混合性結締組織病科室學習第1頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日定義connectivetissuedisease，MCTD是具有系統性紅斑狼瘡(SLE)、系統性硬化(SSc)、多發性肌炎／皮肌炎(PM/DM)及多關節炎(相當于類風濕關節炎，RA)等疾病特征的臨床綜合征，其血清中有高滴度的抗U1RNP或有極高滴度的斑點型免疫熒光抗核抗體(IFANA)。AmJMed1972;52(2):148592023/4/12第2頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日早期的概念（70年代）Sharp等1972年首先報道了一組血清中有抗RNP抗體的SLE，SSc和PM重疊的病例，并認為是一種新的風濕性疾病，稱之為MCTD。這些病人腎臟和肺損害相對少，對糖皮質激素療反應好。2023/4/12第3頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日MixedConnectiveTissueDisease(MCTD)GeneralizedCTdisordercharacterizedbypresenceofanti-RNPwithsomeclinicalfeaturesofSLE,SSc,&PMIncidence.1/100000Peakincidence:15-25yearsFemaletomaleratio:10to12023/4/12第4頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日DigitalgangreneinMCTD2023/4/12第5頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日第6頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日第7頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日第8頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日2023/4/12第9頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日80年代1980年Nimelstein等隨訪了Sharp當初報道的17例可資利用的病例，10例診斷為SSc，有些病例對中小劑量的糖皮質激素治療反應不佳而需要大劑量的強的松治療。此外抗RNP抗體并不總是持續存在也不和臨床癥狀相關。2023/4/12第10頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日80年代Lázaro和其同事對27例重疊綜合征病人的臨床和血清學進行了研究。他們發現抗RNP抗體陽性并不能明確的區分這組疾病。同樣如果根據臨床標準診斷MCTD，抗RNP抗體的預測價值降到38－69%。2023/4/12第11頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日90年代早期認為MCTD不累及腎臟，現已發現10－30%的病人有腎臟損害。還可有嚴重的肺部疾患，關節畸形，神經精神疾病，心臟炎和心包炎，且這些病變常常是進行性的，糖皮質激素治療效果不佳。Arthritisrheum

