1蘇州大學(xué)《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》課程蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院第二十二章腫瘤免疫李敏2WHO國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）

《2008年世界癌癥報告》2008年，全球癌癥新發(fā)病人數(shù)預(yù)期為1200萬人/年，相關(guān)死亡人數(shù)將達(dá)700萬/年。據(jù)推測，全球癌癥年發(fā)病率和死亡率正在以1%的速率增長。在中國、俄羅斯和印度可能更高。2010年，癌癥將取代心血管疾病成為全人類健康的“頭號殺手”。2020年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)翻番。2030年再增加近兩倍，即全球癌癥新發(fā)病人數(shù)將增至2700萬/年，死亡人數(shù)將高達(dá)1700萬/年。到那時，全世界有7500萬人受癌癥之累，各國的醫(yī)療保健系統(tǒng)都將不堪重負(fù)。3◆全國每天約1萬人確診癌癥；◆到85歲，一個人患癌累積風(fēng)險為36%；◆肺癌為發(fā)病率、死亡率雙率第一；◆甲狀腺癌快速上升；◆40歲之后發(fā)病率快速提升，80歲達(dá)到高峰；◆中等城市，如重慶、武漢，濟(jì)南癌癥發(fā)病率最低；◆小城市男性和大城市女性發(fā)病率高；◆大城市男性：前列腺癌和腸癌風(fēng)險高；◆大城市女性：乳腺癌和甲狀腺癌風(fēng)險最高；◆癌癥死亡率：小城市高，大城市低；◆死亡率排前的癌癥主要是肺癌和消化系統(tǒng)癌癥。2017年中國癌癥報告4腫瘤是在各種致癌因素（化學(xué)物質(zhì)、放射線、病毒感染）的作用下，組織細(xì)胞的某些生長調(diào)控基因發(fā)生突變或者異常表達(dá)的結(jié)果。發(fā)生基因突變的細(xì)胞異常增生，形成新生物腫瘤是個系統(tǒng)性疾病腫瘤是一種組織（間質(zhì)、血管、微環(huán)境），不是一堆腫瘤細(xì)胞

