凡0可沒穩定韻BS咸A瓦和溶柄菌酶謙。權6．銅大分成子化南合物濤何研究喪表明督很多屠大分乎子化妙合物圓具有些穩定傾蛋白筆質的尺作用乎。其棋機制嗓可能束是通銅過大屆分子合的表眉面活打性、遷蛋白披質-讓蛋白猜質相貧互作蒙用的吹空間去隱蔽原以及掩提高艱粘度乞來限位制蛋言白質瞇運動獵或通駱過優釘先吸蹄附于手大分竟子以袖起到殘穩定碌作用惱，人芽血清見白蛋捏白（待HA五S稍）已尖在許曲多蛋做白質管類生躺物技古術來織源的及藥物扔制劑碼中作賣穩定女劑。央近年咬來也柴有采抽用環儲糊精草制成蓋包合望物來楊增加紙蛋白救質藥椒物的號溶解宏度，沖例如份用2府-羥貌丙基殊-沸-環特糊精搭是較摔有前罷途的檔穩定甩劑，喬其本臨身又尾是增鑰溶劑汪可靜鹿脈注疤射，情可用隨來抑反制h輛GH射的界膛面變后性，暮抑制高rh熱KG認F的驚聚集局，穩天定白動介素惱-2麻和牛儉胰島旺素等且。甘7．趁組氨藍酸、翁甘氨越酸、撕谷氨磚酸和步賴氨玉酸的答鹽酸槽鹽等企科可不猴同程科度地編抑制尊45銷℃骨10懇m獨M夾磷酸續鹽緩鵝沖液窩中r壯hK者GF春的聚駝集。桂8．黎金屬匙離子榜傻一些坐金屬夢離子鹽，如渾鈣、非鎂、石鋅與以蛋白小質結世合，警使整櫻個蛋找白質泡結構貨更加融緊密設、結巧實、煤穩定江。不弟同金偉屬離駐子的屢穩定豐作用穩視離溝子的傍種類竭、濃富度不雖同而鼓不同郵，應崗通過賊穩定怠性實蛙驗選庫擇金證屬離標子的性種類造和濃律度。斬三、高固體嗽狀態惰蛋白雀質藥思物的芒穩定逆性與刻工藝漠蛋白邪質類沖藥物邀的非確注射問給藥煉存在希生物豪利用金度低牢等問漸題，倦因此淋目前踏多以葉注射覽途徑搜給藥服。在紐一些室蛋白金質藥海物不珠能采雜用溶饑液型油制劑跟時，菌往往另用冷碌凍干罰燥與紗噴霧紫干燥疏的工康藝使悟形成駝固體丙狀態加以提獅高這膀類制員劑的指穩定賞性，咬關于熄冷凍哈干燥乖及噴谷霧干似燥的回一般革工藝脅過程漆在本漁書的盟第四渴章中沸已有蓄論述社，下長面僅陣就蛋妄白質裝類藥叫物的芬特殊柔性作芽一說拉明。怎（一熱）冷旦凍干忘燥蛋德白質目藥物蟲制劑穩用冷噴凍干揪燥法彎制備器蛋白噴質類詠藥物黨制劑門時主鑰要考柏慮兩蘋個問蜂題，末一是翅選擇示適宜駐的輔棉料，誰優化耍蛋白俊質藥魚物在卸干燥屈狀態極下的廟長期響穩定蝕性。服二是迅考慮紋輔料把對冷輪凍干屈燥過先程中骨一些設參數艷的影創響，半如最董高與壺最低躺干燥尾溫度鴿，干收燥時肥間，碗冷凍悲干燥蒼產品紛的外滋觀等軋。茄雖然焰凍干拉可以穴使蛋徹白質粗藥物同穩定缺，但遞不應悔忽略瀉有些桃蛋白塞質藥策物在揚凍干筍過程糠中反船而失訊去活絲性，益主要呀原因鹽是：=1\*GB3戚①擴從液氏態到旗固態雪的相由變過地程中鉗，包溉在蛋漠白質站周圍念的水栗分子呢被除公去而養失活挎；=2\*GB3預②休高濃知度的毀鹽和球緩沖紡組分把的結抹晶或作緩沖焦液p擁Ka肯對溫砍度敏萍感而浩導致做pH建變化接、濃朱縮時雄蛋白決質有臘限的越溶解女度等襖均能付導致塑蛋白權質藥協物失肺活。經在選紐擇凍平干制捐劑的稀緩沖尾體系僻時，覆要考貧慮到狀溫度慨對p臺H值養和溶騙解度塵的影網響。迅在蛋姥白質啞類藥冒物凍增干過限程中玩常加商入某起些凍厚干保混護劑尺來改蜓善產蘋品的柔外觀獅和穩吉定性責，如糖甘露忙醇、色山梨命醇、絨蔗糖康、葡收萄糖淋、右愛旋糖晴酐等夕。誠溶液測中的忍成分商也可凡以影刻響冷各凍干駕燥過麻程中遷與熱齒有關支的工鄙藝參套數。館凍干而過程哄中與樣熱有億關的糠性質膛有：患制劑位的冷繞凍溫巾度、歷有可你能使謙餅狀姿物熔庸化或快坍塌瓣的溫帥度及棄有可樂能使姜產品源發生占降解忙的溫陪度。芽控制犧這些肉參數躬，使愧產品沖冷凍勒適度弱，餅解狀物板不融助化、異不坍衰塌也捕不降脅解，急DS丑C是巡表征篩與優防化凍布干工鬧藝有仁用的籌技術葡。在宅凍干觀過程絕中還近應考徐慮藥削物的笛含水森量與畜餅狀絨物的果物理扭狀態者（無塔定性艇或晶芹形）析。其圍物理驕狀態俯與冷甘凍過燈程的這溫度謙及添呢加劑帆有關季。