第21章診斷試驗的ROC分析學習目標熟悉診斷試驗的常用評價指標；熟悉ROC曲線的含義以及構建；通過SAS實例掌握進行ROC分析的SAS程序；概述診斷性試驗是對疾病進行診斷的試驗方法，它不僅包括實驗室檢查，還包括各種影像診斷，如X-診斷、CT、核磁共振(MRI)、超聲波診斷以及同位素檢查、纖維內診鏡、電鏡等診斷方法。診斷性試驗(diagnostictest)的質量通常用敏感度和特異度來衡量。在同一試驗中，如果取不同的臨界值，則可得到不同的敏感度和特異度，將這些點在以敏感度為Y軸，以(1-特異度)為X軸的坐標上標出并連成線，就可得到一條ROC曲線。診斷試驗對于診斷試驗的評價，首先應知道受試者（人、動物或影像等）的真實類別，即哪些屬于對照組(或無病組，正常組，噪聲組等)，哪些屬于病例組(或有病組，異常組，信號組等)。劃分病例與對照這兩個組的標準就是金標準。醫學研究中常見的金標準有：活組織檢查、尸體解剖、手術探查和跟蹤隨訪結果等。盡管金標準不需要十全十美，但是它們應比評價的診斷試驗更加可靠，且與評價的診斷試驗無關。診斷試驗對于按金標準確定的二項分類總體，如病例與對照(分別記為D+與D-)，采用診斷試驗檢測的結果可分別寫成陽性與陰性（記為T+與T-），資料可列成表21-1的四格表形式。表中有四個可能結果，其中兩個是正確的，即病例被診斷為陽性（真陽性，TP）和對照被診斷為陰性（真陰性，TN）；兩個是錯誤的，即病例被診斷為陰性（假陰性，FN）和對照被診斷為陽性（假陽性，FP）。診斷試驗診斷結果(T)金標準(D)合計病例(D+)對照(D-)陽性(T+)TP(真陽性)FP(假陽性)TP+FP陰性(T-)FN(假陰性)TN(真陰性)FN+TN合計TP+FNFP+TNN診斷試驗評價指標評價診斷試驗的常用指標有一致百分率、靈敏度、特異度、Youden指數、陽性似然比、陰性似然比、陽性預報值和陰性預報值。一致百分率一致百分率很大程度上依賴于患病率，如某病的患病率為5%，即使不采用診斷試驗，且將所有研究個體劃歸為陰性，也可得到一致百分率為95%；其次，它沒有利用假陰性和假陽性的信息，相同的一致百分率可能有十分不同的假陰性和假陽性；第三，它還受診斷界點的限制。因此，診斷試驗評價只用該指標粗略地表達診斷試驗的一致性，更常用的診斷試驗評價指標是靈敏度、特異度等。靈敏度實際患病且被診斷為陽性的概率就是靈敏度，也稱為真陽性率，即：其標準誤為：該指標只與病例組有關，反映了診斷試驗檢出病例的能力。靈敏度與特異度靈敏度與特異度具有不受患病率影響的優點，其取值范圍均在(0，1)之間，其值越接近于1，說明其診斷試驗的價值越好。當比較兩個診斷試驗時，單獨使用靈敏度或特異度，可能出現一個診斷試驗的靈敏度高、特異度低，而另一個診斷試驗的靈敏度低、特異度高，無法判斷哪一個診斷試驗更好。由此，有人提出了將靈敏度和特異度結合的診斷試驗評價指標，如Youden指數、陽性似然比、陰性似然比等。Youden指數真陽性率與假陽性率之差就是Youden指數，即：其標準誤為Youden指數的取值范圍在(-1,+1)之間，其值越接近于+1，診斷準確性越好。陽性似然比真陽性率與假陽性率之比，即靈敏度與誤診率之比就是陽性似然比

（LR+），的取值范圍為(0,∞)，其值越大，檢測方法證實疾病的能力越強。的標準誤涉及到對數變換，這里不予給出；以下幾個指標的標準誤計算也較復雜，也不予給出。陽性預報值在通常的情況下，當要對某疾病作出診斷時，并不知道金標準的結果，只知道診斷試驗是陽性或陰性。而臨床醫生更想知道的是：當診斷試驗陽性時，受試者真正有病的概率有多大；陰性時又有多大把握排除此病。這就需要引入陽性預報值（PV+）與陰性預報值（PV_）的概念。陽性預報值試驗結果陽性時，受試者實際為病例的概率就是陽性預報值，即由上式可以看出，當靈敏度與特異度為常數時，增加患病率，將降低，增加的值，從而整個分母的值減少，陽性預報值增加。陰性預報值診斷試驗結果陰性時，受試者實際為非病例的概率就是陰性預報值（PV_），即上式中符號的意義與前面相同。當靈敏度與特異度為常數時，增加患病率將降低陰性預報值。PV+和PV_的取值范圍在(0，1)之間；對于相同的患病率，其值越接近1，檢測方法的診斷價值越高。ROC曲線應用這對指標最明顯的問題是比較兩個診斷系統時可能出現一個診斷系統的靈敏度高而另一個特異度高，無法判斷哪一個診斷系統更好，此時可將靈敏度和特異度結合改變診斷閾值獲得多對靈敏度和（1-特異度）即TPR和FPR值，繪制ROC曲線，作ROC分析來解決這一問題。ROC曲線以假陽性率FPR為橫軸，真陽性率TPR為縱軸，橫軸與縱軸長度相等形成正方形。在圖中將ROC工作點標出用直線連接各相鄰兩點構建非光滑ROC曲線。構建光滑曲線需要假設對照組和病例組服從某種分布，用一曲線擬合技術估計參數，直接用參數產生。也可采用肉眼目測構建光滑曲線。注意無論資料類型如何曲線一定通過(0，0)和(1，1)這兩點，這兩點分別相當于靈敏度為0而特異度為1和靈敏度為1而特異度為0。ROC曲線理論上，完善的診斷有TPF=1，FPF=0，圖中表現為ROC曲線從原點垂直上升到圖的左上角，然后水平到達右上角；完全無價值的診斷有TPF=FPF，是一條從原點到右上角的對角線；一般ROC曲線位于正方形的上三角。圖20-1就是ROC曲線的一個示例。ROC曲線ROC曲線對診斷的準確性提供了直觀的視覺印象，描述了相反兩種狀態間診斷系統的判別能力。曲線上的每一點代表了隨著病例診斷閾值或置信閾變化的靈敏度與特異度的折衷。嚴格的標準產生較低的靈敏度和較高的特異度，ROC點位于曲線的左下方；寬松的標準產生較高的靈敏度和較低的特異度，ROC點位于曲線的右上方。如果比較的診斷系統曲線不交叉，則較高的ROC曲線具有較好的診斷性能。如果曲線交叉可在考慮費用與效益的前提下結合統計學檢驗判斷其診斷性能。ROC曲線一般用ROC曲線下面積反映診斷系統的準確性。理論上這一指標取值范圍為0.5至1,完全無價值的診斷為0.5；完善的診斷為1。該指標及其標準誤的計算目前有非參數、半參數和參數方法。其中得到廣泛應用的方法有Wilcoxon非參數法和最大似然估計雙正態參數法。本章小節盡管前面所列的Youden指數、陽(陰)性似然比、陽(陰)性預報值等指標綜合利用了真陽性率(TPR)與假陽性率(FPR)的信息，但這些指標都與診斷界點(或閾值)的選取有關。為了更全面地評價檢測方法的診斷價值，必須考慮各種可能的診斷界點。本章小節在同一試驗中，如果取不同的臨界值，則可得到不同的敏