1995,38:259-2662023/4/12第12頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日MCTD有其特殊性但是這組病人與HLA－DR4有關聯，病人血清中有高滴度的抗70KDU1RNP抗體而抗Sm抗體,抗Scl-70抗體和抗Jo1抗體陰性或陽性率極低,這一點不同于SLE，PM/DM和SSc。此外MCTD病人骨質侵蝕少且相對輕，血清類風濕因子陽性率僅約30－50%也不同于RA。HoffmanRW,CurOpininRheumatol2000,12:3862023/4/12第13頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日依然是獨立疾病雖然Sharp等當初描述的MCTD臨床表現預后和激素治療反應等并不盡準確。從免疫遺傳學，臨床表現及預后各方面來看MCTD仍然是一種結締組織病的結論是逐漸得到公認的。在風濕病學教科書中承認MCTD是一種風濕病學范疇中獨立的疾病。2023/4/12第14頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日和SLE就是不同MCTD病因及發病機理尚不明確。MCTD是一種免疫功能紊亂的疾病，如抑制性Ｔ細胞缺陷，有自身抗體、高球蛋白血癥、循環免疫復合物存在和組織中有淋巴細胞和漿細胞浸潤等。和SLE不同的是MCTD對陽光不敏感，雖然普魯卡因?？梢餟1RNP抗體升高，但藥物和本病無關。2023/4/12第15頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日早期表現不典型疾病早期病人表現為乏力，易疲勞，說不清楚的肌痛，關節痛，雷諾現象，手指腫脹或硬化、肺部炎性改變、肌痛和肌無力、食管功能障礙、淋巴結腫大、脫發、顴部皮疹以及漿膜炎等。此時常類似于RA，SLE，或分類不明的結締組織病。如果這類病人有手腫或手指腫硬，血清中有高滴度的抗U1RNP抗體或有高滴度的斑點型IF-ANA陽性應考慮到病人將來可能發展成為MCTD。ArthritisRheum1999;42:899-9092023/4/12第16頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日早期的表現無特異性MCTD的概念是SLE，SSc,PM/DM和多關節炎的重疊綜合征。這些重疊表現很少同時出現，一般需幾年時間才表現出具備診斷MCTD的特征。共同的臨床特征和抗U1RNP抗體在早期是手腫，關節炎，雷諾現象，炎性肌病，和手指硬皮表現。2023/4/12第17頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日早期表現不典型然而病人并不一定同時具備MCTD的多種臨床表現，重疊的特征可以相繼出現，不同的患者表現亦不盡相同。MCTD大都隱匿起病，偶有急性起病者如PM，急性關節炎，指端壞死，高熱，急腹癥，無菌性腦膜炎和三叉神經病變，一時也達不到MCTD的診斷標準。在缺少典型的特征性臨床表現時，病人可因不明原因的發熱而就診。2023/4/12第18頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日臨床特征起病初期（%）診斷時表現（%）全病程（%）總結時（%）雷諾現象＋74899660關節炎/關節痛68859638食道功能不全9476634肺功能異常0436647手指腫45608517肌炎228516皮疹13305311白細胞減少/淋巴細胞減少9305313硬指癥11344943胸膜炎/心包炎1934436肺動脈高壓092321神經系統異常001717彌漫性硬皮病041917腎臟損害02112表1.長期觀察47例MCTD病人的臨床特征2023/4/12第19頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日表現患者可表現出組成本疾病中的各個結締組織病（SLE，SSc，PM/DM或RA）的任何臨床癥狀。典型的臨床表現是雷諾現象、3/4的病人有手腫，手指硬皮癥，呼吸困難，雷諾現象，食道功能不全，肌炎，關節痛和多關節炎。2023/4/12第20頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日1關節痛和晨僵是所有MCTD患者最早出現的癥狀。在過去30年間人們發現，與SLE相比，MCTD的關節表現越來越重，越來越常見。整個病程中幾乎全部有關節炎或關節痛，60%發展成明顯的關節炎。像RA一樣有尺側偏斜，天鵝頸樣畸形，鈕扣樣畸形，掌指關節常易受累。有些發展成屈肌腱鞘炎而引起關節畸形。影像學檢查骨質侵蝕沒有RA那么重，然而破壞性關節炎，多關節損害也常見。30－50%的患者類風濕因子（RF）陽性。確有部分病人滿足ACR1987年RA的分類標準。2023/4/12第21頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日2．皮膚

全手水腫有時是MCTD患者最常見和最早的表現。雷諾現象伴手指腫脹、變粗，手指外觀呈臘腸樣改變。也可以呈一過性手指腫脹或整個手水腫，手指皮膚繃緊變厚，類似于硬皮病的改變，手背腫脹一般不超過腕關節，很少發生攣縮。MCTD患者較少發生像SSc患者中常見的彌漫性硬皮病樣變化與指尖缺血壞死或指尖潰瘍。有些病人皮膚出現類似SLE的紅斑皮疹，指關節伸側皮膚紅斑,眼瞼呈紫羅蘭色,雙手和面部的方形毛細血管擴張。約25%患者有脫發、指趾硬化，色素減退，光過敏，蕁麻疹，面部和甲周毛細血管擴張。面部皮膚可有硬皮樣改變，但真正硬皮病面容則少見。2023/4/12第22頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日第23頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日3．肌肉病變