無賞定形劈的水揀分含棕量一膛般較佩高，慧這是峰因為籍在干榨燥過川程中夾水蒸慈氣的榆蒸發近減慢御的緣編故。李水分暗的增進加會熱降低鉆餅狀企物的備物理江穩定萬性并伯可能船導致最貯藏好過程雖中餅卵狀物綿的坍乖塌。莫此外倉水分耐也可泡以影逗響蛋處白質炮的化礦學穩始定性底。因象此，駛嚴格素控制鑼產品輝的含辯水量罵，對抱保證高產品境的質率量是版十分刃重要椒的。倉（二傲）噴膽霧干殿燥蛋效白質怎藥物禮制劑妨噴霧殊干燥柿工藝璃廣泛侄應用孔于蛋伐白質往類藥糟物的嶄控釋灰制劑鐵、吸朽入劑毫、微雞球制崖劑等畫新型捎給藥盡系統陽的研拍制中永。在拼噴霧疾干燥需過程社中可旋加入廚穩定嶼劑，膠如蔗藝糖能源提高旁氧血誘紅蛋質白（盒ox敘yh插em瓣og項lo戚bi摔n）蓋的穩宮定性百。噴瀉霧干廊燥的漆缺點棵是操宋作過最程中厲損失塘大（技特別閉是小推規模揀生產膝），描水分刮含量促高。勤但只窮要精豬心控財制工肝藝參女數，想選擇剝適合白穩定士劑，匠可生畜產出鳳粒徑泡為盾3賞m替~喚5晌m讀，水麗分含羞量為赴5％呼~6床％的企活性宴產品泳。掛第三如節躁蛋師白質自類藥公物新踩型給撈藥系漿統呆一、皇新型原注射胳（植甩入）復給藥缸系統迎臨床槍經驗鮮表明繭，很障多蛋沿白質射類藥賽物在強體內凡血漿掙半衰緞期短銹，清差除率蘿高，膠因而昆需要室延長智其在泳體內謀的平薄均駐罵留時鞠間，破或改唉變蛋占白質妖在體蜻內的訂藥物闖動力半學性梁質，拘有時遇需要畝制成怒非零處級脈自沖式尤釋藥哨系統記（如箭疫苗期）。經為滿授足這素些要喝求，撤既可穿以對漲蛋白育質分股子進時行化內學修丙飾，筆也可賤以控晝制蛋可白質型進入把血流風的釋銳放速惠度等錯。目測前已偵有用拉PE疲G修各飾蛋廣白質蜜分子陽以延涉長蛋暫白質爪藥物匆在血削漿中師的半能衰期餅。例潔如顛PE榆G與懂蛋白繳質連序接分副子變托大而榨不易豬被腎民小球它濾過芽，或告者由濾于蛋小白質睡的代殿謝和饞排泄呈所需現的細思胞受將體的姿相互刮作用侍受到閣空間癢位阻尋。腺濁苷酸壩脫氨宴酶（莊ad朗en螞os蕉in答e悄de惑am咐in筍as資e，絲AD勒A）測即采縱用形栽成P色EG差-A勵DA脂這種接方法賭，治填療因齊AD久A缺蜻乏而繼引起愛免疫喜缺損資綜合玩征的綢患者貝，此話藥已閱經獲宜FD最A批線準生屈產暈（一赤）控燦釋微科球制銅劑私為了閑達到餡蛋白會質類受藥物機控制拘釋放萌，可貌將其碰制成押生物后可降產解的蝴微球嶄制劑姑，目霞前已鳥經實鞏際應悲用的傻生物引可降述解材丘料有猜聚乳某酸（穿PL爹A）飛或聚跑丙交踏酯輕—緊乙交屠酯（奮po親ly緣(挽l野ac時ti毛de配-c糊o-茫gl送yc煉ol拒id們e)您，P霜LG香A）先。P角LG駱A也盞可叫蚊聚乳賠酸乙惡醇酸淹共聚付物（侍co岸po冷ly煎(l抽ac強ti梢c／飽gl勿yc組ol怕ic螞)帳ac府id旺），藥改變寬丙交塵酯與誼乙交哄酯的恒比例慕或分辮子量譯，可梅得到言不同驢時間災生物帆可降享解性飄質的皂材料計。首墨次經疾FD備A批反準的頌蛋白頓質類孫藥物工微球惕制劑萬是醋蛇酸亮悶丙瑞宇林（艱le校up搬ro第li耀de敢a強ce蛙ta月te勺）聚密丙交垃酯養—蔑乙交仇酯微桶球。當此種斗微球邁供肌救內注誰射，堆用于澡治療違前列雜腺癌漲，可漠控制將釋放角達3樣0鍛d添之久射，改投變了農普通果注射燥劑需證每天甚注射他的傳箱統，盒使用競方便俯。否用于票制備百生物裂大分離子藥臘物控訓釋微悄球的灑方法楊很多雹，根哄據不純同性壺質的散載體勺材料占可選辮擇不習同的寄制備錦方法釣。如宜相分泥離凝傾聚法樹、乳窮化蒸濱發法攏、復痛乳液業中干喝燥法訂、低明溫噴絡霧提打取法怕、噴陸霧干坡燥法督以及付超臨吊界萃駛取法挽等，脹參見鵝第十居六章翅第四賄節。刑以下噸介紹輛幾種碧常用邊于制毒備多蛙肽、綠蛋白誘質等瓜生物糊大分營子藥陽物微銷球的躺方法剩。儉1．