2023/4/171片劑生產工藝及要點第1頁/共79頁2023/4/172主要內容口服固體制劑（片劑）的工藝流程處方設計思路解析關鍵生產工藝技術要點生產中常見問題解析第2頁/共79頁2023/4/173一、概述口服固體制劑主要指片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、滴丸劑等，占國內外藥典收載的品種數60%以上，是一類很重要的劑型。片劑劑量準確、攜帶使用方便、質量穩定，使用最廣泛，其工藝特點基本囊括口服固體制劑的各方面，本講座以片劑為主進行講解，供國內從事此類劑型的制劑研發、生產技術、質量管理人員參考。第3頁/共79頁2023/4/174主要片劑及質量要點普通片：外觀、崩解、脆碎度、重差、溶出度包衣片：外觀（色澤、光潔度）、重差、溶出度速釋片（分散片、口崩片）：分散均勻性緩、控釋片：釋放度（零級、Higuchi、一級）腸溶片

pH1.2不崩，pH6.8全崩咀嚼片：硬度（適中）與口感(清涼感、無砂礫感）泡騰片：枸櫞酸+碳酸氫鈉（發泡量，5分鐘崩）含片：崩解時限（10分鐘內不全部崩解）第4頁/共79頁2023/4/175第5頁/共79頁2023/4/176基本生產工藝流程物料預處理

制粒干燥濕法制粒干法制粒一步/噴霧制粒熔融制粒

壓片普通、高速壓片直接壓片多層壓片

包衣糖包衣薄膜包衣

內包裝塑料瓶鋁塑/雙鋁混合第6頁/共79頁2023/4/177要點：真空管道輸送，密閉無粉塵污染

自循環負壓稱量單元設備自帶除塵裝置

產塵間前室設計和壓差保護。缺點：多品種生產，管道清潔（CIP)要求高符合GMP的生產工藝流程上料系統分料系統制粒系統管道/容器真空上料干燥整粒系統黏合劑泵入混合系統壓片系統包裝系統分級/高位整粒第7頁/共79頁2023/4/178二、處方設計思路解析（一）普通片劑1.性質穩定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、預膠化淀粉）、MS（硬脂酸鎂）、CMS-Na(羧甲基淀粉鈉）2.穩定差、疏水性：穩定劑（酸、抗氧劑）、乳糖、纖維素類（L-HPC、PVP、微晶纖維素）3.難溶性藥物：纖維素類崩解劑（L-HPC、PVP、PVPPXL-10、ADS）、增溶劑（K12、Tween80）4.大劑量與小劑量:片重不一樣（大少、小多）第8頁/共79頁2023/4/179處方配比與比例主藥填充劑（60-80%)崩解劑（內加，必要時5-10%）穩定劑、矯味劑粘合劑（淀粉漿5-20%、HPMC2-4%、CMC2-5%、PVP2-10%）崩解劑（外加，5%以內）潤滑劑：滑石粉3%、MS0.5%、預膠化淀粉PEG第9頁/共79頁2023/4/1710設計與解決思路脆碎度：水分、塑性（HMPC替代淀粉漿、預膠化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖引入）、顆粒度（破碎產生新表面能）、潤滑劑、壓力）崩解時限：機制（毛細管、膨脹、產氣），水溶性藥物增加孔隙率、難溶性藥物增加膨脹作用（崩解劑）以及增溶作用。溶出度：一次崩解、二次溶出。增加L-HPC、表面活性劑、主藥微粉化能促進二次崩解溶出；減少易形成膠團（直鏈玉米淀粉、糊精等）第10頁/共79頁2023/4/1711（二）緩、控釋片劑骨架片、膜控片、滲透泵片骨架片1.親水凝膠骨架片：高粘度HMPC+主藥濕法制粒（干法制粒、直接壓片）2.溶蝕性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八醇）+主藥熔融制粒（或濕法制粒）3.不溶性骨架片：EC、丙烯酸樹脂+主藥濕法制粒，骨架材料一般以粘合劑形式加入第11頁/共79頁2023/4/1712設計與解決思路釋放度1.偏慢：凝膠片HMPC粘度過大、制粒時間過長；壓力大；不溶性片主藥溶解性差（需增溶或加入致孔劑）；溶蝕片壓力過大2.偏快：凝膠片粘度小、主藥制粒未被骨架充分包裹；不溶性骨架片孔道多（親水材料）；壓力小3.不均勻：制粒不充分、粒度不均勻、壓片塞沖、片差不好第12頁/共79頁2023/4/1713（三）速釋片分散片：3分鐘內崩解；口崩片：60秒口感：粉末包衣、環糊精包合、矯味劑（阿斯帕坦、谷氨酸鈉）干法制粒、直接壓片超級崩解劑：膨速王、交聯PVP、交聯羧甲基纖維素防潮性包裝第13頁/共79頁2023/4/1714設計與解決思路水分控制：環境溫濕度、原料、輔料自身水分（如微晶纖維素8%水分）烘干粒度控制：粒度均勻、最好在20-40目普通壓片設備生產的改良工藝