肌痛是MCTD病人的常見癥狀。大多數病人缺少可測量到的肌無力，有或無壓痛,肌電圖異?；蚣∶父淖?。常不清楚病人是存在低度的肌炎，還是體力勞動勞累所致或是纖維肌痛綜合征。大多數病例肌炎是急性發作。這類病人對短期大劑量糖皮質激素效果明顯。另一種情況是低度肌病，起病隱襲，對糖皮質激素治療反應不佳。有些肌炎病人和MCTD病人表現為發熱，或以往有診斷為纖維肌痛綜合征的歷史。2023/4/12第24頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日4.心臟20%的患者ECG不正常，最常見的改變是右心室肥厚，右心房增大和室間傳導損害。10-30%的患者出現心包炎，是心臟受累最常見的臨床表現，心包填塞少見。早期檢測有無肺動脈高壓對開始早期治療很重要。勞累型呼吸困難超聲多譜勒估測右室收縮壓能檢測到亞臨床的肺動脈高壓右心導管：休息時平均舒張期肺動脈>25mmHg第25頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日心包炎第26頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日5．肺臟

肺部表現并不是Sharp當初描述的MCTD的表現，經過多年的觀察發現肺部受累高達25－85%。一項28例前詹性研究證實80%有肺部損害的證據，但其中69%是無癥狀的。肺部損害類似于SSc，SLE和PM。肺部病變起病隱襲，盡管沒有無癥狀，80%的MCTD有胸部放射學改變和肺功能測定異常，物理檢查P2分裂和亢強，或有胸腔積液。Rheumatology2005;44:656–6612023/4/12第27頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日肺A高壓根據以下標準診斷肺動脈高壓：①勞力性呼吸困難，②胸骨左沿收縮期搏動，③肺動脈瓣聽診區第二心音亢強，④胸部影像示肺動脈擴張，⑤心電圖右室面高電壓⑥心臟超聲右室增大。符合6條標準中的四項或四項以上標準診斷敏感性92%特異性100%。2023/4/12第28頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日肺動脈高壓而MCTD通常輕度的增生和中度的肺動脈擴大，而繼發于SSc的者肺動脈高壓通常是繼發于肺間質纖維化病變。甲皺微循環MCTD和SSc相似，但是發展成肺動脈高壓的危險比后者大。11例無肺動脈高壓和6例肺動脈高壓尸解比較，兩組都有內膜增生纖維化和血栓形成。然而在肺動脈高壓病人的血管直徑在200毫微米以上者彌漫性受累。2023/4/12第29頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日胸部表現胸部放射線檢查是多樣的，雙側基底部片狀浸潤，胸腔積液，胸膜肥厚，非特異性肺炎，和局部肺不張。合并出血性肺泡炎和彌漫性出血性肺泡炎者，和毛細血管炎或感染有關。2023/4/12第30頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日肺部表現曾報道81例MCTD病人中有胸膜和肺受累占25%。包括呼吸困難（16%）胸痛7%，咳嗽5%。胸部放射學檢查顯示肺間質病變19%，胸膜炎6%，肺浸潤4%，胸膜增厚。最明顯的是單次呼吸一氧化碳彌散能力（DLCO）能力下降。肺間質病變（InterstitialLungDisease，ILD)通常進行性加重，6年隨訪肺活量降低35%，DLCO下降43%。肺動脈高壓是主要的死亡原因。2023/4/12第31頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日X線與PET肺間質病變是MCTD是最多見或常見的肺部并發癥。胸部X線或PET異常見于21－85%的病人。臨床表現限制性呼吸困難，DLCO減少，胸部放射線檢查肺底網狀陰影,肺部病變先發性在肺底部，隨著病情進展發展到肺尖部。