腫瘤研究≠腫瘤細(xì)胞研究5TumorImmunityTumorAntigenTumorImmunotherapy腫瘤免疫學(xué)是研究腫瘤抗原性質(zhì)、機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答、機(jī)體免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關(guān)系以及腫瘤免疫學(xué)診斷和免疫學(xué)防治的學(xué)科。6第一節(jié)腫瘤抗原第二節(jié)抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制第三節(jié)腫瘤的免疫逃逸機(jī)制第四節(jié)腫瘤免疫診斷和免疫防治腫瘤免疫7腫瘤抗原（tumorantigen）——是指在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中新出現(xiàn)的或過度表達(dá)的抗原物質(zhì)。第一節(jié)腫瘤抗原8機(jī)體產(chǎn)生腫瘤抗原的可能機(jī)制為:腫瘤抗原的產(chǎn)生④胚胎時期抗原或分化抗原的異常、異位表達(dá)⑤某些基因產(chǎn)物尤其是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的過度表達(dá)⑥外源性基因（如病毒基因）的表達(dá)①基因突變③抗原合成過程的某些環(huán)節(jié)發(fā)生異常，如糖基化異常②細(xì)胞癌變過程使原本不表達(dá)的某些基因被激活9根據(jù)腫瘤抗原的特異性分類腫瘤抗原的分類指非腫瘤細(xì)胞所特有的，正常組織或細(xì)胞也可表達(dá)的抗原物質(zhì)，但此類抗原在癌變細(xì)胞的表達(dá)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過正常細(xì)胞。僅表現(xiàn)出量的變化，無嚴(yán)格的腫瘤特異性，如癌胚抗原腫瘤特異性抗原tumorspecificantigen,TSA腫瘤相關(guān)抗原tumorassociatedantigen,TAA腫瘤細(xì)胞所特有的新抗原，它只表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，而不存在于正常組織細(xì)胞。理化因素以及病毒誘生的腫瘤抗原多屬于TSA，如：gp100、BAGE10腫瘤免疫學(xué)理論和實際應(yīng)用的基礎(chǔ)主要取決于腫瘤細(xì)胞是否具有腫瘤抗原用移植與排斥的方法證實腫瘤特異性抗原的存在1112腫瘤抗原的分類根據(jù)腫瘤抗原產(chǎn)生機(jī)制分類突變基因或癌基因的表達(dá)產(chǎn)物異常表達(dá)的細(xì)胞蛋白致癌病毒表達(dá)的腫瘤抗原胚胎抗原組織特異性分化抗原糖基化等原因?qū)е庐惓５募?xì)胞蛋白及產(chǎn)物13癌基因的表達(dá)產(chǎn)物，Ras;抑癌基因的突變，p53;點(diǎn)突變、DNA堿基對缺失、染色體易位、病毒基因插入突變基因或癌基因的表達(dá)產(chǎn)物14異常表達(dá)的細(xì)胞蛋白正常細(xì)胞也表達(dá)但腫瘤細(xì)胞異常表達(dá)的蛋白分子；如黑色素瘤過表達(dá)的正常抗原MART；僅表達(dá)于睪丸或卵巢等生殖母細(xì)胞；如腫瘤睪丸抗原（cancertestisantigen,CTA）15由病毒感染誘生，EB病毒；病毒DNA或RNA整合到宿主DNA使其發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，表達(dá)新抗原；同種病毒誘發(fā)的不同類型腫瘤表達(dá)同種抗原，且免疫原性強(qiáng)；致瘤病毒表達(dá)的腫瘤抗原16人乳頭瘤病毒E6、E7蛋白宮頸癌EB病毒和抗原（EBNA-1）蛋白EBV相關(guān)淋巴瘤、鼻咽癌猿猴空泡病毒40（SV40）T抗原SV40誘導(dǎo)的嚙齒類動物腫瘤病毒感染引起腫瘤17僅在胚胎發(fā)育時產(chǎn)生的正常成分，細(xì)胞癌變后大量表達(dá)的蛋白甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）癌胚抗原（carcinoembryonicantigen,CEA）腫瘤血清標(biāo)記物常規(guī)用于腫瘤的臨床診斷胚胎抗原18腫瘤細(xì)胞表達(dá)了僅在某些特定組織細(xì)胞才表達(dá)的蛋白，無法誘發(fā)強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答反應(yīng)可作為有效的腫瘤治療靶分子B細(xì)胞分化抗原CD19前列腺特異抗原PSA組織特異性分化抗原19過量表達(dá)或表達(dá)結(jié)構(gòu)異常的糖脂、糖蛋白神經(jīng)節(jié)苷脂、黏蛋白可用于腫瘤診斷和腫瘤免疫治療的靶分子糖基化等導(dǎo)致的異常細(xì)胞蛋白及產(chǎn)物20神經(jīng)節(jié)苷脂GM2、GD2表面黏蛋白MUC1黑色素瘤黑色素瘤等表面黏蛋白MUC16卵巢癌等糖脂糖蛋白異常導(dǎo)致的腫瘤21部分重要的腫瘤抗原及其產(chǎn)生機(jī)制產(chǎn)生機(jī)制腫瘤抗原腫瘤致癌病毒產(chǎn)物人乳頭瘤病毒E6和E7蛋白宮頸癌EB病毒核抗原1（EBNA-1）蛋白EBV相關(guān)淋巴瘤、鼻咽癌猿猴空泡病毒40(SV40)T抗原

SV40誘導(dǎo)的嚙齒類動物腫瘤基因突變或（抑）癌基因產(chǎn)物突變的P53蛋白約50%人類腫瘤突變的Ras蛋白約10%人類腫瘤過表達(dá)的Her-2/neu乳腺癌等糖基化蛋白神經(jīng)節(jié)苷脂GM2和GD2黑色素瘤正常組織中的隱蔽抗原黑色素瘤抗原(MAGE)-1、MAGE-3

