神經痛與阿片類藥物第1頁/共31頁神經痛的分類

中樞性：中風后疼痛脊髓損傷后疼痛多發性硬化外周性：彌散性糖尿病性神經痛癌癥和艾滋病相關的神經痛局灶性：神經根性疼痛帶狀皰疹神經痛外傷后神經痛殘肢痛，幻肢痛復雜區域疼痛綜合征(II型)第2頁/共31頁殘肢痛和幻肢痛

____________________________________________________第3頁/共31頁神經痛主要臨床表現

自發性疼痛異常疼痛/痛覺超敏其他感覺（冷，熱感覺異常）Tinel征感覺缺失+/-自主神經紊亂運動障礙萎縮/營養不良+

震顫，肌張力障礙+/-

腱反射改變第4頁/共31頁神經痛的發病率?

PHN(帶狀皰疹后神經痛)：25例新發病例/1000人(60歲以上)/年DN(糖尿病性神經病變)：20%將出現神經痛，至少50%很痛苦神經根?。?%?5%的普通人群根治術后：20%?80%的手術患者開胸術后：40%?80%的手術患者中風后：

11%的中風患者總體：1.5%?8%的普通人群第5頁/共31頁神經痛的藥物治療抗抑郁藥抗驚厥藥阿片類藥物

第6頁/共31頁阿片

3000年前的尼安得塔人最早記載的是在公元前4000年“hulgil”(快樂植物-罌粟)公元前380年希伯格拉底首次用于藥物治療15-16世紀，在歐洲沒有

1805年在德國發現了嗎啡

1827年開始商品化生產第7頁/共31頁阿片類藥物用于神經痛—關鍵問題阿片類藥物治療神經痛的有效性如何？阿片類藥物治療神經痛的安全性如何？第8頁/共31頁阿片類藥物治療自發性神經痛的療效

第9頁/共31頁阿片類藥物治療神經痛：初步報告“原發性傷害性疼痛顯著緩解（P遠遠大于0.001）…傳入神經阻滯性疼痛不受嗎啡或者等劑量的其他 阿片類藥物的影響。”Arner&Meyerson,Pain1988第10頁/共31頁奧施康定?治療糖尿病周圍神經病變

(DPN1)

研究：

Gimbeletal.,Neurology2003患者：159例；DPN；中至重度疼痛試驗藥物：奧施康定?20–120mgvs安慰劑設計：RCT；平行設計；6周評價指標：自發性疼痛、睡眠質量第11頁/共31頁奧施康定?治療DPN1

AddfigurefrompaperGimbeletal.,Neurology2003安慰劑奧施康定?研究天數基線平均日劑量37±21mg第12頁/共31頁普加巴林：DPN和PHN的疼痛緩解

________________________________________________Pregabalindose(mg/day)**P<0.01,***P<0.001與安慰劑比較********Baselinemeanpainscore~6.5DPNPregabalindose(mg/day)***P<0.001與安慰劑比較*********Baselinemeanpainscore~6.6PHNDPN的患者來自于6項研究，PHN的患者來自于5個研究第13頁/共31頁

阿片類藥物vs.TCA治療PHN研究：

Rajaetal.,Neurology2002患者：76例,PHN試驗藥物：嗎啡91mg/美沙酮15mg—去甲替林89mg/地昔帕明63mg—安慰劑。

（劑量調整至最大效應或者出現不能耐受的不良事件）設計：RCT；交叉設計；8周評價指標：自發性疼痛程度和緩解_________________________________________________第14頁/共31頁阿片類藥物和TCA治療PHN的比較*P<0.001;安慰劑與藥物比較**Rajaetal.,Neurology2002第15頁/共31頁高劑量與低劑量的左嗎喃比較研究：