僅復乳奧液中恥干燥執法系將守藥物圍與保起護劑烈（多幣為水括溶性拆高分圣子聚門合物岔）溶安于水輕作為意水相柜，將際聚酯奪（如裕PL乳A、俗PL吩GA火等）過類高巨分子兔材料形溶于孤二氯菜甲烷末作為有油相剛，兩外者在艦一定苦溫度毀下（跪低于宋40廣℃邁）高多速攪披拌得陡W/設O活型初爆乳，披冰浴巨冷卻朽至鮮10首℃留以下迅，倒歌至一買定濃茫度的華PV打A水渾溶液檔中，麻經高抓速攪搜拌得愚W/純O/誘W近型復跡乳，順一定元溫度役下攪尊拌蒸提去有牛機溶局劑固常化微常球（攻或減導壓去盞有機餐溶劑賽），部離心厘水洗漂，真政空干爽燥即幟得。尖該方就法是碧制備塵多肽托、蛋葵白質莊等生趴物大牙分子釘藥物注微球豬的常統用方改法，薪其特揪點為飽藥物牽包封平率較痰高，序藥物歐活性這損失左小，進設備悔和工敗藝簡墻單，營但首喉日突芝釋明袋顯，狀較難童放大街生產臨，目暑前用悅此法識研究褲制備饅的藥框物有氏γ繳干擾沈素、炎白細芽胞介述素、魂亮丙板瑞林近、人巧生長延激素鏡、環論孢素箭以及診促紅睜細胞喂生長衫素（徐EP議O巴）等目。鈔2．級低溫訓噴霧蕩提取景法云將蛇生物絮大分筆子藥曲物與地保護夸劑的春均勻鄙粉末寫加至幼生物先可降醬解性捆聚合惹物的碎有機秒溶劑究（如逆二氯場甲烷擔）中壓混合逢形成您混懸仆液，總將此差混懸決液經孝噴頭踐霧化括后噴嗎入冰堅凍的保乙醇芹溶液障（該負溶液詠可與厚上述次溶液母混溶進，但押聚合燥物不偏溶于咱此溶群液）臂，在早低溫伸（燦-7烘0私℃營）狀社態下吧，聚筆合物開載體贊中的缺有機阻溶劑帳在乙畜醇中諷不斷冊擴散慨完全席，分跑離微耗球，裳低溫芒干燥葛除去寨乙醇棚得粉街末狀秘微球采，該困方法剪的特女點：成包封闊率高紹，微想球粒臂徑集宣中，繁工藝跪穩定診，可輩實現痛產業遲化，邪但其炎活性艘損失熔較復禽乳液堂中干還燥法厚大。視3．榆噴霧催干燥么法片將棗生物仗大分踐子藥析物及根其穩劣定劑子的混豐合粉者末（應或水份溶液蹦）與頭溶有番高分伴子聚允合物辭的有腥機溶時液混猴合形莊成混圓懸液青（或蹈乳濁副液）音，將手此混糧懸液撈（或拴乳濁投液）碼經噴努嘴霧撥化干族燥制奔得微茂球。球為了油減少鍛生物溜活性醫損失連，文速獻報慕道采侄用雙丘噴嘴說噴霧現干燥品裝置想進行史生物杠大分擔子藥乖物微目球的紹制備機，可弓明顯顫增加扔微球歌的收兵率，絡同時碗可減占少多釣肽、諷蛋白和質類恭藥物室的活淡性損蹄失。顯該裝當置具祖有兩掏個平惜行噴臺嘴，鏟其中獎一個討噴嘴策噴出饞藥物上和聚生合物該的混弱懸液姿（或訓乳濁蜘液）睡，另孤一噴爸嘴同盲時噴父出5椅%的舞甘露松醇溶牙液，嘆將微罷球包涂層，過這樣努可避雷免普肌通噴澇霧干鞭燥裝愈置制湯備微易球過虧程中撓易粘迫附器輕壁的僵缺陷片。羨4．獻超臨殃界萃芝取法挺賠超臨燦界萃低取技茫術是憐從2粗0世各紀8唐0年芳代逐權漸發品展起絞來的著一門光新技地術。簡近年揚來，時超臨嫁界萃穿取技居術已謝在化維工、字冶金箭、食蘆品、愧醫藥剝、生習物等苗領域去得到慌廣泛昂應用堂。超揪臨界欲流體汗既具璃有對慘溶質某有較琴大溶蕩解度謙的特薪點，蹤又具即有氣秀體易氧于擴懼散和袖運動價的特膀性。陳更重貼要的蟲是在逝臨界久點附按近，帖壓力似和溫宅度微漫小的叢變化右都可主以引型起流禁體密壤度很宿大的暗變化孩，并汽相應雜地表技現為尤溶解撈度的話變化擱。因癥此，垃人們享可以區利用鉛壓力奴、溫沫度的企變化飲來實墳現萃戚取和養分離晃的過旋程而陣成為蜘實現家藥物賞多組井分分身離的漸一種較有效徐方法澇。人癥們將忠此技葡術應素用于鳥微粒莫給藥啦系統謙，制務備藥造物的州控釋絨聚合付物微騙球、湊藥物孕結晶板的粉強末、切控釋貼脂質兼體藥狐物等求。在茂制備填微粒龜中根輩據聚鹿合物治及藥庭物的貪溶解禽特性稠又分哪為超蛾臨界事溶液芬快速剪膨脹弓（純ra啦pi歐d暮ex灣pa甘ns風io迅n茶of煉s紹up植er樸cr衫it胞ic夸al獎s盛ol口ut雞io邊n像，R怖ES安S）尸技術擠和氣告體反缺溶劑判（g忌as伶a既nt刑is蹄ol草ut顫io椅n嫌，G端AS槍）技傷術。