抗心律失常藥

antiarrhythmicdrugs

藥理教研室

1現在是1頁\一共有99頁\編輯于星期二概述心律失常（arrhythmia):

心臟沖動形成和傳導異常所致心動節律和頻率的異常，此時心房、心室正常激活和運動順序發生障礙。心律(heartrhythm)：即節律心率(heartrate)：即頻率許多情況下均可能發生心律失常，如應用強心苷治療病人，心律失常發生率接近25%，麻醉和急性心梗時分別為50%和80%以上。2現在是2頁\一共有99頁\編輯于星期二概述心率過快、過慢或心跳節律不同步都會減少心輸出量，因此對某些心律失常，需要采用藥物治療。對可能引起心室纖顫的病人，抗心律失常藥能挽救其生命，但抗心律失常藥對某些病人可能引起致死性的心律失常。因此是否采用抗心律失常藥治療，對不同病人需要認真斟酌利弊。建議沒有癥狀和癥狀輕微的心律失常應避免使用抗心律失常藥。3現在是3頁\一共有99頁\編輯于星期二4現在是4頁\一共有99頁\編輯于星期二ECG5現在是5頁\一共有99頁\編輯于星期二心律失常的分類緩慢型：竇性心動過緩、房室傳導阻滯等。用異丙腎上腺素或阿托品治療?？焖傩停喝缧姆坷w顫、心房撲動、陣發性室上性心動過速、室性心動過速和過早搏動將用本章所講的抗心律失常藥物治療。心律失常也可以采用非藥物療法，如采用起搏器、心臟復律、導管消融術和外科手術等。6現在是6頁\一共有99頁\編輯于星期二第一節心律失常的電生理學基礎7現在是7頁\一共有99頁\編輯于星期二1.心肌細胞膜電位的離子基礎2.快反應和慢反應電活動3.膜反應性4.動作電位時程和有效不應期一、正常心肌電生理8現在是8頁\一共有99頁\編輯于星期二靜息電位(restingpotential)：心肌在靜息狀態時，膜內電位負于膜外，約為-90mv，處在極化狀態，這是由于心肌細胞內高濃度的K+外流所造成的。動作電位(actionpotential)：心肌細胞興奮時，先后發生去極化與復極化而形成動作電位。1、正常心肌細胞膜電位的離子基礎9現在是9頁\一共有99頁\編輯于星期二1、正常心肌細胞膜電位的離子基礎10現在是10頁\一共有99頁\編輯于星期二11現在是11頁\一共有99頁\編輯于星期二12現在是12頁\一共有99頁\編輯于星期二13現在是13頁\一共有99頁\編輯于星期二

心肌缺血病變快反應的電活動可變為慢反應的電活動浦氏纖維的自律性增高2.快反應和慢反應電活動快反應細胞0相除極心房肌心室肌浦氏纖維慢反應細胞竇房結房室結Na+內流Ca2+內流部位心房肌心室肌浦氏纖維希氏束14現在是14頁\一共有99頁\編輯于星期二

2.快反應和慢反應電活動現在是15頁\一共有99頁\編輯于星期二16現在是16頁\一共有99頁\編輯于星期二3、膜反應性膜反應性:心肌細胞在不同電位水平受到刺激時所表現的去極反應，即刺激所激發的0相上升最大速率（Vmax）與膜電位水平之間的關系。膜反應曲線:Vmax與膜電位呈倒S狀曲線，靜息電位水平的負值越大，0相上升速度愈快,振幅愈大，沖動傳導速度也快17現在是17頁\一共有99頁\編輯于星期二膜反應曲線膜電位正?？岫?00300-100-75-50mvVmax18現在是18頁\一共有99頁\編輯于星期二膜電位決定可開放的鈉通道的比例19現在是19頁\一共有99頁\編輯于星期二4、動作電位時程和有效不應期0相至3相的時程合稱為動作電位時程（APD，actionpotentialduration）。