等黑色素瘤等色素分化抗原Gp100

、MART

黑色素瘤胚胎抗原癌胚抗原(CEA)結(jié)腸癌等多種腫瘤甲胎蛋白（AFP）肝癌分化抗原CD10、CD20B淋巴瘤前列腺特異抗原(PSA)前列腺癌22尋找和發(fā)現(xiàn)新型腫瘤抗原的技術(shù)得到了快速發(fā)展以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤抗原鑒定技術(shù)(1991)重組cDNA文庫的血清學(xué)分析技術(shù)(1995)噬菌體庫展示技術(shù)(2000)蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)技術(shù)(2004)越來越多的腫瘤抗原在腫瘤的診治中得到了應(yīng)用23尋找和發(fā)現(xiàn)新型腫瘤抗原的技術(shù)1.AutologousTyping：基本原理：患者血清通過補(bǔ)體介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞最早采用的方法（PNAS，1978）效率低，僅發(fā)現(xiàn)了數(shù)種腫瘤抗原242.生化技術(shù)：洗脫純化（HPLC）MHCI結(jié)合肽自體CTL克隆致敏腫瘤細(xì)胞殺傷得益于蛋白純化技術(shù)的發(fā)展（Nature，1990）必須建CTL克隆，僅發(fā)現(xiàn)了數(shù)種腫瘤抗原253.以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤抗原鑒定技術(shù)得益于基因文庫技術(shù)的發(fā)展（Science，1991）需構(gòu)建CTL克隆和腫瘤細(xì)胞株264.重組cDNA文庫的血清學(xué)分析技術(shù)（SEREX，1995）cDNA噬菌體表達(dá)文庫受體菌轉(zhuǎn)膜患者血清二抗陽性克隆建庫篩庫測序和分析27SEREX的特點(diǎn)（PNAS，1995）克服了必須構(gòu)建T細(xì)胞克隆的難題高效，迄今已經(jīng)通過此方法發(fā)現(xiàn)了2000多種腫瘤抗原28腫瘤抗原的免疫原性盡管某些腫瘤細(xì)胞表達(dá)腫瘤抗原，但大多數(shù)腫瘤抗原的免疫原性仍然比較弱；

胚胎抗原AFP、CEA因在胚胎期出現(xiàn)過，宿主對其已形成免疫耐受性；

通過氨基酸突變以改構(gòu)CEA，提高其免疫原性或與高效佐劑合用。29致瘤病毒表達(dá)的腫瘤抗原突變基因或癌基因的表達(dá)產(chǎn)物異常表達(dá)的細(xì)胞蛋白胚胎抗原組織特異性分化抗原糖基化等導(dǎo)致的異常細(xì)胞蛋白及產(chǎn)物免疫原性強(qiáng)免疫原性弱腫瘤抗原的免疫原性比較30思考題1.什么是腫瘤免疫學(xué)？2.腫瘤抗原的定義和腫瘤抗原的分類。3.腫瘤特異性抗原和腫瘤相關(guān)性抗原。31第二節(jié)抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制腫瘤免疫32EffectorsoftheimmunesystemModifiedfrom:Schusteretal.,BiotechnologyJ.2006.1:138-CellularCD4+Tcell-producescytokines-helpsforCD8+TcellsandBcellsCD8+Tcell(CTL)-directlysis/killingofantigen-expressingcellsBcell-producesantibody(Ab)Granulocyte-Ab-dependentcytotoxicityMacrophage-cytokine-inducedkilling-Ab-dependentcytotoxicityNaturalkillercell-directlysisoftumourcelltarget-Ab-dependentcytotoxicityMolecularCytokine-directtumourkilling(e.g.TNF-a)Antibody-coatingoftumourcell–ADCC,CDCMacrophage33其他抑制性DC細(xì)胞DC細(xì)胞抗原提呈調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫平衡CTL殺傷T輔助細(xì)胞活性其他效應(yīng)細(xì)胞NK細(xì)胞活性正向調(diào)控負(fù)向調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞髓系抑制性細(xì)胞機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)制34腫瘤抗原免疫原性弱腫瘤抗原免疫原性強(qiáng)固有免疫適應(yīng)性免疫體液免疫細(xì)胞免疫宿主對抗腫瘤的免疫應(yīng)答特點(diǎn)35宿主對抗腫瘤的免疫應(yīng)答特點(diǎn)36機(jī)體抗腫瘤的主要免疫效應(yīng)機(jī)制①免疫效應(yīng)細(xì)胞的抗腫瘤作用②免疫效應(yīng)分子的抗腫瘤作用

