來自大自然的禮物：他汀的誕生1973年，AkiraEndo教授及其同事從桔青霉菌中分離出康白?。╟ompactin）1974年，Endo教授等在動物實驗及人體中證實了compactin的降膽固醇作用“他汀之父”

AkiraEndo教授Endo,A.NatMed.2008;14(10):1050-1052.目前一頁\總數五十九頁\編于十七點他汀的發展歷程瑞舒伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀1987年1988年1989年1997年2003年1994年氟伐他汀TobertJA.NatRevDrugDiscov.2003;2(7):517-26.目前二頁\總數五十九頁\編于十七點2010年最新薈萃分析顯示：

積極降低LDL-C帶來更多的臨床獲益CTT薈萃分析：26項他汀隨機試驗，納入170,000名患者Lancet2010;376(9753):1670–1681LDL-C每降低1mmol/L全因死亡10%

(P<0.0001)冠心病死亡20%

(P<0.0001)其他心源性死亡11%

(P=0.002)目前三頁\總數五十九頁\編于十七點國內外指南明確指出：

他汀類藥物是各類血脂異常患者治療的首選2011ESC/EAS歐洲血脂異常指南指出，他汀仍是基石(Ⅰ/A)，冠心病、卒中、糖尿病患者他汀治療應更積極他汀被推薦用于適度延緩腎功能減退，從而預防發展到需透析治療的終末期腎病(Ⅱa/C)；鑒于他汀對病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，對2~4期CKD患者應考慮使用他汀(Ⅱa/B)中國成人血脂異常防治指南推薦糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脈綜合征患者，他汀為降脂治療首選2011ESC/EAS血脂異常指南EuropeanAssociationforCardiovascularPrevention&Rehabilitation,etal.EurHeartJ.2011,32(14):1769-818.中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會.中華心血管病雜志.2007,35(5):390-419.目前四頁\總數五十九頁\編于十七點2013AHA/ACC新指南推薦

4類他汀獲益人群使用中-高強度他汀StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.已存在ASCVD

——如無禁忌癥或年齡<75歲，啟動高強度他汀LDL–C≥190mg/dL

——如無禁忌癥，啟動高強度他汀糖尿病，年齡40-75歲，LDL-C70-189mg/dL——如無禁忌癥，啟動中等-高強度他汀無ASCVD或糖尿病，年齡40-75歲，LDL-C70-189mg/dL，10年ASCVD風險≥7.5%——如無禁忌癥，啟動中等-高強度他汀目前五頁\總數五十九頁\編于十七點“降脂藥物治療需要個體化，治療期間必須監測安全性。依據患者的心血管病狀況和血脂水平選擇藥物和起始劑量”

中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會中華心血管病雜志2007;35:390-413.目前六頁\總數五十九頁\編于十七點中國血脂指南要點他汀治療的原則：積極謹慎當前我國他汀應用的問題:

不足--------應用面不夠廣積極不規范-----安全掌握不夠謹慎積極？給不同危險分層的人群盡早干預謹慎？選擇更安全的藥物，降低藥物引發的安全隱患目前七頁\總數五十九頁\編于十七點藥物的安全性是依從性的關鍵依從性有效藥物降脂達標費用其它藥物耐受性良好卓越的臨床效益JAMA2002目前八頁\總數五十九頁\編于十七點藥物相互作用的重要性目前九頁\總數五十九頁\編于十七點臨床上常用多種藥物治療兩種或數種藥物作用可能相加（協同）兩種或數種藥物作用可能抵消兩種或數種藥物可能引起嚴重不良反應目前十頁\總數五十九頁\編于十七點藥物相互作用影響藥物的代謝（一）酶誘導(enzymeinduction)作用