20現在是20頁\一共有99頁\編輯于星期二

有效不應期（ERP，effectiverefractoryperiod）對刺激不產生可擴布的動作電位膜電位復極到-50mV～-60mV之前反映心肌興奮性的恢復時間，其時間長短一般與APD（膜電位恢復時間）的長短變化相應。ERP在APD中的比值增大，有助于抑制自律性或終止折返4、動作電位時程和有效不應期21現在是21頁\一共有99頁\編輯于星期二22現在是22頁\一共有99頁\編輯于星期二二、心律失常發生機制（一）沖動形成異常1.自律性增高（二）沖動傳導異常1.傳導減慢、傳導阻滯2.折返激動23現在是23頁\一共有99頁\編輯于星期二

自律性增高：自律細胞4相自動除極加快最大舒張電位負值減小，即電位線上升閾電位負值增大，即電位線下降24現在是24頁\一共有99頁\編輯于星期二25現在是25頁\一共有99頁\編輯于星期二（二）沖動傳導異常

1、單純性傳導障礙：包括傳導減慢、傳導阻滯，如房室結傳導或房室束支傳導阻滯。由于房室傳導主要由副交感神經控制，因此，一些房室傳導阻滯可采用阿托品糾正。2、折返激動(reentry)26現在是26頁\一共有99頁\編輯于星期二折返激動一次沖動經環形通路返回原處而再次激動并繼續向前傳導的現象27現在是27頁\一共有99頁\編輯于星期二促成折返的形成因素①心肌組織在解剖上存在環形傳導通路②在環形通路的某一點上形成單向傳導阻滯，使該方向的傳導中止，但在另一個方向上，沖動仍能繼續傳導③回路傳導的時間足夠長，逆行的沖動不會進入單向阻滯區的不應期④鄰近心肌組織ERP長短不一28現在是28頁\一共有99頁\編輯于星期二沖動的折返途徑可能限定在非常小的心肌組織區域，如房室結或鄰近心肌，也可發生在包括心房或心室壁的大部分區域。單個折返早搏；連續折返心動過速、撲動；多個微型折返顫動凡能消除單向傳導阻滯（改善傳導）或使其變為雙向傳導阻滯（加強傳導抑制）以及延長ERP的藥物均可消除折返，具有抗心律失常作用29現在是29頁\一共有99頁\編輯于星期二折返傳導通路的形成30現在是30頁\一共有99頁\編輯于星期二第二節

抗心律失常藥物的分類31現在是31頁\一共有99頁\編輯于星期二抗心律失常藥分類Ⅰ類-鈉通道阻滯藥：

ⅠA類：適度阻滯鈉通道，奎尼丁，普魯卡因胺

ⅠB類：輕度阻滯鈉通道，利多卡因，苯妥英鈉

ⅠC類：重度阻滯鈉通道，普羅帕酮Ⅱ類-β腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾Ⅲ類-延長動作電位過程的藥物：碘胺酮Ⅳ類-鈣拮抗劑：維拉帕米32現在是32頁\一共有99頁\編輯于星期二抗心律失常藥的作用機制1、降低自律性2、減少后除極與觸發活動3、改變膜反應性而改變傳導性4、延長不應期，終止及防止折返的發生33現在是33頁\一共有99頁\編輯于星期二1、降低自律性抑制快反應細胞4相Na+內流或抑制慢反應細胞4相Ca2+內流；促進K+外流而增大最大舒張電位。奎尼丁抑制快反應細胞4相Na+內流維拉帕米抑制慢反應細胞4相Ca2+內流苯妥英鈉促進K+外流34現在是34頁\一共有99頁\編輯于星期二2、減少后除極與觸發活動早后除極：促進或加速復極，減少早后除極的發生;抑制早后除極的內向離子流（Ca2+).遲后除極：鈣拮抗藥和鈉通道阻滯藥，降低細胞內過多Ca2+和減少Na+內流，減少遲后除極所致的觸發活動35現在是35頁\一共有99頁\編輯于星期二

3、改變膜反應性而改變傳導性

增加膜反應性改善傳導，取消單向阻滯減弱膜反應性而減慢傳導，變單向阻滯為雙向阻滯，終止折返激動苯妥英鈉、利多卡因促進K+外流增加最大靜息電位0相除極和傳導速率加快消除單向傳導阻滯36現在是36頁\一共有99頁\編輯于星期二苯妥英鈉改善傳導