37參與抗腫瘤的免疫細(xì)胞38CTL是抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，直接殺傷腫瘤細(xì)胞；CD4+Th細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤抗原性強(qiáng)可直接激活CD8+T細(xì)胞；腫瘤抗原性弱需Th細(xì)胞輔助激活T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性抗腫瘤免疫39分泌型殺傷：CTL分泌諸如顆粒酶、穿孔素一類的介質(zhì)使靶細(xì)胞裂解；如穿孔素、顆粒酶、其他絲氨酸酯酶、Leulalexin。非分泌型殺傷：CTL通過表面FasL與靶細(xì)胞表面的Fas結(jié)合后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；如FasL-Fas途徑、膜型TNF-α主要介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。CTL殺傷腫瘤細(xì)胞的兩種機(jī)制40Th細(xì)胞的抗腫瘤免疫趨化因子，招募CTL和巨噬細(xì)胞到腫瘤局部發(fā)揮效應(yīng)；IFN激活巨噬細(xì)胞增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的吞噬和殺傷作用；TNF直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并誘導(dǎo)腫瘤血管壞死；直接殺傷腫瘤。Th細(xì)胞除可激活輔助CTL；分泌多種細(xì)胞因子間接參與抗腫瘤免疫應(yīng)答：41γδT固有免疫細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)42ADCC作用：NK細(xì)胞表達(dá)FcγRIII，能與IgG1、IgG3的Fc段結(jié)合，在靶細(xì)胞特異性IgG抗體介導(dǎo)下殺傷相應(yīng)的靶細(xì)胞。IL-2和IFN-γ可明顯增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC；FasL-Fas途徑，與CTL相似；穿孔素-顆粒酶，與CTL相似；黏附分子結(jié)合靶細(xì)胞釋放TNF殺傷靶細(xì)胞。NK細(xì)胞的殺傷機(jī)制ADCC作用Fc受體FasL腫瘤細(xì)胞FasNK細(xì)胞顆粒酶穿孔素TNF等細(xì)胞因子43ADCC作用與NK細(xì)胞一樣；直接殺傷作用：通過釋放溶酶體、NO、過氧化物酶等物質(zhì)產(chǎn)生對靶細(xì)胞的損傷；釋放炎癥介質(zhì)刺激急性炎癥反應(yīng)分泌細(xì)胞因子參與靶細(xì)胞的殺傷：如LPS刺激巨噬細(xì)胞合成和分泌IFN-γ、TNF、IL-1等因子，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的殺傷能力。巨噬細(xì)胞的殺傷機(jī)制44靜息巨噬細(xì)胞腫瘤抗原等因素活化巨噬細(xì)胞黏附分子LFA-1Fc受體MHCII分子腫瘤細(xì)胞ADCC作用TNF、NO等吞噬作用腫瘤凋亡壞死活化巨噬細(xì)胞IL-3、IL-4、IL-10、TGF-β、PGE2腫瘤微環(huán)境抑制性巨噬細(xì)胞IL-10、TGF-β等促進(jìn)腫瘤生長轉(zhuǎn)移CTL、NK細(xì)胞等殺傷巨噬細(xì)胞的雙重抗腫瘤作用45激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞；IgG可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞發(fā)揮ADCC效應(yīng)；抗體的調(diào)理作用；抗體可封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體，抑制腫瘤細(xì)胞。抗體的抗腫瘤免疫作用46其他細(xì)胞因子的效應(yīng)功能細(xì)胞因子參與效應(yīng)細(xì)胞的分化成熟，增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞殺傷中的多種分子表達(dá)。INF、TNF促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡IL-1刺激T、B細(xì)胞的增殖分化，刺激造血細(xì)胞、參與炎癥反應(yīng)；IL-2促進(jìn)T、B細(xì)胞的分化成熟，誘導(dǎo)CTL、NK等效應(yīng)細(xì)胞表面粘附分子（LFA）表達(dá)增多，使CTL、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞的殺傷活性增強(qiáng)；IL-4誘導(dǎo)IgE、IgG1產(chǎn)生；IL-5誘導(dǎo)IgA產(chǎn)生；47免疫細(xì)胞和免疫分子協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用48思考題1.宿主對抗腫瘤的免疫應(yīng)答特點(diǎn)？