一些藥物可以增加肝臟合成藥酶，增加另一些藥物的代謝（苯巴比妥、水合氯醛、導眠能、眠爾通、苯妥英、撲米酮、卡馬西平、保太松、尼可剎米、乙氯維諾、灰黃霉素、利福平、螺內酯等）。酶誘導的結果使受影響藥物作用減弱或縮短。目前十一頁\總數五十九頁\編于十七點酶抑制(enzymeinhibition)作用一些藥物可以抑制肝臟合成藥酶，或與另一藥物競爭某一藥酶，可使另一藥物的代謝減少，血藥濃度因而增高。（氯霉素、西咪替丁、雙硫侖、異煙肼、三環抗抑郁藥、吩噻嗪類、保太松、胺碘酮、丙戊酯、紅霉素、甲硝唑、咪康唑、哌醋甲酯、磺吡酮等）藥物相互作用影響藥物的代謝（二）目前十二頁\總數五十九頁\編于十七點他汀類藥物的代謝途徑CYP3A４CYP2C9從膽汁排出從腎排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀體內60%以上的藥物氟伐他汀普伐他汀活性或非活性代謝產物通過膽汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用CYP450酶水平相互作用目前十三頁\總數五十九頁\編于十七點BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277與CYP4503A4相互作用的常用藥物：心血管藥物(鈣離子拮抗劑，氯吡格雷，胺碘酮，貝特類，地高辛，煙酸)抗菌藥(克拉霉素、紅霉素)抗哮喘藥物(茶堿)免疫抑制劑(環孢素)胃腸道藥物(奧美拉唑)阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀CYP4503A4CYP4502C9氟伐他汀瑞舒伐他汀藥物間相互作用：藥物聚集、不良反應與CYP4502C9相互作用的常用藥物：心血管藥物(維拉帕米、波生坦、奎尼丁、硝苯地平、華法林、吉非羅齊、那格列奈、格列苯脲、格列美脲、甲苯磺丁脲)其他藥(氟西汀、舍曲林、諾氟沙星、大蒜、苯妥英鈉、賽來昔布)美百樂鎮40mg---水溶性他汀，

不通過CYPP450系統代謝，藥物相互作用發生幾率小目前十四頁\總數五十九頁\編于十七點使用經CYP4503A4代謝的他汀

會大大增加藥物相互作用的可能性一項入選了瑞士2742例接受他汀治療的血脂異常門診患者的橫斷面研究，評估潛在的嚴重藥物相互作用，以及與他汀相關的藥物相互作用的發生情況R?tzBravoAE,etal.DrugSaf2005;28(3):263-275.非本次更改FDA引用文獻目前十五頁\總數五十九頁\編于十七點藥物相互作用人類服用藥物60%以上都是通過細胞色素P450、3A4代謝；藥物之間在酶水平的競爭可以導致他汀類藥物特征性的改變，血漿藥物濃度升高，不良反應危險增加。辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等主要由肝臟細胞色素P450-3A4酶進行生物轉化，易出現藥物相互作用。目前十六頁\總數五十九頁\編于十七點使用通過CYP4503A4代謝的他汀時

注意藥物相互作用CYP3A4底物與強CYP3A4抑制劑聯合使用引起的藥物間相互作用，可能導致肌病和橫紋肌溶解癥1經CYP4503A4代謝的藥物降脂藥2抗凝藥2抗心律失常藥2降壓藥2降糖藥3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷華法林阿加曲班西洛他唑奎尼丁普羅帕酮胺碘酮卡維地洛硝苯地平尼莫地平地爾硫卓維拉帕米沙格列汀那格列奈吡格列酮瑞格列奈1.BellostaS,etal.Circulation2004;109(23Suppl1):III50-7.2.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-547.3.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.4.HornJR,etal.PharmacyTimes2004:57-58.非本次更改FDA引用文獻目前十七頁\總數五十九頁\編于十七點與他汀代謝有關的肝酶P450系統及其

誘導劑和抑制劑CYP3A4CYP2C9他汀誘導劑抑制劑他汀誘導劑抑制劑阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥類利福平地塞米松環磷酰胺卡馬西平曲格列酮金絲桃酮康唑，伊曲康唑氟康唑，紅霉素克拉霉素，阿齊霉素三環抗抑郁藥奈法唑酮，萬拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，環孢霉素A他克莫司，硫氮草酮維拉帕米，胺碘酮咪達唑侖，皮質類固醇激素西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制劑氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑目前十八頁\總數五十九頁\編于十七點臨床常見的與他汀相關的

藥物相互作用及風險預防合并房顫等心律失常服用華法令，辛伐他汀,阿托伐他汀應在定期監測CK下慎重使用心衰患者，辛伐他汀,阿托伐他汀應在定期監測CK及地高辛濃度下慎重使用辛伐他汀,阿托伐他汀應盡量避免與煙酸類和貝特類藥物合用目前十九頁\總數五十九頁\編于十七點美百樂鎮是被CYP代謝過的產物，

故不需再經CYP代謝目前二十頁\總數五十九頁\編于十七點聯合用藥安全性在大規模臨床試驗中，普伐他?。腊贅锋偅┡c下列藥品合用時未見明顯相互作用：

ACE-Iβ-受體阻滯劑利尿劑硝酸甘油洋地黃類鈣拮抗劑阿斯匹林雌激素目前二十一頁\總數五十九頁\編于十七點各種他汀與其它藥物發生相互作用比例AlexandraE.RatzBravo,etalDrugSafety2005;28(3):263-275相互作用的發生率％（美百樂鎮）目前二十二頁\總數五十九頁\編于十七點他汀類藥物的肝臟毒性目前二十三頁\總數五十九頁\編于十七點