1.原料制粒、輔料制粒烘干

2.粒度原輔料均勻一致

3.等量稀釋法第14頁/共79頁2023/4/1715三、關鍵生產工藝技術要點（一）粉粹、過篩生產工藝原料的預處理包括粉粹和過篩。目的破壞晶型（脆碎度）、增加表面積（溶出度）、減小粒徑（均勻性）。粉粹設備：撞擊式粉粹機、球磨機、氣流粉粹機篩分設備：手工篩、振動篩第15頁/共79頁2023/4/1716球磨機

依靠圓球自筒內一定高度呈拋物線落下撞擊物料，及物料、球、壁之間的研磨及滾壓作用，實現粉碎。第16頁/共79頁2023/4/1717萬能磨粉機物料受撞擊和劈裂而粉粹（旋錘、鋼齒)第17頁/共79頁2023/4/1718水平圓盤式氣流磨

壓縮空氣通過噴嘴，把壓強能轉換成速度能，產生高速氣流，使通過加料噴射器粉碎室的粉體物料顆粒，互相激烈碰撞、摩擦及粉碎室內腔表面碰撞，從而達到超微粉碎的目的。第18頁/共79頁2023/4/1719流化床式氣流粉碎機第19頁/共79頁2023/4/1720高效振動篩粉機第20頁/共79頁2023/4/1721技術要點要求上游供應商（原料）粒度符合要求，這樣可以避免后續交叉粉塵污染，100目以上（質量協議）。特殊物料的處理：易熔化的原料用水冷式（硬脂酸）、高速氣流粉粹機；貴重、超微粉用球磨機。篩分：手工篩，微量物料的分散（等量稀釋法）振動篩,物料除雜，顆粒分級工序監控要點:細度（100目以上）、異物（目檢無黑雜點）、重量。第21頁/共79頁2023/4/1722(二）制粒、干燥、總混制粒：原輔料與粘合劑混合制成一定粒徑的顆粒的過程。顆粒壓片成片劑，顆粒灌裝膠囊成硬膠囊劑，顆粒直接裝袋成顆粒劑。制粒目的：消除粉末之間的空氣增加壓片原料的流動性、可壓性消除相對密度差異大的原輔料分層現象降低在壓片過程中的細粉飛揚