Rowbothametal.,NEJM2003患者： 81例；混合型疼痛性神經病變：

(PNS-58；CNS-23)試驗藥物： 左嗎喃高劑量(8.9mg)—低劑量(2.7mg)設計：RCT；平行設計；8周評價指標： 自發性疼痛；疼痛緩解第16頁/共31頁高劑量與低劑量的左嗎喃比較疼痛緩解：-36%(高)與21%(低)Rowbothametal.,NEJM2003高強度組低強度組治療周數VAS疼痛強度(mm)第17頁/共31頁阿片類藥物和安慰劑治療神經痛

RCT的薈萃分析1.EisenbergE,McNicolED,CarrD.JAMA2005;293:3043–5250SourceOxyContin,diabeticneuropathyCR-Morphine,phantomlimbLow-doseMethadone,mixedneuropathicMorphine,PHNOxyContin,PHNOxyContin,diabeticneuropathyFavours

ControlFavours

Opioid-500Posttreatment

PainIntensity

Mean(SD)Posttreatment

PainIntensity

Mean(SD)No.No.OpioidPlacebo53.00(26.00)40.00(12.00)64.00(19.00)60.00(20.00)54.00(25.00)46.70(26.90)41.00(27.00)33.00(16.00)60.00(20.00)44.00(24.00)35.00(25.00)26.30(24.70)771219763836258821219763836263第18頁/共31頁NNTs-神經痛7.6NMDAantagonists2.5Opioids4.2Anticonvulsants3.3TCAsCombinedNNTfromavailablestudiesDrugCombinedNNTsare5.1forgabapentin(GBT)and2.6forOxyContin1.FinnerupNBetal.Pain2005;118:289–305TCAs,tricyclicantidepressants;NMDA,n-methylD-aspartate第19頁/共31頁阿片類藥物對誘發性神經痛的療效第20頁/共31頁神經痛_____________________________________________________________自發性

持續性–

灼痛，酸痛間歇性–

銳痛，刺痛誘發性異常疼痛–閾值，面積，強度，持續時間第21頁/共31頁奧施康定?治療DPN2

研究：

Watsonetal.,Pain2003患者：45例患者;中至重度疼痛試驗藥物:奧施康定?20–80mgvs活性安慰劑設計：

RCT;交叉設計;4周評價指標：自發性疼痛VAS和分類、疼痛緩解、

“皮膚痛”、睡眠、行為障礙SF-36____________________________________________________________________第22頁/共31頁奧施康定?治療DPN2

**Watsonetal.,Pain2003平均日劑量40±18mg第23頁/共31頁奧施康定?治療神經痛研究：

Watsonetal.,Neurology1998患者：50例患者試驗藥物：奧施康定?20–60mgvs安慰劑

(劑量上調至最大效應或者不可耐受的不良反應的出現)設計：

RCT;交叉設計;4周評價指標：自發性疼痛強度和緩解，異常疼痛，行動障礙，心境障礙，抑郁第24頁/共31頁奧施康定?治療PHN*P<0.001;治療的最后一周**平均日劑量45±17mgWatsonetal.,Neurology1998第25頁/共31頁短期阿片試驗對誘發痛的療效

_____________異常疼痛______試驗 診斷

N藥物冷

熱

觸碰

Thr.VASThr.VASThr.VASJorum03PTN11阿芬他尼

+

+

+-

+DMax95 PTN8阿芬他尼

+?

+

+DLeung01Mixed12阿芬他尼

+-

-S+D&S

Rowbotham91PHN19嗎啡 +Eide94 PHN8嗎啡 -DAttal02 Central15嗎啡-

--

-

-

+D/-SEide95 Central9阿芬他尼

-

+D/WUD=動態的;S=靜止的;WU=痛覺上調

Eisenbergetal.,EJP2006第26頁/共31頁阿片類藥物在神經痛治療中的安全性

第27頁/共31頁阿片類藥物的不良事件(NNH)NNHEisenbergetal.,JAMA2005脫落嘔吐便秘惡心困倦不良事件第28頁/共31頁結論神經痛常見且棘手“長期”的研究證實阿片