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝轉氨酶升高不良事件停藥阿托伐他?。?0mg）組的肝酶異常增加了6倍，不良事件和停藥的發生率也明顯增加。

TNT研究的安全性結果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

目前二十四頁\總數五十九頁\編于十七點IDEAL:不良反應--肌痛和肝酶升高情況(%)

和肌痛情況類似，阿托伐他汀組肝酶升高的發生率也更頻繁。%p<0.001ALT>3x正常值上限p<0.001PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.目前二十五頁\總數五十九頁\編于十七點他汀總體肝臟安全性良好肝酶升高水平發生率1-3xULN>20%(臨床試驗結果)>3xULN<1%（常規劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%劑量依賴性引起嚴重肝酶升高發生率低，多數<3xULN一過性增高：多發生開始治療或增加劑量的頭3個月絕大多數為孤立性無癥狀轉氨酶增高與肝功能衰竭無明確關系他汀引起肝酶增高特點目前二十六頁\總數五十九頁\編于十七點他汀肝毒性的種族差異*10病人CK升高，8個ALT升高，但無CK正常上限>5倍或ALT>3倍.#

STATT中3個退出研究中的1個由于嚴重的臨床副反應伴嚴重的實驗室異常而退出+病人舒降之治療36天

0(0)+

1(1)#因嚴重實驗室檢查異常退出研究

7(4)18(14)*與藥物相關的實驗室檢查異常15(8)21(16)實驗室檢查異常n(%)n(%)GOALLS非亞裔(N=183)STATT全部亞裔(N=133)CurMedResandOpin.20(8)1235-1243目前二十七頁\總數五十九頁\編于十七點中國是乙肝大國，肝臟安全性不可忽視全球HBV感染的流行病學JulesL.Dienstag.NEnglJMed2008;359:1486-500.可定說明書

阿托伐他汀說明書

辛伐他汀說明書

2012年2月FDA撤銷了美國他汀類藥物說明書中定期檢測肝酶的要求，但這一改變只是簡化了檢測要求，并不代表對肝臟安全性的警惕性降低！

中國他汀說明書明確建議：治療前和治療過程中根據臨床情況而定分別進行肝酶檢測，監測肝功能指標目前二十八頁\總數五十九頁\編于十七點考慮到肝臟安全性，

應盡量避免使用超大劑量的他汀ChalasaniN.Hepatology2005;41(4):690-695.數據來自各個他汀的產品說明書和一項針對13項研究，共49,275例患者進行的薈萃分析持續提高ALT>3×ULN的發生率(%)3倍13倍11倍非本次更改FDA引用文獻目前二十九頁\總數五十九頁\編于十七點他汀類藥物的肌毒性目前三十頁\總數五十九頁\編于十七點他汀類藥物的肌毒性他汀類藥物最嚴重的不良反應是肌病表現：為肌痛或肌無力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有發熱和全身不適的癥狀，并可測得增高的血清他汀類藥物濃度發生率：大約是0.1%，與劑量相關目前三十一頁\總數五十九頁\編于十七點脂溶性水溶性其他細胞肝細胞脂溶性他汀類普伐他汀轉運蛋白細胞內脂質層細胞內細胞內細胞內脂質層脂質層參考：渡部由香等：Prog.Med.18(5):939,1998脂質層普伐他汀選擇性進入肝細胞目前三十二頁\總數五十九頁\編于十七點普伐他汀ML-236B（脂溶性）靜注C14標記普伐他汀及ML-236B后大鼠全身放射顯影照片AraiMetal：AnnuRepSankyoResLab40：1，1988普伐他汀在肝臟高度選擇性分布目前三十三頁\總數五十九頁\編于十七點PredictionofMuscularRiskinObservationalconditions,PRIMO背景：在臨床上接受大劑量他汀治療的高膽固醇血癥患者出現嚴重肌肉癥狀的發生率<0.1%，但有肌肉疼痛者高達7%他汀藥物的對照試驗中的發生率為1–5%本試驗目的是評估在接受大劑量他汀治療出現輕中度肌肉癥狀的危險因素?？偨Y在治療過程中出現這樣的肌肉癥狀的開始時間，表現和對預后的影響，治療方法。評估不同他汀出現肌肉癥狀的發生率。PRIMO研究：肌病危險因素的觀察ThompsonPDetal.JAMA2003;289:1681–90BruckertBetal.CardiovascularDrugsandTherapy2006；19：403-414目前三十四頁\總數五十九頁\編于十七點PRIMO研究結果肌肉癥狀的發生率為10.5%平均出現于使用藥物1個月肌肉癥狀使38%的患者日常活動受限，4%的患者臥床或不能工作BruckertBetal.CardiovascularDrugsandTherapy2006；19：403-414目前三十五頁\總數五十九頁\編于十七點20408080+胺碘酮臨床療效毒性肌病劑量-效應曲線：療效vs安全性治療效應辛伐他汀的劑量-效應關系與肌?。函熜s安全性辛伐他汀劑量(mg)目前三十六頁\總數五十九頁\編于十七點他汀類臨床應用安全性的“高危險”患者老年患者體型瘦小酗酒多系統疾病肝功能不全腎功能不全糖尿病腎病合并多種藥物的人群移植后患者HIV患者神經肌肉疾病心律失常高血壓PCI術后嚴重感染，休克或圍手術期目前三十七頁\總數五十九頁\編于十七點他汀肝毒性，肌毒性的影響因素通過CYP3A4代謝而抑制他汀類藥物代謝的物質環孢素、鈣離子拮抗劑，大環內酯類抗生素、吡咯抗真菌類藥物、蛋白酶抑制劑、葡萄柚果汁通過其他作用方式抑制他汀類藥物代謝的藥物吉非貝齊疾病狀態糖尿病、甲狀腺功能減退、腎和肝臟疾病高齡≥70歲大劑量服用他汀類藥物≥40mg/dAustralianAdverseDrugReactionsBulletin.2004Feb；23（1）