第22頁/共79頁2023/4/1723分類濕法制粒：物料+粘合劑—濕顆粒—干燥干法制粒：熱敏物料—滾壓成片—破碎制粒一步制粒：物料流化+粘合劑霧滴—干燥—成粒噴霧制粒：物料+粘合劑成（50-60%）溶液-噴霧干燥熔融制粒：物料+低熔點基質—熔融—驟冷（薄片）（40C)—制粒（不干燥）-固體分散技術第23頁/共79頁2023/4/1724濕法制粒1.經典法：槽型混合機+粘合劑---制軟材---搖擺式顆粒機制粒---干燥（靜態廂式干燥）或（振動沸騰床）。第24頁/共79頁2023/4/1725技術要點：混合：干粉混合10‘，粘合劑加入10‘以上，翻滾成浪，緊握成團不黏手、兩指能輕裂開。制粒：篩網10-16目，片重0.1g以下用16目，0.3g以上用12目。尼龍篩、鍍鋅鐵絲網。顆粒率：60%以下，顆粒結實度（手搖）質控要點：粒度、黑點（油點）、水分（快速水分儀，緊握成團、松開即散）第25頁/共79頁2023/4/17262.高速濕法制粒攪拌槳切割槳第26頁/共79頁2023/4/1727高速濕法造粒攪拌（低速、高速）-混合，切割（低速、高速）--制粒：快速（2-5分鐘）、均勻、結實密閉操作：真空上料、泵液、出料經管道真空入干燥器終點控制：時間法、電流值法、經驗手感法技術要點：

粉料混合：攪拌高速，制粒：切割低速清理鍋壁：避免反復制粒、結塊分次加入、冷漿加入、出鍋加入砂狀顆粒（高端輔料）、微小團塊顆粒（老三樣）高質量顆粒：20-80目之間，呈正態分布第27頁/共79頁2023/4/17283.沸騰（流化）干燥：1第28頁/共79頁2023/4/1729過濾的熱空氣經底部篩網進入，與干燥物料接觸，濕空氣（水分）經濾袋過濾排出，整個干燥器形成一個負壓，物料成沸騰狀態，干燥效率高，成分不易遷移。技術要點：濾袋完整性、氣室密封性進風溫度、物料溫度、出風溫度低溫干燥（冷風5分鐘，低溫干燥、吹冷5分鐘）終點判斷：干燥時間法、水分法、出風溫度法第29頁/共79頁2023/4/17304.一步制粒上筒，除塵裝置中筒，擴展室下筒錐形物料槽第30頁/共79頁2023/4/1731流動床制粒三種方式