1ABC37現在是37頁\一共有99頁\編輯于星期二奎尼丁抑制Na+內流0相除極和傳導速率減慢單向阻滯變雙向阻滯消除折返2ABC38現在是38頁\一共有99頁\編輯于星期二

4延長不應期,終止及防止折返的發生

延長APD、ERP，但延長ERP更為顯著奎尼丁，普魯卡因胺，胺碘酮抑制Na+通道縮短APD、ERP，但縮短APD更為顯著，ERP/APD具有抗心律失常作用利多卡因，苯妥英鈉使鄰近細胞不均一的ERP趨向均一的藥物也可阻滯折返的發生39現在是39頁\一共有99頁\編輯于星期二40現在是40頁\一共有99頁\編輯于星期二第三節

常用抗心律失常藥41現在是41頁\一共有99頁\編輯于星期二作用機制和作用特點：阻滯快Na+通道，減少Na+內流抑制動作電位0相的除極速率Vmax，減慢傳導，終止Na通道依賴性折返激動阻滯作用的強度：IB<IA<ICI類Na+通道阻滯藥42現在是42頁\一共有99頁\編輯于星期二IA類：適度阻滯鈉通道，抑制Vmax約30%,減慢傳導，延長復極（廣譜）IB類：輕度阻滯鈉通道，抑制Vmax約10%，略減慢傳導或不變，加速復極（室速）IC類：重度阻滯鈉通道，抑制Vmax約50%，明顯減慢傳導，對復極影響小

（房顫、危及生命的室速）

43現在是43頁\一共有99頁\編輯于星期二44現在是44頁\一共有99頁\編輯于星期二IA類共同作用：1、主要影響快反應細胞2、廣譜抗心律失常作用奎尼丁普魯卡因胺丙吡胺(舒達平)I類Na+通道阻滯藥45現在是45頁\一共有99頁\編輯于星期二

奎尼丁quinidine最早使用的抗心律失常藥茜草科植物金雞納樹樹皮中分離出的生物堿抗瘧藥奎寧的右旋體金雞納制劑用于治療瘧疾數百年歷史，1918年時發現治瘧過程中，病人兼患的房顫轉為竇律增加死亡率，近年少用46現在是46頁\一共有99頁\編輯于星期二【體內過程】吸收:口服吸收良好，2小時達峰濃度。F為70%~80%分布:血漿蛋白結合率80%~90%，心肌中藥物濃度可達血藥濃度的數十倍。需進行藥物濃度監測代謝:在肝中代謝成羥化物，仍有一定活性排泄:20%為原形，經腎排泄中毒解救措施：屬弱堿性，酸化尿液可加快原形排泄

奎尼丁quinidine47現在是47頁\一共有99頁\編輯于星期二

適度阻斷Na+通道（介于IB、IC類之間）阻斷K+、Ca2+通道阻斷受體、M受體【藥理作用】多受體阻斷作用

奎尼丁quinidine48現在是48頁\一共有99頁\編輯于星期二

1、降低自律性抑制Na+

、Ca2+內流，降低自律性。治療量對快反應細胞（浦肯野纖維）的抑制作用較強，抑制異位起搏（治療早搏）對正常竇房結影響較弱病竇綜合征時明顯抑制竇房結的自律性【藥理作用】49現在是49頁\一共有99頁\編輯于星期二2、延長不應期抑制K+通道，減少3相K+外流，延緩復極過程，延長APD和ERP（延長Q-T間期），消除折返激動心肌缺血時，心肌細胞膜通透性增高，K+外流增加，浦肯野纖維的ERP縮短或長短不一，容易引起折返，奎尼丁能延長ERP，并使之均一化，消除折返【藥理作用】50現在是50頁\一共有99頁\編輯于星期二3、減慢傳導速度（有差異）