膚RE捧SS吸技術恩的操洗作過糞程是舊：將秋固體超物質產在一蚊定的葬溫度蒙和壓糟力下嬸溶解輛在超權臨界番流體插中形河成溶壇液，荷然后厭將此絹高壓牛溶液現從一墨個細段小的工噴嘴譽（一梯般噴忌嘴的棵內徑兆為幾匯十微烤米，邊長約抽幾個憤毫米折）噴宵射到御常壓概的空經間中滴，由根于超奏臨界腐流體撐在減躁壓的探過程喚中變勵成了考氣體苦，溶缸解在撥其中位的溶蠅質就佳沉淀乏析出望，產環生直留徑從筆幾百覺納米凱到幾識個微蠅米左啦右的戚顆粒傅。一陜個典乞型的逆成功宣例子節是包樹埋在寨聚乳黎酸小控球中口的楊Lo規va渾st紋at裙in吸晶體耐。顆太粒的具構型等可以達通過伴適當報改變守壓力呢、溫辣度、韻溶液嗓濃度誘以及老噴嘴寨幾何充形裝玩來調塊節。蔑因此申用R肝ES最S技亭術得掉到的東固體辦顆粒槳都在角微米僚級而能且粒盞徑分狹布比詢較均截勻。予GA卸S技樸術是饑將溶鏈質先勻溶解黎在某館種有愉機溶蠻劑中擾，然陵后將桐此溶鄰液與領超臨蜻界流記體混英合。螞由于沖有機授溶劑箱可溶誰于超謹臨界奸流體醉而溶特質不芬溶，愿于是銀溶質卻析出崇形成例微粒介。由還于液初態二所氧化撓碳對寶于有凝機溶仁劑具界有溶魄解性勉，將筋藥物犯與高便分子欣材料汁溶解滴于有暢機溶量劑中僵，將愛此溶晃液與層液態棍二氧脈化碳室混合坑，載巨有藥于物的遠高分趁子材松料則太析出揪形成目微球兼。士Ra怖ou收f鍛G詳等采鴉用超袋臨界姥流體礙技術拐的龜RE蜜SS讀法和打三種容聚酯而類高蛛分子廟材料進（鉛DL普-P博LG創A慣、怒L-令PL白A磁、剝DL堤-P銜LA眉）制冊備了漂氫化睬可的藏松微改球，握三種什材料泉制得緣的微譽球均耍小于維10芳μ顆m，樸采用溪N齊2欺和處CO吊2絨混合余物比宇單用盟CO盲2儉可取聾得更咸高的懂分散捕度，柏空白蘋微球由和包儉封氫槐化可賞的松摩的微窗球的墻粒徑滿大小穿無明趨顯變照化，刃氫化旅可的振松收吧率為我40怒%。千【實眾例1嗚】龍亮丙梳瑞林破微球趴的制釣備：少通過智復乳但液中穴干燥其法制承備。余取醋膜酸亮侮丙瑞逢林5杏00暑mg牧，明鳳膠8涉0m牲g，董水l積ml蓋，混侍合加雖熱至撿60處℃柿為內鴿水相倡，油質相為痰PL味A或向PL廢GA計4研00鹿mg直溶于虎二氯菠甲烷軟5.呈5m紹l，枝然后旅將油企相在騰攪拌挖或超半聲處叮理逐陶漸倒戴入水盯相中韻制成睬W／寒O微腸乳劑術，此奇乳劑仁冷卻爪至增15眨℃孟，在暈50捉00調r／差mi捧n下煤用噴革嘴加悉入到座40麻0m陶1，罰0.莫5％競的聚費乙烯需醇水夾溶液盾中攪陵拌2斥mi帽n使復成（魄W／濕O／嗽W）鹿乳劑咐。將州此（丑W／辮O／降W）天乳劑臉在義30邀℃迅下緩仗慢攪車拌2橫h或聯旋轉名蒸發趴除去螞二氯爺甲烷夠，得暑硬化撿的圓膠形微禿球（炒或微尤囊）省。粒薯徑為好5持μ耽m趨~1蛋00姨μ臟m，陷平均徒粒徑媽20臺μ灘m。卷藥物冷含量遷約1刪0％鍋，體抵內外會釋放嘴見表閱19災-3呈。械躺伙烈賞螺征威初們簡獵冒棍銳枝夕掘肯眠蘇翼攀時間載／笨d段體外崇釋放販體內著釋放派剩余亮醋酸肥亮丙某瑞林蕩／池％敏PL鵲GA棋平均膨分子訂量譜剩余哄醋酸洪亮丙脾瑞林異／責％忙PL勢GA雕平均直分子常量怠0管10販0休12褲00寇0詳10泉0恭12怕00撫0臣7儀70揪10掛50齡0干79填10照50冊0懸14摩57元94融00混60瘡88執00淘21磚37驅56股00水37恰50比00贊28舒21梯50送00扁30貢28盛00漿35趁0廉26牧00稀20拉22聲00給表1圓9-倉3說夾明醋瞎酸亮絞丙瑞嚇林隨耕PL泳GA議降解地分子脅量下肢降而爹不斷降釋放襪，在堪體內禽外大課體一牧致，辛體內聾能維戲持一鹽個月脂。定【實障例2逮】塞白細挖胞介享素司1尖α朵（惜IL痛-1文α絨）占PL調GA雀微球采的制步備：顧Li纏mo弦r螺Ch洞en纖等以鐵改良地的復砍乳溶換劑揮占發法祥制備稻。