A

頂噴法用于普通流化床制粒包衣機B底噴法用于Wurster氣流懸浮柱C切線噴法用于旋轉流動床包衣機／制粒機第31頁/共79頁2023/4/1732上、中、下三個筒體組成，上筒裝有捕集除塵裝置，通過氣缸往復運動實現振動除塵；下筒為錐形物料槽，槽壁有一定角度，保證物料流化狀態很強烈；中筒為擴展室，比料槽大得多，流化要弱些。物料由于重力作用和向上氣流作用在物料槽和擴展室往復運動，顆粒懸浮在熱干燥空氣中，受熱均勻、干燥率高。噴嘴：擴展室有多個噴嘴口，調節噴嘴高度，噴霧效果、霧化面積（物料運動密集區扇形面積），噴嘴堵塞（保護區、氣頂）第32頁/共79頁2023/4/1733噴嘴：先用水調節霧化效果、扇面范圍、流量、噴霧壓力、泵頻率、噴槍高度、微調風門大小。粘合劑：淀粉漿5-8%、HPMC（2%）混漿、PVP乙醇液（5-10%）、糖漿（1.28,60%）預制粒：先濕法制粒成疏松細小顆粒，在一步制粒機中干燥，再噴霧，這樣可促進一步制粒生產效率，成粒快。隨時觀察流化狀態、顆粒率、及時調整參數高質量的顆粒率：20-80目之間，呈正態分布一步制粒技術要點第33頁/共79頁2023/4/17341.熱空氣經頂部分配器螺旋狀均勻進入干燥室2.料液（物料粘合劑液）經頂部高速離心霧化器噴霧成極細霧滴，與熱空氣并流接觸在極短時間內干燥成品。成品連續地由干燥塔底部和旋風分離器中輸出，廢氣由引風機排空。5.噴霧制粒第34頁/共79頁2023/4/1735技術要點含濕量（50-60%）甚至90%，數秒干燥霧滴大小應均勻，否則小顆粒過度干燥變質特別適合熱不敏性物料，中藥浸膏。噴霧乳糖、預膠化淀粉，顆粒球狀。第35頁/共79頁2023/4/17366.熔融制粒基質（十八醇熔程55-60C）與主藥加熱熔融成液態。充分攪拌、混合、包裹。通冷卻水，攪拌驟冷。凝固點以下（低于5-10C），快速制粒、趁熱整粒。陰涼處保存、冷透，加入潤滑劑。第36頁/共79頁2023/4/1737技術要點基質應與主藥充分熔融、崁合，特別是對于骨架緩釋片，釋放均勻（一般10-15分鐘）。冷媒冷卻應攪拌，否則應在鍋壁結塊。冷卻應驟冷，形成多個膠態晶核（防止藥物析出結晶）。制粒溫度要恰當：最佳40-45C,軟材成團不粘手，快速搖擺機制粒，趁熱手工整粒。顆粒應在低溫（15C）冷干透，否則釋放度偏快，MS應冷后加入，否則易熔化壓片塞沖。第37頁/共79頁2023/4/17387.干法制粒第38頁/共79頁2023/4/1739對濕熱敏感藥物，采用干法制粒（藥物與輔料混合（脫氣）壓制成片、塊，再粉粹成粒壓片，加入潤滑劑，否則易粘附造成反復壓制影響質量）。產量小（<100kg)，同比高機300-400kg（小片）；對輔料選擇高（粘合性、親水性），干法成型機理：結晶水、塑性、表面能轉化國外工藝大量應用，國內應用較少（原因：成本、產量、輔料穩定性）干法制粒第39頁/共79頁2023/4/1740大片法：這種方法實際也是干法制粒的一種，用于返工和偏差處理。直接壓片：藥物劑量大、本身晶型有良好可壓性和流動性，阿司匹林、VC藥物劑量小，輔料具有良好可壓性和流動性：噴霧乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、HPLC、L-HPC、二氧化硅、磷酸氫鈣等。骨架片/國外應用多第40頁/共79頁2023/4/1741整粒搖擺機整粒：傳統快速整粒機：高效、快速、破碎力強、無黑點不銹鋼篩網：1.5mm-3.0mm少量多次，密閉操作第41頁/共79頁2023/4/1742總混干顆粒（粉料）與外加輔料混合成質量均一的顆粒。總混意義顆粒率更均勻（各小批）含量更均勻（RSD<5%)外加物料（崩解劑、潤滑劑、矯味劑）均勻分散常用設備：V型、多維（二、三）、雙錐混合機總混機理：對流、擴散、剪切第42頁/共79頁2023/4/1743V型二維三維雙錐多向雙錐第43頁/共79頁2023/4/1744總混技術要點微量輔料：等量遞加分散后加入（K12、液狀石蠟）少量輔料：分桶加入、隔斷加入、中間加入混合時間：10-30分鐘

崩解溶出敏感。總混時間（加入MS）宜短，2-5分鐘。或者先用親水性輔料與MS預混合

體積：總體積的60%-70%（預留交流空間），以藥物密度0.5計算，0.5*0.6*V=允許混合量（kg）

轉速：轉速(驗證轉速）適宜，量多速低第44頁/共79頁2023/4/1745制粒、總混質控要點均勻性：粉料混合（＋）、制粒混合（＋＋）、總混（＋＋＋）。對均勻度品種，推薦高速濕法制粒，必要時溶劑法流動性：顆粒堆密度、水分、顆粒率物料溫度：低共熔（分開制粒、低溫干燥）出鍋冷風干燥的重要性：粘沖、澀沖黑雜點：制粒機、進風系統、整粒機、總混機、容器桶、管道粘合劑：淀粉漿（溫度、濃度沖漿法）、纖維素類（充分溶脹、攪拌分散、濃度）、樹脂或EC（24小時溶脹）第45頁/共79頁2023/4/1746（三）壓片單沖壓片機：研發、試制旋轉式低速壓片機高速壓片機特殊壓片機多層壓片機包芯片（滴丸+片層）異形片（環型、囊型）多沖雙向壓片第46頁/共79頁2023/4/1747單沖壓片機花籃式壓片機單向壓片、僅上沖加壓、下沖不動