2.免疫效應(yīng)細(xì)胞的抗腫瘤作用。3.免疫效應(yīng)分子的抗腫瘤作用。49第三節(jié)腫瘤的免疫逃逸機(jī)制腫瘤免疫50腫瘤微環(huán)境腫瘤的免疫監(jiān)視腫瘤的免疫逃逸主要內(nèi)容51腫瘤耐藥的具體機(jī)制是腫瘤研究面臨的障礙。癌基因突變是通過沉默抑癌基因表達(dá)，如何激活抑癌基因表達(dá)；多種腫瘤相關(guān)蛋白的結(jié)構(gòu)和腫瘤相關(guān)蛋白仍沒有被發(fā)現(xiàn)。腫瘤耐藥

《Nature》:癌癥研究的三大困境腫瘤和非腫瘤細(xì)胞，腫瘤和免疫系統(tǒng)之間存在相互作用，沒有來自周圍組織細(xì)胞微環(huán)境的支持，腫瘤不能單獨(dú)生存。免疫卡控點(diǎn)抑制劑能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對抗腫瘤活性。腫瘤微環(huán)境腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞能適應(yīng)新環(huán)境生存，并在其他組織器官定居并形成新瘤體。腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移目的地保持長達(dá)10多年和周圍組織和平共處。當(dāng)出現(xiàn)合適條件時，細(xì)胞重新激活。521909年Ehrlich首先提出，機(jī)體中經(jīng)常會出現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞可被免疫系統(tǒng)所識別，作為異己加以清除。50年后Thomas通過對機(jī)體細(xì)胞免疫的進(jìn)化機(jī)制的研究，提出了腫瘤細(xì)胞抗原表達(dá)低下或機(jī)體細(xì)胞免疫功能受損是發(fā)生腫瘤的重要因素。腫瘤免疫監(jiān)視Burnet的免疫監(jiān)視理論：免疫系統(tǒng)可以發(fā)揮監(jiān)視作用，識別和消滅任何表達(dá)新抗原的“異己”成分或突變細(xì)胞，以保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當(dāng)免疫監(jiān)視功能低下，無法有效清除“異己”成分或突變細(xì)胞時，就可能發(fā)生腫瘤。53雖然機(jī)體的免疫系統(tǒng)能對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，并消除腫瘤，但是仍有一定比例的原發(fā)性腫瘤在宿主體內(nèi)生長，并易于轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。這就是說，某些腫瘤能逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，即所謂的腫瘤免疫逃逸。腫瘤免疫逃逸免疫編輯理論54機(jī)體內(nèi)突變的細(xì)胞若居于合適其生長的微環(huán)境中，便會不斷生長和增殖而形成腫瘤，此微環(huán)境即為腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境CD8+T細(xì)胞CTL效應(yīng)CD11c+PD-L1B7-H3B7-H4T-betTim-3FasFasLSurvivin腫瘤微環(huán)境中同時存在促進(jìn)及抑制腫瘤生長的成分和細(xì)胞，兩種趨勢相互對抗；部分個體最終形成腫瘤，是腫瘤微環(huán)境促進(jìn)了腫瘤的生長并保護(hù)了腫瘤細(xì)胞。55免疫平衡DC細(xì)胞抗原提呈CTL殺傷T輔助細(xì)胞活性其他效應(yīng)細(xì)胞NK細(xì)胞活性免疫反應(yīng)其他抑制性DC細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫逃逸腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞髓系抑制性細(xì)胞免疫平衡56腫瘤免疫逃逸機(jī)制在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞之間相互作用，但腫瘤的發(fā)生、發(fā)展表明腫瘤細(xì)胞存在免疫逃逸功能。主要包括：腫瘤細(xì)胞自身改變逃逸免疫系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的馴化作用

