醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-疾病的單基因遺傳-2015第一頁(yè)，共68頁(yè)。人類基因組基因組（genome）生殖細(xì)胞含1套基因組

1套來自父本生殖細(xì)胞體細(xì)胞含2套基因組

1套來自母本生殖細(xì)胞第二頁(yè)，共68頁(yè)。精子與卵子的發(fā)生第三頁(yè)，共68頁(yè)。減數(shù)分裂模式圖第四頁(yè)，共68頁(yè)。等位基因（allele）位于一對(duì)同源染色體的相同位置上控制著相對(duì)性狀的一對(duì)基因。第五頁(yè)，共68頁(yè)。復(fù)等位基因：若同源染色體上同一位置上的等位基因的數(shù)目在兩個(gè)以上。對(duì)個(gè)體而言，一對(duì)同源染色體的一個(gè)基因座上只有一對(duì)等位基因。但在一個(gè)生物群體中，一個(gè)基因座上的等位基因多于兩種，每個(gè)人只能有這三個(gè)等位基因中的任意兩個(gè)。

例如決定人類ABO血型系統(tǒng)的等位基因有三種，分別為IA、IB和i。就每個(gè)人而言，只可能具有這3種復(fù)等位基因中的1種或2種，從而表現(xiàn)出特定的血型。在這里，A和B對(duì)i而言是顯性，IA和IB是共顯性，i是隱性。第六頁(yè)，共68頁(yè)。疾病的單基因遺傳前言系譜與系譜分析法常染色體顯性遺傳病的遺傳常染色體隱性遺傳病的遺傳X連鎖顯性遺傳病的遺傳X連鎖隱性遺傳病的遺傳Y連鎖遺傳病的遺傳影響單基因遺傳病分析的因素第七頁(yè)，共68頁(yè)。前言

單基因遺傳病人類基因病分類多基因遺傳病第八頁(yè)，共68頁(yè)。單基因遺傳病（single-genedisorder，monogenicdisorder）

疾病的發(fā)生主要受一對(duì)等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。第九頁(yè)，共68頁(yè)。單基因遺傳病分類：

①常染色體遺傳

常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳②X伴性遺傳

X伴性顯性遺傳

X連鎖隱性遺傳③Y連鎖遺傳第十頁(yè)，共68頁(yè)。第一節(jié)系譜與系譜分析法

(pedigreeanalysis)

系譜

從先證者(proband)入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病（或性狀）的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。第十一頁(yè)，共68頁(yè)。

先證者（proband）

是某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。第十二頁(yè)，共68頁(yè)。第十三頁(yè)，共68頁(yè)。第二節(jié)常染色體顯性遺傳病的遺傳

(autosomaldominantinheritance)一、常染色體顯性遺傳典型系譜第十四頁(yè)，共68頁(yè)。二、染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解

第十五頁(yè)，共68頁(yè)。三、常染色體完全顯性遺傳的特征由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機(jī)會(huì)均等患者的雙親中必有一個(gè)為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者；系譜中可見本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者；雙親無病時(shí)，子女一般不會(huì)患病（除非發(fā)生新的基因突變）。第十六頁(yè)，共68頁(yè)。常染色體顯性遺傳病舉例家族性高膽固醇血癥急性間歇性卟啉癥成骨不全神經(jīng)纖維瘤多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉Α珠蛋白生成障礙性貧血肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良第十七頁(yè)，共68頁(yè)。例如：短指癥第十八頁(yè)，共68頁(yè)。第十九頁(yè)，共68頁(yè)。例如：蜘蛛樣指趾綜合征主動(dòng)脈畸形第二十頁(yè)，共68頁(yè)。例如：神經(jīng)纖維瘤第二十一頁(yè)，共68頁(yè)。例如：多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉第二十二頁(yè)，共68頁(yè)。第三節(jié)常染色體隱性遺傳病的遺傳

一、常染色體隱性遺傳典型系譜第二十三頁(yè)，共68頁(yè)。二、常染色體隱性遺傳病雜合子婚配圖解第二十四頁(yè)，共68頁(yè)。三、常染色體完全隱性遺傳的特征

由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等；系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通常看不到連續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時(shí)在整個(gè)系譜中甚至只有先證者一個(gè)患者；患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時(shí)出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者；近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。第二十五頁(yè)，共68頁(yè)。四、常染色體隱性遺傳病舉例鐮狀細(xì)胞貧血嬰兒黑朦性白癡β-地中海貧血同型胱氨酸尿癥苯丙酮尿癥尿黑酸尿癥Friedreich家族性共濟(jì)失調(diào)半乳糖血癥肝豆?fàn)詈俗冃哉扯嗵抢鄯e癥I型第二十六頁(yè)，共68頁(yè)。例如：嬰兒黑朦性癡呆患者眼底病變第二十七頁(yè)，共68頁(yè)。第四節(jié)X連鎖顯性遺傳病的遺傳