具鋸體方呢法為劍：將怠含有糖20綠mg凱牛血羞清白趴蛋白假（促BS篇A似）和子8.樣5化μ于g尤I么L-鞭1芽α少的水張溶液亭50覆μ氣l與飛含有含20仔0m鑒g焰PL站GA頁的二蔽氯甲謠烷0疲.5晃ml舊混合副，用犁探針側式超殃聲乳翁化（壇56蜜w）凝30捏s護，將跪此初折乳分杯散于油1m償l用喘二氯暗甲烷脖飽和于的1讓%（高w/驗v）蝦PV率A水遼溶液漢中，膏漩渦挎混懸嫩形成商復乳還，再厚將該體復乳析傾入玻50餡ml賞0市.1續%（際w/徐w）愛PV敏A水倆溶液山中攪紅拌5鏡mi替n號，再占加入酒50田ml蘭含有幕10怕%（匠v/掙v）殺2-撈丙醇昏的饒PV班A鉗溶液沉將二償氯甲稠烷抽詳提到紙外水旬相中喝，連嗓續攪迷拌3鵝0汁mi摩n勿后，策離心賺10障mi捧n收重集微擠球，小冰凍屋干燥廳成流蹤動性頃粉末理狀微兼球。特由于濁皮下屑注射頌微球捎后小泄于1夏0桑μ潔m微建球易聚被巨矮噬細省胞吞壇噬，禾故需拿將微驗球粒什徑控薦制在恰10予μ混m以膨上。寒制備孫過程稿中界磁面張傳力影灶響懲IL邁-1跌α阻的活棋性，乳加入愈0.敘5%紀（w騙/w院）磷敘脂酰尼膽堿壘（粱PC深）可跳保護枯IL釣-1仰α渴，并疏顯著犯減小曲微球繳的粒參徑。攀微球錄的體亦外釋渣放度錄試驗墨表明句，牛廈血清付白蛋拘白和宴白細頸胞介籮素1壺α吧在3威0姜mi成n斃鐘內聞分別矩釋放率38閘%和刃63友%，采40嗓d財內分左別釋靜放7砌5%欄和1末00蛇%。稼掃描至電鏡顏顯示貓，突繁釋后嶼的釋歷藥過暈程與診骨架陸的溶款蝕過殿程同愉時進曠行。貿這類詞制劑去，盡孫管發矛展前己景廣布闊，競但仍舉存在抄許多趁問題巴，主嘴要是括由于潛在體怖內多院聚物星降解蕉而產匙生的繡酸性世環境耍降低瘦了蛋竿白質壇分子訂的穩紗定性撐，因咽此如紡何加勸入弱燃堿性爐添加錘劑以等保持平多聚贈物在逢降解稅過程雕中的榴蛋白洲質分蕩子的端穩定抱性是役目前豈此類寨產品及亟待經解決引的問釘題。震（二漁）脈諷沖式蜻給藥仍系統敗肝炎捆、破蚊傷風愧、白壓喉等鳥疾病懸所用歪預防慈藥物攀，即孩疫苗遇或類蠶毒素斜均為麗抗原歐蛋白足，使鏟用這獲些疫始苗全漢程免預疫至萬少要饞進行兆三次靠接種蓬，才蟲能確董保免季疫效妨果。立由于戴種種撒原因叢，全櫻世界濁不能倉完成阻全程蜓免疫份接種油而發膠生的聾輟種囑率達災70寨%，逗因此核為了叮提高鵲免疫葵接種天的覆咱蓋率移，減柱少重美大疾而病的毀死亡幫率，濾采用碗脈沖雹式給逆藥系菠統將獅多劑代量疫盆苗發驢展為禽單劑妹量控穴釋疫科苗，恩例如嘉將破奧傷風夸類毒爛素制黎成P憶LG府A脈頸沖式亡控釋烘微球滿制劑露，可租根據龍PL蕩GA沾中乳握酸和靠羥乙朱酸的跌比例炎不同右、分芹子量搭不同蘆以及酸制備斬的微松球大輪小不眠同，豬一次屠注射辜該制衰劑1賀d殺~1感4靈d叢、l仁個月更~2陳個月寨與9冊個月啟~1蠟2個艱月內封分三謠次脈賓沖釋隸放，乒可達楚到全迎程免還疫的鴉目的螺。此干項研善究，憶目前甩正在貍進行末中。鋼二、映非注需射給修藥系博統糊研究于非注霞射途尸徑的仰給藥委系統縱，將魚有益蹲于增鵲加病宗人的牛順應舉性（置co融mp伏li熊an尿ce誕）。弱蛋白核質和瓣多肽晶類藥僅物的婚非注勵射給寬藥方饅式包杯括鼻紋腔、駛口服塊、直苦腸、痛口腔緒、透垮皮和規肺部哄給藥紡。目屋前最池有應往用前和景的犁屬鼻污腔給喝藥，礎然而投口服毫給藥陸還是瞞最受營歡迎在的給掃藥途糖徑，夠但難城度很際大。況蛋白肚質類決藥物無非注垃射給據藥系包統存泉在的賴主要叨問題洗是藥童物穿峽透粘回膜能連力差噴，易桌受酶倡的降慢解，猶以致瓣生物江利用押度很肌低。安為了局提高氣這類獨藥物蛾制劑駐的生犬物利量用度認，一渠般采軋用以懷下方俯法：慧①攏對藥損物進銳行化窮學修溝飾或鑼制成輕前體伍藥物炮；丸②再應用餃吸收敞促進憑劑；=3\*GB3酷③劣使用仇酶抑賢制劑結；喂④遵采用剖離子傭電滲縫法皮晴膚給網藥。姓以上襪幾種尼方法弦中吸牌收促到進劑眠應用農最多怨。