上沖下沖第47頁/共79頁2023/4/1748第48頁/共79頁2023/4/1749沖模、沖頭第49頁/共79頁2023/4/1750旋轉式壓片機第50頁/共79頁2023/4/1751下壓輪上壓輪充填軌道壓片機工作原理第51頁/共79頁2023/4/1752高速壓片機第52頁/共79頁2023/4/1753高速壓片機結構特點生產中的65-沖高速壓片機第53頁/共79頁2023/4/1754高速壓片機強制加料器加料器花盤第54頁/共79頁2023/4/1755高速壓片機控制系統參數設置第55頁/共79頁2023/4/1756高速壓片機壓力數字圖和柱狀圖第56頁/共79頁2023/4/1757高速壓片機特點小結強制加料器：上料均勻下拉填充軌道：充填均勻二次加壓：預壓和主壓，受壓均勻自動檢測和控制系統：參數設置、自動剔廢、顯示和打印除塵裝置：一個在中模上方的加料器旁，另一個在下層轉盤的上方潤滑系統：微機控制產量高、質量好第57頁/共79頁2023/4/1758壓片技術要點顆粒均勻，細粉率少是壓片基本條件壓力與成型：除塵與片面外觀機速：片差、脆碎度纖維素輔料與壓片機溫度（密封性）第58頁/共79頁2023/4/1759常見壓片問題解析松片（泡片）：沖頭長短不一、梭斗不好、機速快、受壓不夠、細粉率高、顆粒過干裂片：沖模糙、沖頭卷邊、壓力過大、顆粒率過低或過高、水分不足或過高、顆粒粗細不均、潤滑劑過多、原料彈性強粘沖：沖頭生銹或粗糙、卷邊、刻字太深凹度大、沖頭受潮、RH高、水分高、共熔、潤滑不夠塞沖：細粉率高、潤滑劑不夠、沖頭油垢、顆粒熔化、顆粒水分高第59頁/共79頁2023/4/1760毛邊（邊緣不光亮）：內模圈粗糙、中模損傷或破裂、壓力過小、水分過高、潤滑劑少、潤滑劑選擇不當（如MS比滑石粉好）細粉過多飛邊：中模中心孔變大、中模磨損成喇叭口、水分高、顆粒吸潮、RH高、揮發油過多崩解緩慢：沖頭長短不一、壓力過大、處方設計不合理、低共熔、糊化（糊精、預膠淀粉）、疏水性輔料過多、混合不均勻重差不合格：沖頭長短不一、顆粒流動性不好、機速過快、顆粒粗細不均、潤滑劑不夠、細分太多振動分層第60頁/共79頁2023/4/1761（四）包衣糖包衣：傳統方法，成本低，效率低（24h)。薄膜包衣：主流方法，成本較高，效率高(4h）。1.糖包衣：方法：干法包衣、濕法包衣材料：糖漿（1.28-1.32），滑石粉、明膠、糊精、碳酸鈣、色素、蟲白蠟隔離層（1-2層）—粉衣層（15-18）--糖衣層（10-15）--色衣層（20）第61頁/共79頁2023/4/1762糖衣鍋第62頁/共79頁2023/4/1763糖包衣技術要點濕法：勻漿要充分，撒粉盡可能少；干法：勻漿均勻，撒粉要多濕法：糖漿：滑石粉：明膠=2:1:0.04一般產品：明膠；溶出產品：糊精、碳酸鈣水分：層層干燥、特別是粉衣層15-20分鐘/層糖衣層：微細結晶（片面細白霜為干燥標準）8分鐘；色糖漿要由濃到淡（1.34-1.28），溫度逐漸至室溫。停鍋：最后一次糖漿勻漿后停鍋、間歇翻動數次，冷硬感，停鍋60分鐘。