一、X連鎖顯性遺傳病典型系譜第二十八頁(yè)，共68頁(yè)。二、X連鎖顯性遺傳病婚配圖解

第二十九頁(yè)，共68頁(yè)。三、X連鎖顯性遺傳特點(diǎn)：

人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；患者的雙親中必有一名是該病患者；男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常女性患者（雜合子）的子女中各有50％的可能性是該病的患者；系譜中常可看到連續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點(diǎn)與常染色體顯性遺傳一致。第三十頁(yè)，共68頁(yè)。X連鎖顯性遺傳病舉例口面指綜合征I型高氨血癥I型(鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏)Alport綜合征色素失調(diào)癥第三十一頁(yè)，共68頁(yè)。例如：色素失調(diào)第三十二頁(yè)，共68頁(yè)。例如：抗維生素D佝僂病第三十三頁(yè)，共68頁(yè)。例如：口面指綜合征第三十四頁(yè)，共68頁(yè)。第五節(jié)X連鎖隱性遺傳病的遺傳一、X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜第三十五頁(yè)，共68頁(yè)。二、X連鎖隱性遺傳病的遺傳婚配圖解

第三十六頁(yè)，共68頁(yè)。三、X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點(diǎn)：

人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；雙親無病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不會(huì)發(fā)病；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個(gè)攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。

第三十七頁(yè)，共68頁(yè)。X連鎖隱性遺傳病舉例色盲魚鱗癬Lesch-Nyhan綜合征眼白化病Hunter綜合征無丙種球蛋白血癥Fabry病(糖鞘脂貯積癥)Wiskott-Aldrich綜合征G-6-PD缺乏癥腎性尿崩癥慢性肉芽腫病血友病B第三十八頁(yè)，共68頁(yè)。例如：血友病關(guān)節(jié)腔因多次出血而致關(guān)節(jié)腫大第三十九頁(yè)，共68頁(yè)。例如：魚鱗病例如：色盲第四十頁(yè)，共68頁(yè)。

第六節(jié)Y連鎖遺傳病的遺傳

一、Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜第四十一頁(yè)，共68頁(yè)。二、Y連鎖遺傳病的遺傳特點(diǎn)具有Y連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦SY染色體進(jìn)行傳遞，父轉(zhuǎn)子、子傳孫，因此稱為全男性遺傳。第四十二頁(yè)，共68頁(yè)。Y連鎖遺傳病的遺傳舉例例如：外耳道多毛第四十三頁(yè)，共68頁(yè)。第七節(jié)影響單基因遺傳病分析的因素

表現(xiàn)度expressivity

表現(xiàn)度是基因在個(gè)體中的表現(xiàn)程度，或者說具有同一基因型的不同個(gè)體或同一個(gè)體的不同部位，由于各自遺傳背景的不同，所表現(xiàn)的程度可有顯著的并異。

第四十四頁(yè)，共68頁(yè)。例如：多指癥致病基因可以表現(xiàn)左右手指數(shù)多少的不一。第四十五頁(yè)，共68頁(yè)。外顯率penetrance

是某一顯性基因（在雜合狀態(tài)下）或純合隱性基因在一個(gè)群體中得以表現(xiàn)的百分比。

外顯率等于100％時(shí)為完全外顯（completepenetrance）；低于100％時(shí)則為外顯不全或不完全外顯（incompletepenetrance）。

第四十六頁(yè)，共68頁(yè)。

以多指（趾）癥為例：

在調(diào)查某一群體后，推測(cè)具有該致病基因的個(gè)體數(shù)為25人，而實(shí)際具有多指（趾）表型的人類為20人。因此，所調(diào)查群體中該致病基因的外顯率為20/25×100％=80％。第四十七頁(yè)，共68頁(yè)。擬表型phenocopy

由于環(huán)境因素的作用使個(gè)體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型。

例如：先天性聾啞/藥物致聾啞第四十八頁(yè)，共68頁(yè)。

基因多效性geneticpleiotropy

一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。第四十九頁(yè)，共68頁(yè)。例如：半乳糖血癥：智能低下/黃疸、腹水、肝硬化/白內(nèi)障肝豆?fàn)詈俗冃裕焊螕p傷/神經(jīng)異常肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呱窠?jīng)組織病變肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒闻K病變第五十頁(yè)，共68頁(yè)。

遺傳異質(zhì)性geneticheterogeneity

一種性狀可以由多個(gè)不同的基因控制。例如：智能低下：Tay-Sachs/PKU/半乳糖血癥第五十一頁(yè)，共68頁(yè)。遺傳早顯anticipation

遺傳早現(xiàn)是指一些遺傳病（通常為顯性遺傳病）在連續(xù)幾代的遺傳中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加。第五十二頁(yè)，共68頁(yè)。例如：第五十三頁(yè)，共68頁(yè)。延遲顯性delayeddominance