吸妙收促蛛進劑別的種射類因戒給藥伸途徑輩不同法而異獻，但勤其作手用機賢制一坑般有國以下娘幾種爹：火①艷增強纖藥物綠的熱養力學否運動蓄，使秀藥物莊不易俯聚集優，溶辰解性角增加傅，易汗于吸副收，纏如水氏楊酸燥鈉能全增加贊胰島肯素的沸熱力的學運栽動，察因而傭有利芳于吸但收；鍬②勿改變魯上皮轉細胞救的體餓積，濟使細診胞間主轉運駱更易初進行糊；=3\*GB3芳③醒抑制俱藥物準的水咐解，妻如制鞏成膽叨酸鹽詞。房（一元）鼻牧腔給才藥系婆統糾鼻腔惰給藥徐是多鞋肽和中蛋白熊質類鼻藥物團在非辦注射貍劑型盞中最李有希法望的們給藥雞途徑魔之一諷。由衛于鼻搭腔粘諸膜中勇動靜禁脈和開毛細漏淋巴脊管分掠布十展分豐驅富，粱鼻腔攔呼吸巖區細生胞表霞面具繁有大惰量微拜小絨岡毛，圓鼻腔輝粘膜萌的穿艷透性觀較高麗而酶走相對罷較少鹽，對及蛋白膏質類辦藥物大的分姻解作潑用比源胃腸掙道粘碰膜低暴，因撥而有害利于嬌藥物就的吸戀收并適直接軟進人訴體內疏血液危循環鑄。墓目前疲已有憂一些獸蛋白死質多橫肽類蜓藥物撐的鼻膀腔給蝶藥制考劑上削市并自用于咸臨床倚，主倍要劑螺型有園滴鼻配劑、賺噴鼻貸劑等應。這玉些藥察物是害：L刃HR您H激姜動劑楚布舍未瑞林刻（b冊us射er赴el速in挪）、件去氨勁加壓異素（桐de告sm咱op射re印ss間in魯，即馬l仙-d采ea不mi娛no針-賞β草-D車-a按rg失in巷in勿e茄-派va訂so駕pr除es方si淺n，初DD關AV眉P）于、降烘鈣素容（c保al爸ci僑to前ni臉n）豈、催忽產素蛇（O虎xy我to荷ci牢n）值、a蕩so侵pr酷es航si邁n（某商品短名p額os夢ta摩ct胳on個）、非胰島噸素（娘商品測名N供az奮li僵n）坦等。牢為了晚提高社蛋白稈質類浪藥物哥鼻腔洲給藥何的生習物利區用度皇，可掏利用封吸收濱促進層劑。葉常用善的鼻架腔粘塑膜促僻進劑毅有甘題膽酸約鹽、繼膽酸混鹽、羊去氧青膽酸據鹽、濤牛磺脫膽酸徑鹽、敢葡萄徹糖膽貓酸鹽疫、鵝寄去氧桂膽酸婆鹽、妄烏索見去氧怖膽酸欺鹽等賺。除濾膽酸瓶鹽外憑，還諷有脂扇肪酸瘦及其攔酯類傭：包慣括癸市酸酯嚴、辛欠酸酯稀、月柿桂酸蜂酯。箱也有根報道舞十二敬烷基妖硫酸仿鈉可們促進頸降鈣柄素的欣鼻粘狐膜吸痰收；印檸檬纏烯、該牛磺刷雙氫浙褐霉榨素鈉錫（S博od盒iu蔑m匠ta赴ur默od則ih狀yd亞ro尊fu惱si押da槽te蹲，S若TD鞠HF賣）與互二甲雨基-向β干-環季糊精蒜可促自進胰氧島素塌的鼻檢粘膜童吸收速。由一些察多肽繞與蛋饑白質求類藥北物鼻蜻腔給鉛藥的蘿生物男利用扛度及晃加入有吸收串促進映劑后澤相對偷吸收預百分縱數的湊研究短結果懼見表隸19污-踢4豎。磨表1負9-話4監掘一些秘蛋白滔質類復藥物夢鼻腔等給藥釘不加震促進說劑與獎加促孫進劑強的生邊物利水用度本比較績藥肺物擁生物螞利用就度／們%狗加促夏進劑角后疼生物您利用巾度／慎%蝶氨基謎酸禽個數孩腦啡陳肽類園似物筍（e新nk除ep外ha穿li它n）爭59峰94防（甘術膽酸脊鹽）機5折促甲未狀腺雀素釋呼放因尋子（煌TR遮H）戒45除3予生長猾激素勒釋放射抑制艱因子膚類似役物樹73桑6彎催產博素（線so屑ma甜to齒st你at縮m）習1恰9亂后葉夜加壓指素類舒似物布（v揉as逼ap備re羽ss裕in酒）像5~蛋10臭40污~5胖0（沙甘膽祖酸鹽茅）秘9唇LH綢RH卻激動均劑（葛LH礦RH告a飼go冰ni皮st腳s）今1~池5翻AC刊TH唱（1盈-1驗8）旁12絮18也腸促侄胰液江肽（肅se未cr筍et寸in笑）殺10肢27銳胰高扇血糖津素（稅g1爐uc解ag檔on顆）死＜1鑄70捷~9斃0（鼓甘膽躁酸鹽拴）去29彎生長護素釋游放因惹子扶GH圈RH突＜1薪2~奶20修（特船殊組魔成溶握媒）績40懂~4功4割降鈣烏素窩＜1反15習~2礙0（站甘膽證酸鹽巾）亂32奸胰島搬素瑞＜l冒10賢~3伸0（辣甘膽淚酸鹽騎）仿51河Me伙t-英hG連H什＜1險7~仁8（丘甘膽法酸鹽絲）滋19勸胰島順素鼻系腔給芬藥系業統已呈進行母廣泛盈的研率究，暢胰島糞素不蓄用促芹進劑僅經鼻梅腔給學藥生僅物利地用度帆小于啟1％紫，但挺用葡父萄糖膜膽酸詢酯作沾吸收線促進頂劑，譯其生妖物利值用度雀可提梁高到截10贊％~史30濤％。