蟲白蠟細度（60目），聚乙二醇低溫干燥：硅膠柜或去濕干燥機干燥12小時第63頁/共79頁2023/4/1764質控要點花斑：粉衣不平整、色糖漿用量不足或糖漿過濃（分布不均）、色衣時溫度高未及干燥、停鍋時間短糖衣潮濕就打光（加入蠟粉過多）、未干燥（片面干處吸色糖多，濕處色糖少）、轉化糖過高（煮沸太久）打不光亮：白蠟含粘性油脂、轉化糖過高（粘附蠟粉）、蠟粉過多、糖衣片太濕就打光裂開：為干燥，水分內浸、轉化糖過少（脆）、片溫過高糖衣失水、冷干溫度過高成團、雙片：素片頂裂、糖漿過濃、勻漿過短即干燥凹凸不平：糖漿過濃或鍋溫過高、用量不足勻漿不夠、用量過多多余糖漿析出結晶、滑石粉過多、糖漿稍微均漿即干燥第64頁/共79頁2023/4/1765薄膜包衣包衣溶劑：有機溶劑包衣和全水包衣分類：胃溶包衣、腸溶包衣、緩控釋包衣包衣材料1.HPMC（15cp-50cp):胃溶2.腸溶：CAP（鄰苯二甲酸醋酸纖維素）、HPMCP、聚丙烯酸樹脂（羅姆公司EudragitL、S型，國產II\III）3.緩控釋：EC、聚丙烯酸樹脂RS-100第65頁/共79頁2023/4/1766包衣材料2增塑劑：增加塑性（柔韌性），降低彈性系數（水溶性丙二醇、聚乙二醇，脂溶性鄰苯二甲酸酯）著色劑和遮蓋劑：色錠、氧化鐵、鈦白粉抗黏劑：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂，降低粘度增加細度（1-3%）包衣液設計思路：增加固含量（減少水分），降低粘度、增加膜強度、降低彈性系數（附著力增加）第66頁/共79頁2023/4/1767高效包衣鍋流化床包衣機第67頁/共79頁2023/4/1768包衣工藝要點包衣液（醇性）：乙醇濃度80-85%，固含量6%；全水性：10-15%。配制應渦流攪拌45分鐘、充分溶脹素片脆碎度<0.2%，外觀（無飛邊、粘沖、缺角），素片中無顆粒（10目過篩）噴槍系統：有氣槍，壓縮空氣5kg以上，相鄰噴槍扇面相交于片床上，無重疊交叉，霧化均勻，無堵塞、片床溫度（40-45C,全水50C)，溫度均勻后開始包衣轉速、流量、霧化壓力、干燥溫度、負壓調節：干燥溫度高于聚合物成膜溫度、霧化成膜與溶劑蒸發平衡包衣3-6小時，停止包衣固化（60C）1小時。第68頁/共79頁2023/4/1769包衣質控要點色澤不均勻：水溶性色素遷移、增塑劑帶動色素遷移、色素分布不均勻橋接：膜材料彈性系數高、膜干燥過程中產生回縮力邊緣破碎、缺角：片芯膨脹、膜強度不夠、增塑劑多粘結：噴液流量過大來不及干燥、粘結處薄膜本身破裂表面粗糙：噴霧干燥---包衣表面暗而粗糙，沖痕粒有粉末，這是降低霧化壓力/進風溫度；桔皮樣粗糙---包衣片表面光亮且粗糙，霧化壓力不夠，不能將包衣液分散細粒片與片色差：轉速過低、色素遮蓋性不強第69頁/共79頁2023/4/1770內包裝塑料瓶包裝：PVC、PP、PE鋁塑包裝：雙鋁、PVC、PVDC/PVC、鋁袋要點1.密封性試驗2.密封蓋設計（咀嚼片），R角（鋁塑包裝）3.PVC、鋁箔、瓶子厚度與防潮性4.計數：成像法、激光計數、稱重法第70頁/共79頁2023/4/1771四、片劑生產中常見問題解析1.水溶性藥物崩解時限的解決思路水溶性藥物（如劑量大）在水中崩解以溶解方式，緩慢，對崩解劑不敏感，崩解時限不合格。解決思路：用粘性很強的粘合劑（糊精漿20%）制粒，顆粒結實，壓片后產生多種較大孔隙，藥物通