減慢快反應細胞、心房內、心室內傳導（通過減少Na+內流，降低0相上升速率和幅度，減慢傳導，治療室速）加快房室結傳導（M受體阻斷作用），治療房顫房撲【藥理作用】51現在是51頁\一共有99頁\編輯于星期二4、其他作用：抑制Ca2+內流：降低心肌收縮力阻斷α受體：擴血管作用阻斷M受體：抗膽堿作用【藥理作用】52現在是52頁\一共有99頁\編輯于星期二廣譜抗心律失常治療房顫、房撲治療室性及室上性心動過速治療頻發性室上性或室性早搏防止電轉律后的復發【臨床應用】53現在是53頁\一共有99頁\編輯于星期二消化道癥狀：用藥早期常見中樞神經癥狀（金雞納反應）：久用耳鳴、頭痛、視、聽力障礙，與劑量有關心血管反應：低血壓、心動過緩、心衰，嚴重出現奎尼丁暈厥或猝死過敏反應：皮疹、血管神經性水腫、血小板減少癥【不良反應】54現在是54頁\一共有99頁\編輯于星期二【藥物相互作用】肝藥酶誘導劑（苯妥英鈉、苯巴比妥）可加速奎尼丁的代謝，降低血藥濃度，需增量肝藥酶抑制劑（普萘洛爾、維拉帕米、西咪替丁）減慢奎尼丁的代謝，提高血藥濃度，需減量與地高辛合用時，降低腎清除率，增加血藥濃度，應減少地高辛量55現在是55頁\一共有99頁\編輯于星期二奎尼丁昏厥和猝死

是偶見而嚴重的毒性反應。發作時患者意識喪失，四肢抽搐，呼吸停止，出現陣發性室上性心動過速，甚至心室顫動而死。這是過量時心室內彌漫性傳導障礙及Q-Tc過度延長所致。56現在是56頁\一共有99頁\編輯于星期二奎尼丁暈厥的處理1、立即行心肺復蘇：人工呼吸、胸外心臟按摩、電除顫等（也可用利多卡因或苯妥英鈉）2、靜滴異丙腎或注射阿托品：使心率>110次/分3、補充碳酸氫鈉或乳酸鈉→提高PH57現在是57頁\一共有99頁\編輯于星期二普魯卡因胺procainamide【藥理作用】【臨床應用】【不良反應】1）對心臟作用與奎尼丁相似但較弱；2）僅有微弱的抗膽堿和α受體阻斷作用。廣譜，與奎尼丁相同，長期口服不良反應多，現已少用。靜脈注射可搶救利多卡因無效的室性心律失常。同奎尼丁，久用可出現自身免疫性紅斑狼瘡樣綜合征58現在是58頁\一共有99頁\編輯于星期二IB類輕度阻斷Na+通道，促進K+外流選擇作用于希浦纖維和心室?。河糜谑倚孕穆墒С＃ㄕV）利多卡因苯妥英鈉美西律（慢心律、脈律定）妥卡尼59現在是59頁\一共有99頁\編輯于星期二

局麻藥，1963年開始用于治療心律失常，成為室性心律失常的最有價值的一線藥物。【體內過程】口服吸收良好，首關消除明顯，僅3%進入血液循環，口服易致惡心嘔吐，常靜脈給藥在肝中代謝僅10%以原形經腎排泄利多卡因lidocaine60現在是60頁\一共有99頁\編輯于星期二【藥理作用】

1、降低自律性：選擇性作用于心室內浦肯野纖維，消除異位節律點2、縮短APD，相對延長ERP：降低興奮性，有利于消除折返3、改善傳導/減慢傳導：利多卡因lidocaine61現在是61頁\一共有99頁\編輯于星期二藥理作用治療量對正常心肌傳導速度無影響高濃度減慢傳導病理狀態：缺血心肌：減少0相Na+內流，減慢傳導，變單向為雙向阻滯，取消折返低血鉀和心臟擴張時：促進3相K+外流，增大最大舒張電位，使0相除極速率、幅度增大，加快傳導，有利于消除折返62現在是62頁\一共有99頁\編輯于星期二【臨床應用】窄譜，室性心律失常急癥搶救心梗引起的室早、室速、室顫（首選藥）【不良反應】毒性較小中樞神經系統：嗜睡、頭暈等心臟毒性：竇性過緩、房室阻滯等。利多卡因lidocaine63現在是63頁\一共有99頁\編輯于星期二注意事項

1.心功能不全者，利多卡因負荷量降低，靜滴速度應有所減慢2.心梗病人體內α1-酸性糖蛋白增加，利多卡因與其結合而降低游離藥物濃度。對利多卡因耐受。64現在是64頁\一共有99頁\編輯于星期二苯妥英鈉phenytoinsodium