目前三十八頁\總數五十九頁\編于十七點臨床常見的與他汀相關的

藥物相互作用及風險預防對于合并高血壓及冠心病患者，如同時服用鈣離子拮抗劑，辛伐他汀,阿托伐他汀慎重使用（定期監測CK及血壓波動)PCI術后，聯合使用氯吡格雷，辛伐他汀,阿托伐他汀應在定期監測CK下慎重使用防范目前三十九頁\總數五十九頁\編于十七點LIPID：12年延長隨訪總死亡CHD死亡非CHD死亡血管性死亡非心血管疾病死亡心血管疾病死亡P<0.001P＝0.01P<0.004P＝0.017P＝0.01P<0.0512年延長隨訪證實長期使用美百樂鎮40mg是安全的，因腫瘤和其他原因的死亡率，普伐他汀和安慰劑組之間沒有統計學差異。TheLIPIDStudyGroup:NEnglJMed339(19):1349,1998目前四十頁\總數五十九頁\編于十七點美百樂鎮組與安慰劑組無顯著差異ALT>3xULNCK升高肌炎/肌痛研究普伐他汀安慰劑普伐他汀安慰劑普伐他汀安慰劑WOSCOPS(n=6595)5年0.48%0.36%0.09%0.03%0.61%0.58%CARE(n=4159)5年3.2%3.5%0.58%0.34%0.0%0.19%LIPID(n=9014)6年2.1%1.9%NSNS0.18%0.22%PROSPER(n=5804)3.2年0.0%0.0%0.0%0.0%1.1%1.2%臨床研究中普伐他?。腊贅锋偅┑陌踩阅壳八氖豁揬總數五十九頁\編于十七點他汀與認知障礙

目前四十二頁\總數五十九頁\編于十七點他汀對認知功能影響的信息，

是基于病例報道及觀察性研究…病例報道及觀察性研究涉及的他汀類普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀Orsi20011√Wagstaff20032√√√Evans20093√√√√√√√Parker20104√Zamrini20045√√√√√√Zandi20056√√√√√√Zhou20047-12√√√√√√Beydoun201113√√√√√√Benito-Leon201014√√√√√1.OrsiA,etal.Pharmacotherapy2001;21:767-769.2.WagstaffLR,etal.Pharmacotherapy2003;23:871-880.3.EvansMA,etal.Pharmacotherapy2009;29:800-811.4.ParkerBA,etal.Pharmacotherapy2010;30(6):236e-240e.5.ZamriniE,etal.Neuroepidemiology2004;23:94-98.6.ZandiPP,etal.ArchGenPsychiatry2005;62:217-224.7.ZhouB,etal.DementGeriatrCognDisord2007;23:194-201.8.JickH,etal.Lancet2000;356(9242):1627-1631.9.ReaTD,etal.ArchNeurol2005;62(7):1047-1051.10.LiG,etal.Neurology2004;63(9):1624-1628.11.RodriguezEG,etal.JAmGeriatrSoc2002;50(11):1852-1856.12.RockwoodK,etal.ArchNeurol2002;59(2):223-227.13.BeydounMA,etal.JEpidemiolCommunityHealth2011;65:949-957.14.Benito-LeonJ,etal.JAlzheimersDis2010;21:95-102.本次更改FDA引用文獻目前四十三頁\總數五十九頁\編于十七點PROSPER在老年人（70-82歲）中的研究