宿主免疫功能57影響腫瘤免疫的因素5.腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量抑制因子6.腫瘤細(xì)胞增殖超過免疫細(xì)胞對其殺傷能力1.腫瘤細(xì)胞低表達(dá)MHC分子2.腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激分子3.腫瘤抗原是沉默抗原或為低免疫原性4.腫瘤抗原特異性CD4+T細(xì)胞克隆丟失58腫瘤細(xì)胞的抗凋亡作用腫瘤細(xì)胞可高表達(dá)多種抗凋亡分子，如Bcl-2，不表達(dá)或弱表達(dá)Fas等凋亡誘導(dǎo)分子，從而抵抗CTL等誘導(dǎo)的凋亡、逃避殺傷效應(yīng)。59腫瘤細(xì)胞可分泌多種免疫抑制性分子，如IL-10、TGF-β，這些分子作用于機(jī)體淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)免疫抑制性細(xì)胞，如Tregs、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）、TAM（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）進(jìn)而抑制機(jī)體的免疫應(yīng)答。腫瘤細(xì)胞的馴化作用初始T細(xì)胞浸潤至腫瘤微環(huán)境，當(dāng)受到IL-2、TGF-β的活化表達(dá)Fxop3轉(zhuǎn)錄分子進(jìn)而分化成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatoryTcells，Trges）；Trges可抑制多種免疫細(xì)胞的活化、增殖對腫瘤細(xì)胞起到一種保護(hù)作用。60髓源性抑制細(xì)胞Myeloid-derivedsuppressorcells，MDSC正常情況下是樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞前體，在腫瘤微環(huán)境中分泌多種抑制性分子抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能。髓源性抑制細(xì)胞61TAM促腫瘤作用TAM是腫瘤微環(huán)境中數(shù)量最多的炎癥細(xì)胞群。M1型（經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞）：具有殺傷腫瘤細(xì)胞分泌多種促炎癥因子能力；M2型（替代性活化巨噬細(xì)胞）：通過分泌多種抑制性細(xì)胞因子參與免疫抑制、促進(jìn)腫瘤血管生成等。62宿主免疫功能的影響宿主免疫功能的高低是腫瘤細(xì)胞能否實現(xiàn)免疫逃逸的關(guān)鍵。當(dāng)宿主由于某種原因處于免疫功能低下的狀態(tài)；宿主抗原提呈細(xì)胞功能低下或缺陷；宿主體內(nèi)存在促進(jìn)腫瘤生長的抗體，即增強(qiáng)抗體或封閉因子；腫瘤導(dǎo)致宿主免疫功能低下或免疫抑制。63思考題1.名詞解釋：腫瘤免疫監(jiān)視、腫瘤免疫逃逸、腫瘤微環(huán)境。2.腫瘤免疫逃逸機(jī)制。3.參與腫瘤免疫逃逸的主要細(xì)胞及其機(jī)制。64第四節(jié)腫瘤免疫診斷和免疫防治腫瘤免疫65腫瘤免疫診斷在腫瘤微環(huán)境中，免疫抑制與機(jī)體抗腫瘤免疫之間的博弈最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展或疾病緩解；通過生化和免疫學(xué)技術(shù)檢測腫瘤抗原、抗腫瘤抗體或其他腫瘤標(biāo)記物，有助于對腫瘤患者的診斷及腫瘤狀態(tài)的評估；檢測腫瘤抗原是目前最常用的腫瘤免疫診斷方法。66經(jīng)典腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用甲胎蛋白糖類抗原19-9前列腺特異性抗原細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段鱗狀細(xì)胞癌抗原糖類抗原125癌胚抗原神經(jīng)元特異性烯醇化酶糖類抗原242、72-4糖類抗原15-367經(jīng)典腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用甲胎蛋白早期診斷原發(fā)性肝癌最敏感、最特異的指標(biāo)，適用于大規(guī)模普查；70~95%的原發(fā)性肝癌患者AFP升高：越是晚期，AFP的含量越高。尚未發(fā)現(xiàn)AFP含量與腫瘤大小、惡性程度等具有相關(guān)性；