2023/4/12第32頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日HRCT＆掃描MCTD以SSC為主的肺部更易出現蜂窩狀改變。有報道144例經高分辨CT（HRCT）檢測的MCTD，96例（66.6%）在活動性肺間質病變，其中75例（78.1%）有毛玻璃樣改變。目前普遍認為HRCT是檢查MCTD早期肺間質病變的金標準。99mTc-DTPA（放射性锝99噴替酸）氣溶膠吸入成像測定肺上皮通透性，對肺間質病變敏感性較高，正常清除時間T1/2在60－80min之間。96例HRCT證明有肺間質病變者掃描成像和清除試驗均異常（14.4－43.2min），治療半年后清除時間75/96(78.1%)正常。這一診斷技術雖然敏感，但對肺上皮病變無特異性。E.Bodolay,Rheumatology2005;44:6562023/4/12第33頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日肺功能檢查肺功能測定在活動性ILD和非活動性ILD以及非ILD病人之間并無顯著和差異，在96例活動性ILD中只有33例（34.3%）有一氧化碳彌散能力（DLCO)降低。70%的病人肺功能異常。Sullivan等前詹性研究了34例MCTD病人，DLCO顯著下降（預測值的75%）占72%。用力肺活量下降者34%，靜態血氧不足占21%。回顧性分析證實在69%的病人DLCO是預測值的20－66%。一些證據證明DLCO是MCTD肺部受累的明顯指標。E.Bodolay,Rheumatology2005;44:6562023/4/12第34頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日6.腎臟受累不少見腎臟受累約為10－20%并且需要糖皮質激素或細胞毒藥物治療。腎臟活組織檢查多為膜性小球腎病。有報道13例MCTD有免疫復合物腎小球腎炎，其中9例是膜性腎炎，系膜性，彌漫增殖性，膜性和小管間質病變。彌漫性腎小球腎炎和實質間質性病變很少發生，通常為膜性腎小球腎病，有時也可引起腎病綜合征，但大多數患者沒有癥狀。有些患者出現腎血管性高血壓危象，與硬皮病腎危象類似。長期腎臟病變可引起淀粉樣變和腎功能不全。2023/4/12第35頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日7.消化系統約60－80%的MCTD患者胃腸道受累，是重疊SSc的特征。一個21例食道受累的MCTD的研究，66%的患者有癥狀，71%病人有壓力異常。食道受累的程度和硬皮病的程度有關聯，但是在MCTD則不盡然。多數患者有食道功能障礙和食道壓力改變，這與皮膚硬化的嚴重程度無關。2023/4/12第36頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日8．神經系統CNS疾病并不多見，但是三叉神經病變是常見的的問題。頭痛是相對常見的癥狀，主要是血管性頭痛，以偏頭痛居多。有些病人頭痛伴發熱有時有肌痛，有些表現類似于濾過性病毒感染后遺癥。部分病人有腦膜刺激征，腦脊液檢查顯示無菌性腦膜炎，淋巴細胞、蛋白增高。其他神經系統受累包括癲癇樣發作，器質性精神綜合征，多發性周圍神經病變，腦栓塞和腦出血等。2023/4/12第37頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日9.血管中小血管內膜輕度增生和中層肥厚是MCTD特征性的血管病變，組織學改變與SSc所見相似。所有MCTD患者有SSc樣的毛細血管顯微鏡下改變，73%患者可見灌木叢組織（bushyorganization）。大多數患者有甲皺毛細血管襻的改變如毛細血管擴張，與SSc所見相同。甲皺毛細血管襻的SSc樣改變是MCTD與SLE的特征性區別?？箖绕ぜ毎贵w和血清VIII因子相關抗原水平的升高支持MCTD存在血管內皮細胞損傷。血管造影研究發現MCTD患者中等大小血管閉塞發病率高。