【藥理作用】與利多卡因相似與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶，抑制強心苷中毒時的遲后除極及觸發活動【臨床應用】室性心律失常（不如利多卡因）強心苷中毒所致心律失常首選藥65現在是65頁\一共有99頁\編輯于星期二IC類1.主要影響心房肌、心室肌、希-浦纖維2.明顯阻滯Ｎa+通道：↓傳導↓自律性3.抑制K+外流→↑APD、ERP缺點：明顯致心律失常作用，增高病死率氟卡尼、恩卡尼僅用于危機生命的頑固性室性心律失常，不宜用于其他心律失常66現在是66頁\一共有99頁\編輯于星期二普羅帕酮（丙胺苯丙酮，心律平）【藥理作用】明顯阻滯鈉通道，減慢傳導、降低自律性抑制K+通道，延長APD、ERP，減慢傳導的程度超過延長ERP的程度，易引起折返,致心律失常阻斷β受體（化學結構與普萘洛爾相似）阻斷Ca2+通道可致哮喘，心動過緩和負性肌力作用67現在是67頁\一共有99頁\編輯于星期二【體內過程】初始口服給藥時，首過效應明顯，F低長期給藥后首過效應減弱，F可達100%血漿蛋白結合率>90%在肝臟代謝腎臟排泄68現在是68頁\一共有99頁\編輯于星期二廣譜，室上和室性心律失常不宜與其他抗心律失常藥合用，避免心臟抑制【不良反應】消化道：惡心、嘔吐、味覺改變心血管：竇性心動過緩、房室傳導阻滯、低血壓、心衰【臨床應用】69現在是69頁\一共有99頁\編輯于星期二

明顯抑制Na+通道，抑制K+、Ca2+通道1）降低自律性2）減慢傳導速度3）延長ERP、APD用于室上性和室性心律失常（其他抗心律失常藥無效）不良反應嚴重，致死性的心律失常（強抑制K+通道）氟卡尼flecainide70現在是70頁\一共有99頁\編輯于星期二Ⅱ類藥β-腎上腺素受體阻斷藥當交感神經興奮、兒茶酚胺釋放增多，激動心臟β受體，增強起搏電流和Ca2+電流導致心肌自律性增高促進K+外流，增大舒張電位，使膜反應性增強，使傳導速度加快，縮短ERP，故易引起快速性心律失常71現在是71頁\一共有99頁\編輯于星期二普萘洛爾Propranolol具旋光性，左旋體既有受體阻斷作用也有膜穩定作用，右旋體僅有膜穩定作用藥用品為消旋體自1964年用于臨床，至今仍廣泛應用發明者JamesBlack于1988年獲諾貝爾醫學獎72現在是72頁\一共有99頁\編輯于星期二【藥理作用】1.降低自律性竇房結、心房及浦肯野纖維運動及情緒激動時作用明顯2.高濃度減慢傳導速度（膜穩定作用）3.明顯延長房室結ERP普萘洛爾Propranolol73現在是73頁\一共有99頁\編輯于星期二1、室上性心律失常：竇速、房顫、房撲和陣發性室上速2、對與交感神經興奮（運動、焦慮、甲亢、情緒激動等）有關的各種心律失常效果好3、對甲亢、嗜鉻細胞瘤誘發的室性心律失常有效【臨床應用】74現在是74頁\一共有99頁\編輯于星期二【不良反應】竇緩、房室傳導阻滯、低血壓、心衰禁用病竇綜合癥、房室傳導阻滯、支氣管哮喘和慢性肺部疾病慎用糖尿病75現在是75頁\一共有99頁\編輯于星期二美托洛爾選擇性β1受體阻斷藥，無內在擬交感活性。比普乃洛爾的作用弱。不良反應較輕。阿替洛爾長效β1受體阻斷藥，抑制竇房結和房室結自律性，減慢房室傳導，對希－浦系統也有抑制作用。用于室上性和室性心律失常，可用于糖尿病和哮喘患者，但劑量勿過大。76現在是76頁\一共有99頁\編輯于星期二艾司洛爾短效β1受體阻斷藥，抑制竇房結和房室結自律性和傳導性。用于室上性心律失常。靜注后數秒顯效，t1/2：9min不良反應：低血壓和輕度抑制心肌77現在是77頁\一共有99頁\編輯于星期二Ⅲ類藥：延長APD的藥物