未發現他汀對認知功能的不良影響（n=5804）TrompetS,etal.JNeurol2010;257:85-90平均隨訪42個月目前四十四頁\總數五十九頁\編于十七點JUPITER研究中LDL-C<50mg/dL人群

未出現認知功能障礙HsiaJ,etal.AmCollCardiol2011;57(16):1666-1675.JUPITER研究的亞組分析旨在評估JUPITER研究中接受瑞舒伐他汀20mg治療后取得LDL-C<50mg/dl的健康成人在心血管和不良事件方面的影響JUPITER目前四十五頁\總數五十九頁\編于十七點他汀與糖尿病

目前四十六頁\總數五十九頁\編于十七點FDA警告：他汀類藥物增加糖尿病發生的風險13項他汀薈萃研究納入了91140例受試者，平均隨訪4年Lancet.2010;375(9716):735-42.普伐他汀可降低糖尿病發生風險目前四十七頁\總數五十九頁\編于十七點他汀類對糖尿病進展影響的總結他汀類降低糖尿病發生率研究普伐他汀是WOSCOPS*,PROVE-IT*辛伐他汀否HPS**阿托伐他汀否ASCOT**,PROVE-IT*瑞舒伐他汀否JUPITER**析因分析,**前瞻性分析目前四十八頁\總數五十九頁\編于十七點西蘇格蘭冠脈預防研究（WestofScotlandCoronaryPrevention，WOSCOPS）之后首次提出的，該項研究納入了6595名有高膽固醇血癥、沒有心梗病史的男性。這項分析研究發現，普伐他汀治療可降低糖尿病發生率達30%(p=0.042)。一項析因分析納入了3382名來自PROVE-IT研究、既往無糖尿病的ACS患者，結果證實和普伐他汀40mg相比，阿托伐他汀80mg治療可使得發生糖尿病的風險明顯升高(HR1.78,95%CI:1.45-2.19,p<0.0001)。和普伐他?。?0mg）治療相比，接受阿托伐他?。?0mg）治療患者的血糖控制（%HbA1c升高）情況惡化(阿托伐他汀+0.30vs普伐他汀+0.12，p<0.0001).目前四十九頁\總數五十九頁\編于十七點225例患者使用他汀4年(1000患者/年）：Lancet.

2010;375(9716):735-42;預防5.4例死亡或心梗發生1例新發糖尿病如果考慮入他汀對預防卒中和冠脈血運重建的作用，他汀預防心血管事件的獲益vs.他汀增加新發糖尿病的風險=9:1Lancet2010;(Comments)他汀對心血管事件的獲益遠大于其新增糖尿病風險目前五十頁\總數五十九頁\編于十七點非本次更改FDA引用文獻PreissD,etal.JAMA2011;305(24):2556-2564.比值比(95%CI)大劑量他汀的糖尿病事件率更高0.51.02.0OR(95%CI)1.01(0.76-1.34)1.37(0.94-2.01)1.19(1.02-1.38)1.15(0.95-1.40)1.07(0.95-1.21)1.12(1.04-1.22)中劑量他汀99/1688(5.9)47/1736(2.7)358/3797(9.4)209/3724(5.6)587/5399(10.9)1300/16344(8.0)大劑量他汀101/1707(5.9)65/1768(3.7)418/3798(11.0)240/3737(6.4)625/5398(11.6)1449/16408(8.8)新發糖尿病PROVEIT-TIMI222004AtoZ2004TNT2005IDEAL2005SEARCH2010OR異質性：I2=0%；P=0.60事件/總體，N(%)中劑量他汀的糖尿病事件率更高2011年薈萃分析：強化他汀治療引起新發糖尿病風險升高(5項大型臨床試驗，n=32752)大劑量他汀每治療1000例，增加2例新發糖尿病目前五十一頁\總數五十九頁\編于十七點他汀與腫瘤

目前五十二頁\總數五十九頁\編于十七點他汀達到的血脂目標越低，腫瘤危險越高？JACC研究納入了23項他汀前瞻性隨機試驗共75,317例患者，服用他汀1-6年。發現LDL-C的降低與癌癥的發生明顯相關AlawiAetal.JAmCollCardiol2007,50:409-18目前五十三