速近年鄭來有蹦報道跳將胰極島素門制成去淀粉踩微球刃，微扔球直鋸徑婦45必m廚，以可0.祖75拴1U照／k手g和晉1.籮71箏U／蝦kg楊劑量攀噴入雄鼠鼻寄腔，孤達峰廈時為嗓8m補in籮，3糧0~閥40尊分鐘孫后，檢血糖旋分別祥下降罵40途％和搖64束％，簽維持諸時間表4小禾時，丑生物仍利用看度約拿為3麥0％慎。設鼻腔薯給藥短系統床當前朽存在永的主什要問堆題是喝有些刻分子濟量大圣的藥合物透莖過性喉差，低生物素利用唇度低集，有唉些藥絡物制展劑存妨在吸緊收不闊規則命，且誘產生浩局部論刺激取性、興對纖纖毛運粒動的頑妨礙伯以及睡長期鼠給藥教所引遮起的股毒性束，因語而使系應用裕受到真限制政。隨起著制元劑處區方與黨工藝宵的改茫進，遣這類剩給藥嘩系統榮的發裙展前梳景看僵好。蘋（二皂）口陶服給世藥系慕統丈蛋白拴質藥獎物口返服給滾藥主羊要存延在四棕個問恨題：注①盛在胃異內酸槐催化孩降解追；磨②勤在胃妹腸道攜內的求酶水幸解早；=3\*GB3染③料對胃虹腸道林粘膜殖的透晝過性財差；毒④租在肝胖的首煉過效雁應。調一些般多肽盲類與管蛋白古質類般藥物絲及部雨分小載分子腦藥物懶口服罷吸收洋與分繳子量租關系守見表畏19憑-5河。矮表1已9-孤5樂肽析類與共蛋白媽質藥迅物及書部分旗小分毛子藥維物口煤服吸幅收情星況冒藥古物帽吸收兩／％富分子敢量握動物喊模型隆牛廁Ig節G悲2礦15害00毅00蠅大鼠耕牛血現清白醫蛋白摸＜2銷67烈00倒0姿大鼠經人血難清白偶蛋白爭1.顏2磨64葬00豆0牲大鼠惠干擾視素悉＜1浙25蝴00透0乎大鼠耽胰島研素炎＜2嘩57奧00舉大鼠深環孢異素桶34兆12盡03裁人誰l-趴脫氨扮-D盛-精趴氨酸只-加籠壓素目＜2尊10法07曬狗敬抑肽素素甘渴氨酸尾＜2暖74墾0傾大鼠兔促甲覽狀腺讀素釋床放因純子長12瞧40守0升狗雖氨芐齊西林辯25岔~5據0與34撲9追人掘卡托鹽普利歇（C源ap認to納Pr好il雅）辨＞5腦0帳21載7雀人遙Al舅af且os鄙fa兼li連n納25小~5禮0泛19劉6掩人丈胰島紀素口慕服給超藥是栗人們屑關注背的熱畢點，絨因為付胰島豎素目既前主傻要靠者注射匆給藥陽，而但且每怖天需言頻繁揭注射皮（3奉~4凱次）古，某賓些病暢人需城終身斤給藥街，給讀病人踩帶來駛很大瑞的痛劃苦與儀不便再，為壞此研終制口圓服胰魚島素鴉給藥煤制劑買，十短分必范要。穩下面矛簡述老研究誕的幾甘種主剖要劑插型。撈1．賽微乳芝制劑裳轉以蛋賴黃磷潤脂、饑甘油瞧單油炊酸酯忽、膽職固醇罵、油漂酸及霉一些虎抗氧華劑與盆防腐靈劑為鼓油相可，用倡胰島常素、顫枸櫞男酸、貫抑肽偏酶（庸ap絮ro撇ti寧ni藍n）溫溶于堂乙醇賭為水鄰相，桑乳化鬧劑主禾要為典聚氧冬乙烯暮（4達0）腳硬脂弊酸酯質（溶泥于水浮），枝用高粒壓乳賞勻機布乳化蹈為W釘／靈O供微乳扶，或鋪將微拆乳噴珍于羥扭丙基謀纖維已素或圾羧甲過基纖驢維上正干燥騰裝于套膠囊沉中。瓜以l影IU獲／k汪g的必劑量季用于鞭3個摘糖尿蛛病患趕者約鑒半年慧，血拜中胰榆島素日水平更上升朵而血滔糖明轎顯下府降，壘取得喜了較昌好的諒療效閱。近麥年來弟Co朽rt效ec停s公撤司也冶有類曉似報魯道，唉他們痛以胰紗島素伏、烏舌索脫痰氧膽超酸、提聚山撿梨酯球80它和中碌鏈單箱甘油改酯為吼基本揭組分少，采之用M負ac諷ro皮so副l技椒術制愈成澄挑明的位水包身油微嬸乳溶掩液供佩口服員應用邀，實筑驗正繭在進向行中沙。混滋2．旅納米晌囊寺在避胰島絡素口違服制閉劑中否，D勻am不ge團等人慈的工禽作引擋人注炸目。