屬廣譜抗心律失常藥選擇性延長心房肌、心室肌和浦肯野纖維的APD和ERP，有利于消除折返延長APD的機制：阻斷K+通道較少影響傳導速度胺碘酮、索他洛爾、多非利特78現在是78頁\一共有99頁\編輯于星期二79現在是79頁\一共有99頁\編輯于星期二口服、靜脈注射給藥均可。口服吸收差而慢，F約40%血漿蛋白結合率95%肝內代謝，半衰期長膽汁腸道排泄。僅1%腎排多通道阻滯劑，阻滯ⅠKr、ⅠKs、ⅠKur、背景鉀流(ⅠKl)、ⅠNa、ⅠCa-L不良反應較多，可能與其分子中含有碘有關胺碘酮amiodarone80現在是80頁\一共有99頁\編輯于星期二【藥理作用】1、降低自律性：竇房結和浦肯野纖維；阻斷鈉、鈣通道和β受體阻斷作用2、減慢傳導速度：浦肯野纖維和房室結；阻斷鈉、鈣通道3、延長APD和ERP：阻斷K+通道4、擴張血管平滑?。鹤钄唳?、β受體胺碘酮amiodarone81現在是81頁\一共有99頁\編輯于星期二【不良反應】1、心臟毒性：心臟毒性較小竇性心動過緩、房室傳導阻滯、伴Q-T間期延長的室速、靜脈注射致低血壓宜停藥，糾正電解質紊亂，升壓藥，碳酸氫鈉or乳酸鈉（對抗停搏后出現的酸中毒）胺碘酮amiodarone82現在是82頁\一共有99頁\編輯于星期二2、心臟外不良反應：肝功能異常：藥物性肝炎或脂肪浸潤，轉氨酶高眼角膜微粒沉淀：不影響視力，停藥可消退神經系統：共濟失調、震顫，減量或停藥后消退皮膚：光敏性皮膚，與劑量療程有關，皮膚藍色變，停藥后消退甲狀腺：甲亢或甲減，停藥消退，少數需治療肺臟：長期大量服藥，間質性肺炎或肺泡纖維性肺炎。需停藥糖皮質激素治療。【不良反應】83現在是83頁\一共有99頁\編輯于星期二索他洛爾sotalol作用機制：非選擇性β受體阻斷藥，可減慢房室傳導；同時選擇性阻斷Ikr，明顯延長APD和ERP不良反應較少。過量會延長Q-T間期禁用于低血鉀、腎功能減低，遺傳性長QT綜合癥84現在是84頁\一共有99頁\編輯于星期二溴芐銨Bretylium作用機制：延長心室肌和浦氏纖維的APD和ERP，對自律性和傳導無影響臨床應用：靜推，治療室顫和預防再發作。不良反應長期使用耗竭NA發生低血壓85現在是85頁\一共有99頁\編輯于星期二多非利特新近開發的特異性鉀通道（IKr）阻滯藥延長APD的作用具有反向使用依賴性，易誘發Tdp長期口服可維持房顫復律后的竇性心律主要以原形經腎臟排泄86現在是86頁\一共有99頁\編輯于星期二Ⅳ類藥鈣拮抗藥阻滯L-型鈣通道，防止鈣內流并防止細胞鈣超載而發揮作用電生理效應：抑制慢反應細胞的動作電位、減慢房室結的傳導速度代表藥：維拉帕米87現在是87頁\一共有99頁\編輯于星期二88現在是88頁\一共有99頁\編輯于星期二維拉帕米

（異搏定，戊脈安）【藥理作用】1.降低自律性：竇房結和房室結。2.減慢傳導速度：房室結3.延長不應期：房室結ERP延長，終止折返性房顫和房顫所致室速4.其他：α受體阻斷作用，擴張冠狀血管和外周血管89現在是89頁\一共有99頁\編輯于星期二1.口服用于減慢房顫和房撲的心室率，減慢竇速2.靜注用于終止陣發性室上性心動過速(首選）【臨床應用】維拉帕米90現在是90頁\一共有99頁\編輯