雜合子在生命的早期，因致病基因并不表達(dá)或雖表達(dá)但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達(dá)到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病，這一顯性形式稱為延遲顯性。例如：Huntington舞蹈病常于30~40歲間發(fā)病。第五十四頁(yè)，共68頁(yè)。從性遺傳sex-conditionedinheritance

位于常染色體上的基因，由于性別的差異而顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。例如：禿發(fā)第五十五頁(yè)，共68頁(yè)。限性遺傳sex-limitedinheritance

常染色體上的基因，由于基因表達(dá)的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。例如：女性的子宮陰道積水癥，男性的前列腺癌等。

第五十六頁(yè)，共68頁(yè)。不完全顯性遺傳incompletedominace

也稱為半顯性（semi-dominance）遺傳。它是雜合子Dd的表現(xiàn)介于顯性純合子DD和隱性純合子dd的表現(xiàn)型之間，即在雜合子Dd中顯性基因D和隱性基因d的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。第五十七頁(yè)，共68頁(yè)。例如：PTC嘗味能力

TTTtttPTC嘗味者雜合嘗味者味盲1/750000～1/30000001/500001/24000第五十八頁(yè)，共68頁(yè)。不規(guī)則顯性遺傳

遺傳是雜合子的顯性基因由于某種原因而不表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀，因此在系譜中可以出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。第五十九頁(yè)，共68頁(yè)。共顯性（codominance）

是一對(duì)等位基因之間，沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合體時(shí)兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來。第六十頁(yè)，共68頁(yè)。例如：ABO血型(IA與IB共顯性）血型基因型

AB型IAIBA型IAi/IAIAB型IBi/IBIBO型ii第六十一頁(yè)，共68頁(yè)。遺傳印跡geneticimprinting

越來越多的研究顯示一個(gè)個(gè)體的同源染色體（或相應(yīng)的一對(duì)等位基因）因分別來自其父方或母方，而表現(xiàn)出功能上的差異，因此當(dāng)當(dāng)它們其一發(fā)生改變時(shí)，所形成的表型也有不同，這種現(xiàn)象稱為遺傳印記或基因組印記（genomicimprinting）、親代印記（parentalimprinting）。第六十二頁(yè)，共68頁(yè)。例如：

Huntington舞蹈病母親傳遞不呈早發(fā)現(xiàn)象父親傳遞呈早發(fā)現(xiàn)象第六十三頁(yè)，共68頁(yè)。X染色體失活Xinactivation

即Lyon假說，女性兩條X染色體在胚胎發(fā)育早期就隨機(jī)失活了其中的一條，因此女性的兩條X染色體存在嵌合現(xiàn)象。第六十四頁(yè)，共68頁(yè)。同一基因可產(chǎn)生不同突變

同一基因的不同突變可引起顯性或隱性遺傳病。第六十五頁(yè)，共68頁(yè)。例如：β珠蛋白基因突變導(dǎo)致地中海貧血127谷氨酰胺→脯氨酸，β+-Houston-地中海貧血AD26谷氨酸→賴氨酸，β+-E-地中海貧血,AR第六十六頁(yè)，共68頁(yè)。同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變的例子

遺傳病名稱基因名稱常染色體顯性病例常染色體隱性病例全身性甲狀腺甲狀腺素受體-1（THR1；3p24.3）全身性甲狀腺素抗性全身性甲狀腺素抗性素抗性（THRB，甘340精）（THRB，外顯子4-10缺失）營(yíng)養(yǎng)不良型大膠原蛋VII型（COL7A1；3p21.3）顯性營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性隱性營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性皰性表皮松懈表皮松懈表皮松懈（COL7A1，甘2040絲）（COL7A1，甲硫-賴）聯(lián)合垂體激素垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子（PIT1；3p11）垂體激素缺乏癥聯(lián)合垂體激素缺乏癥缺乏癥聯(lián)合（PIT1，精271色）（PIT1，精172終止）視網(wǎng)膜色素視紫質(zhì)（RHO；3q21-q24）變性視網(wǎng)膜色素變性-4視網(wǎng)膜色素變性（視紫質(zhì)相關(guān)視網(wǎng)膜（RHO，內(nèi)含子4給色素變性，RHO，脯23組）（RHO，內(nèi)含子4給位，+1，G-T）先天性肌強(qiáng)直氯離子通道-1(CLCN1；7q35)先天性肌強(qiáng)直Thomsen型先天性肌強(qiáng)直Becker型

(CLCN1，甘230谷)（CLCN1，苯丙413半胱)β-地中海貧血β珠蛋白(HBB；11p15.5)β-Houston-地中海貧血β-E-地中海貧血（HBB，谷氨酰胺127脯）（HBB，谷26賴）VonWillebrand病VWF（12p13.3）VonWillebrand病I型VonWillebrand病Normardy-1

（VWF，精854谷氨酰胺）（VWF,蘇28甲硫）Bernard-Soulierα血小板糖蛋白Ib(GP1BA,17p)綜合征常染色體顯性Bernard-Soulier綜合征

Bernard-Soulier病