其動態(tài)變化與病情有一定的相關(guān)性。68經(jīng)典腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用癌胚抗原正常人血液中CEA很難測出，70%~90%結(jié)腸腺癌患者CEA高度陽性；CEA含量與腫瘤大小、有無轉(zhuǎn)移存在一定關(guān)系，當(dāng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時，CEA的升高尤為明顯；CEA含量與腫瘤大小、有無轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系，動態(tài)檢測可用于指導(dǎo)腫瘤的治療和隨訪。69PSA是前列腺癌的特異性標(biāo)志物，血清TPSA升高提示前列腺存在病變（前列腺炎、良性增生或癌癥）;血清TPSA定量的陽性臨界值為大于10μg/L，前列腺癌的診斷特異性達(dá)90%~97%;TPSA測定還可用于監(jiān)測前列腺癌患者或接受激素治療患者的病情及療效，90%前列腺癌術(shù)后患者的血清TPSA值可降至不能檢出的水平，若術(shù)后血清TPSA值升高，提示有殘存腫瘤。放療后療效顯著者，50%以上患者在2個月內(nèi)血清TPSA降至正常。前列腺特異性抗原經(jīng)典腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用70糖類抗原19-9經(jīng)典腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用CA19-9是胰腺癌，胃癌，結(jié)、直腸癌、膽囊癌的相關(guān)標(biāo)志物，大量研究證明CA19-9濃度與這些腫瘤大小有關(guān)；胰腺癌患者85%~95%為陽性，是至今報道的對胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物；CA19-9上升與一些婦科惡性疾病相關(guān)；胃腸道和肝的多種良性和炎癥病變，如胰腺炎、輕微的膽汁郁積和黃疸，CA19-9濃度也可增高。71經(jīng)典腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用CA125是用于卵巢癌的早期診斷、療效觀察、預(yù)后判斷、監(jiān)測復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)；肺癌、胃腸道癌CA125的含量也可明顯升高；各種惡性腫瘤引起的腹水以及多種良性疾病中也可見CA125升高：如卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜病、宮頸炎、子宮肌瘤、、肝硬化、肝炎等。糖類抗原12572糖類抗原15-3經(jīng)典腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用CA15-3是乳腺癌的最重要的特異性標(biāo)志物，30%~50%的乳腺癌患者的CA15-3明顯升高；CA15-3含量的變化與治療效果密切相關(guān)，是乳腺癌患者診斷和監(jiān)測術(shù)后復(fù)發(fā)、觀察療效的最佳指標(biāo)；CA15-3還存在于多種腺癌患者血清內(nèi)如：肺癌、肝細(xì)胞癌、腸癌、胃癌、宮頸癌、卵巢癌等；慢性腎功能衰竭、慢性肝病GPT升高者及化療藥物5-FU或其衍生物的誘導(dǎo)都可致血清CA15-3水平升高。73經(jīng)典腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用糖類抗原242、72-4CA242檢測可用于腸癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等的輔助診斷；CA242可用于胰腺癌和良性肝膽疾病的鑒別診斷及預(yù)后，也用于結(jié)直腸癌病人術(shù)前預(yù)后及復(fù)發(fā)鑒別。CA72-4是目前診斷胃癌的最佳腫瘤標(biāo)志物之一，對胃癌具有較高的特異性，其敏感性可達(dá)28~80%，若與CA19-9及CEA聯(lián)合檢測可以監(jiān)測70％以上的胃癌；CA72-4對其他胃腸道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌也有不同程度的檢出率。CA72-4與CA125聯(lián)合檢測，作為診斷原發(fā)性及復(fù)發(fā)性卵巢腫瘤的標(biāo)志。74經(jīng)典腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段CYFRA21-1是非小細(xì)胞肺癌最有價值的血清腫瘤標(biāo)志物，尤其對鱗狀細(xì)胞癌患者的早期診斷、療效觀察、預(yù)后監(jiān)測有重要意義；CYFRA21-1也可用于膀胱癌的輔助診斷；CYFRA21-1與良性肺部疾病（肺炎、結(jié)核、慢性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫）的鑒別特異性比較好。75經(jīng)典腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用神經(jīng)元特異性烯醇化酶NSE是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)記物，也是小細(xì)胞肺癌最敏感最特異的腫瘤標(biāo)記物（小細(xì)胞肺癌也是一種惡性程度高的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤）；小細(xì)胞肺癌患者首輪化療后24-72小時內(nèi)，由于腫瘤細(xì)胞的分解，NSE呈一過性升高。NSE是監(jiān)測小細(xì)胞肺癌療效與病程的有效標(biāo)志物，并能提供有價值的預(yù)后信息；一些腦部、肺部的良性疾病NSE可能輕度升高。76經(jīng)典腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用一種特異性很好而且是最早用于診斷鱗癌的腫瘤標(biāo)志物;SCC在正常的鱗狀上皮細(xì)胞中抑制細(xì)胞調(diào)亡和參與鱗狀上皮層的