第38頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日10．血液系統＊MCTD血液學異常很常見。75%的患者有貧血，多數是慢性炎癥性貧血。*60%的病例Coombs’test陽性，但明顯的溶血少見。和SLE一樣，白細胞減少，其中主要是淋巴細胞減少。血小板減少不多見。2023/4/12第39頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日實驗室檢查特點血清抗U1snRNP抗體。早期認為是抗體是針對68KDU1RNP，后來確定是抗70KDU1RNP多肽抗體。MCTD病人血清中普遍有高球蛋白血癥，主要是自身抗體。IF-ANA和抗U1snRNP抗體是本病的特征。但是還存在其他自身抗體，包括抗內皮細胞抗體。顯著的特點是抗U1snRNP抗體。當初Sharp等報道MCTD作為一種新的疾病時強調病人血清中有高滴度的斑點型IFANA，和抗RNP抗體，后來證明為抗U1RNP（70KD，A，和C蛋白）抗體。與SLE病人相比MCTD患者血清中的IF-ANA滴度非常高，可高達1：2560以上。Dani?lleHofetal.ArthritisResTher2005,7:R3022023/4/12第40頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日U1UNP抗體抗U1RNP抗體與MCTD和SLE病人雷諾現象密切相關，和腎臟損害呈負相關。高雷諾現象和低的腎臟損害也正是MCTD的特點。SLE病人血清中抗U1snRNP抗體包括IgG和IgM兩種，MCTD則只有IgG而無IgM型抗U1RNP抗體。抗原決定簇定位發現MCTD和SLE有顯著的不同。U1-70KD蛋白和U1-A蛋白融合，在RNA結合U1-A蛋白區的短肽是MCTD血清的靶點，而不是SLE血清的靶點。而其他多肽則是兩種病人血清都可以識別的。是高滴度的IgG抗U1snRNP抗體是MCTD特異性抗體。2023/4/12第41頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日診斷有四個MCTD的診斷標準，比較研究顯示Alarcon-Segovia和Villareal以及Kahn和Appelboom兩個標準的敏感性和特異性最好，分別為62.5和86.2%。如果用肌肉痛取代肌炎，敏感性增加到81.3%。部分病人最初診斷為MCTD后來發展成RA或SLE，經過長期隨訪有一半以上的病例仍符合MCTD的診斷。2023/4/12第42頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日2023/4/12第43頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日2023/4/12第44頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日2023/4/12第45頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日

(一)系統性硬化皮膚硬化除面、手部外，臂、頸和軀干部亦可累及，ANA熒光核型除斑點型外尚可見著絲點型，抗nRNP抗體陽性率低且為低效價，對糖皮質激素療效較差。

(二)SLE

常見顴部蝶形紅斑、腎臟累及多且程度較重，抗dsDNA、抗Sm抗體陽性、補體低下，罕見甲周緣灌木叢型毛細血管擴張，手面腫脹和手指硬化罕見。(三)皮肌炎和多發性肌炎MCTD尚具有皮肌炎和肌炎一些臨床表現如肌痛、肌無力，但缺乏多發性肌炎和皮肌炎肌肉受累特征性，無皮肌炎特征性皮膚表現，且合并若干系統性硬化和SLE特征，血清高陽性率和高效價抗nRNP抗體，而抗Jo-1抗體陰性，上述不同表現可予區別。鑒別診斷2023/4/12第46頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日2023/4/12第47頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日治療治療本病以SLE、PM/DM、RA和SSc的治療原則為基礎。1．雷諾現象：首先注意保暖，避免手指外傷，避免使用振動性工具工作和戒煙等。應用抗血小板聚集藥物如阿司匹林，予擴血管藥物如鈣通道拮抗劑硝苯地平每日30mg，血管緊張素轉化酶抑制劑如卡托普利每日6.25-25mg。局部可試用前列環素軟膏外用。如出現指端潰瘍或壞死，可使用靜脈擴血管藥物，如前列環素。

2．以關節炎為主要表現者，輕者可應用非甾類抗炎藥，重者加用甲氨蝶呤或抗瘧藥。

第48頁，共54頁，2023年，2月20日，星期日治療3．以肌炎為主要表現者，選用糖皮質激素和免疫抑制劑治療。輕癥和慢性病程應用小-中等量激素如波尼松每日10-30mg，急性起病和重癥患者應用波尼松每日60-100mg，同時加用甲氨蝶呤，必要時可采用靜脈用免疫球蛋白。4．肺動脈高壓：肺動脈高壓是MCTD患者致死的主要原因，所以應該早期、積極治