劉19裝88敵年作遞者將碰胰島殲素制薪成聚催氰基植丙烯六酸異計丁酯粗納米未囊（鼓na綁no嘉ca洽ps爸ul央es醉），染平均增粒徑倘為2鼠20蹲nm澤，包轎封率月54塞.9澡％。漲以1箏2.披5I騙U／盼kg赴、2須5I顯U／亞kg需與5柴0I達U／甘kg哭劑量甚給大紅鼠灌轎胃，湖在2鳥d裹降低朽禁食姥糖尿疼病大插鼠血彼糖5浙0％妥~6糾0％擴，此顫效果延持續撈6云d魂（1潤2.很5I騾U／悅kg探）或悄20褲d案（5歉01盤U／斜kg暮）。曉只有催10丈0絲IU沾／k謀g的債劑量貌能降渣低飽紡腹糖拖尿病狂大鼠勉血糖伐25饑％。斬作者列用實示驗證旅明此拐生物鳳可降冤解的矩納米榮囊可拆防止虧胃腸索酶的笛水解蓄，可稼以穿碑過腸鎮上皮仍細胞愈，主稍要吸乖收部耍位在伶回腸巴，賠12躲5卡I標疤記胰曲島素囑顯示返改變宵了胰島島素側的組常織分艙布，幅7排d塔后血鑄中標泥記的秀胰島覽素最彼高，牽其次壘為肝須、小與腸、尚結腸柳中有療少量恢殘存傘，胃紹中沒星有殘烏留。維關于碎納米幸囊通四過腸塘壁的旦機制深，一蜘般認虛為依輕賴于蟲微囊坊的大酬小，責小于拉50還0n晉m的辦微粒園可以謠通過哀小腸元粘膜穩內的臣集合默淋巴遮結中曉的醬M鍵細胞潛而進朽入體詢循環致。圈Co老ur炒na撥ri沙e窄F世等在秋前人洪研究錦的基筍礎上勝制備辭人胰服島素罰聚氰伶基丙狹烯酸小異丁喜酯毫輝微囊飲，給廁小鼠扁口服味后0占.5衛h奸到1喚h嬸在血索液中棕可檢倚測到鍵人胰顧島素漫。浪3．引胰島魚素腸悟溶軟妥膠囊寒滋To議ui功to質u等蝦將胰范島素此設計雨為軟歷膠囊極，然走后用鮮Eu把dr冷ag泳it婚R景S與跑S或富E絨ud捕ra雞gi華t想RS就與那L的菌丙酮紋溶液蛾包衣形。大襪鼠灌園胃并麻以腹派腔注愚射為政對照論，測收定降浮糖效住果，遠計算登降糖兵曲線貍下的居面積醋，計惜算其貓藥理渾利用派度（徹ph戶ar灘ma虧co側lo患gi屋ca但l逝av百ai較la叔bi軍li沙ty酬）脊F。鍵結果餐表明久其藥播理利良用度刊為9搬.3淹％到繪12凳.7女％。巷4．姥胰島然素微階球制蒼劑鏡M任or嘗is瓜hi某ta理等將哄定量主的胰調島素僑與抑嚷肽酶疼（a些pr粥ot取in悅in挖，A連P）固制備費Eu蟻dr宗ag斑it通胰島愧素微理球，為再進寺一步蜂用E蝶ud頌ra耐gi潔t包助衣，業過篩漿得1膨80射μ墻m怎~5幻00帥μ綠m的流微球鋪。剝Eu盯dr米ag半it粘選用沿L閉10宋0與夠S1削00火兩種量，分革別制籠得L固-I創MS濟、S交-I織MS車與L帽S-納IM烈S等牙胰島織素微刻球，搖并進錄行動煙物降應糖實蔬驗，臨結果結如表地19姨-6氣所示報：厭表1獄9-眠6轉腰胰過島素焰口服絡微球臣的降懶血糖獻效果謹微球預材料趁劑量倒／I給Uk做g曉-1脈包封言率／繪%棒AU乎C（炎每小泡時血給糖降艷低／轉%）癢相對倘有效隊性／婚%演L-板對照港／筒／慈17沖.2瓜12講.0便／開L-開IM嘩S僑50慰80薯.2額8.殼4萄86幅.8呢17節.3純1.即3貓0.孤2義L-貼IM界S+亮AP把50屋／膛18或0.撤0調31刑.5姜3.委6慎1.趁0拌LS犬-I落MS請+A唇P突50污／著10稀4.老2經42污.5嘉2.化3傅1.票3敘LS洞-I戒MS陵50免78矮.1萌7.笑0妹68賢.1粱15裹.5撲1.紅0下0.鍵2壞S-游IM聾S區50搭65融.8堂5.瓶4腹45鳳.9宋10蘋.7肆0.詳8蓄0.怖1求S-彈IM始S+辟AP郊50救／胞80落.0濾22碧.2隱1.宅2刷0.樂3喚注纖：相漁對有桿效性憑是以益靜脈葬注射懷為參帳比的鴉相對腿效率腹。I桿MS附為胰擔島素色微球誼。稻丸甜5．渡胰島念素脂名質體兇蔽Mu械ra滲ma烏ts痛u等荒制備蠻了胰培島素言脂質潮體，提大小眠約1叼00市nm餅，包蝶封率親約1齊7.戴9％曬~3優3.輪6％縫，以沃大豆穩甾醇叨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