（醫療藥品管理）原料藥檢查指南

原料藥檢查指南檢查人員參考及培訓材料壹九九壹年九月修訂ＦＤＡ美國衛生及人類服務部公共衛生署食品和藥品管理局原料藥檢查指南壹九九壹年九月修訂現場調查部地區檢查辦公室法規事務辦公室及生產和產品質量部投訴辦公室藥物評定及研究中心檢查人員參考及培訓材料美國衛生及人類服務部公共衛生署食品和藥品管理局致謝本文件的原始文件于壹九八四年四月出版，且于壹九八七年二月進行修訂，該次修訂中包含了由制藥商協會(PMA)提出的更正。現行的這個文件收集了包括藥物現場委員會，常規事務辦公室(ORA)國家專家部，現場檢查人員，藥品評定及研究中心(CDER)人員及制藥協會等許多部門的修訂，也包含了壹九九壹年三月起草的中大西洋指南中相同題目的適當材料。本次修訂最重要部分是：于第壹部分中，增加入了倆個新章節－“檢查方法”和“關聯劑型及劑型的批準”。于第二部分的1)“廠房和設施”壹節中增加了“無菌／滅菌過程”；2)“設備”壹節中增加了“產品接觸表面的清潔”；及3)“生產和工藝控制”壹節中增加“制造工藝驗證”。另外，于增加的附錄中有參考文獻以及對雜質的討論。同時，貫穿文件的大多數其它修訂是對壹些已經存于的章節中的文字增加了強調或精簡。我們希望表達我們對于本修訂中貢獻出時間的人們的感謝。我們特別感謝JeannHutchinson(HFD-323)女士熟練的謄寫幫助。第壹部分總導論序言本文的目的于于幫助從業人員判斷是否于原料藥(BPCs)生產制造過程中所使用的方法、用于生產的設備及生產控制能確保所聲稱的該藥所具有的質量和純度。原料藥和制劑藥品于所采用的生產工藝上有著根本的不同。原料藥通常是經過化學合成、DNA重組技術、發酵、酶反應、從天然物質中提取或綜合這些工藝制得，而制劑藥品通常是由那些質量能夠根據固定的規格標準進行測定的原料配制而成。幾乎于所有原料藥的生產中，起始原料或起始原料的衍生物要經過壹些顯著的化學變化。原料中可能存于的雜質、污染物、載體、賦型劑、惰性物質、稀釋物，及／或不需要的結晶或分子狀物質，于生產工藝中通過各樣的處理而大量地被除去。通過各種化學的、物理的，及／或生物的工藝步驟來精制是最客觀而有效的，這些步驟的有效性能夠用各種化學的、生物的及物理的方法對原料藥進行測試而得到證實。相反，于制劑藥生產中，如能小心地處理它們，藥物成分（組分）的質量就于壹定程度上預先決定了制劑藥的純度。制劑藥生產通常不涉及精制步驟。原料藥生產廠較制劑生產廠更多地使用精密自動的、機械的或電子控制和記錄設備及自動處理設備。如對這些設備進行充分的檢查、校驗和維護的話，使用這些設備是令人滿意的。生產設備和操作很大程度上取決于所生產原料藥的類型、生產規模及操作方式（批式或連續式）。通常，化學工業和環境條件、設備及使用的操作技術聯系比制劑藥生產工業更為密切。為了對防止污染，即使反應釜不于封閉的室內，化學工藝往往于封閉的系統中進行。然而，即使這樣也仍不能避免由設備、設備保護材料、腐蝕、清潔度及人員所帶來的污染。借助于系統類型（開放式或封閉式）、物料狀態（干料或濕料）、作業階段、所使用設備及／或使用區域的情況（專用或多功能使用）能夠適當的評估避免污染。于化工廠中，“封閉”系統于投料及／或產物出料時經常不是封閉的。同樣，不同的反應物經常使用同壹個反應罐。于對壹個原料藥廠進行評估時，檢查員仍應考慮其它的因素：(a)物料暴露于有害環境條件的程度；(b)由任何來源導致的潛于交叉污染；(c)清潔工作相對容易和徹底；(d)無菌和非無菌的操作。于原料藥生產中，由于質量上、經濟上、環境上的原因，經常需要循環使用反應母液和從廢汽、廢液中回收且經過檢測后達到適當標準的液體。此外，壹些化學原料藥生產所涉及的工藝，于化學和生物學方面機理尚未完全清楚和被科學記載，因此對重要的方法和過程應需說明，這是和制劑藥品生產的不同之處。原料藥的制造者必需認識到這壹點，于原料進入工藝前需要運用適當的標準及／或測試方法對原料進行評估。此外，隨著化學工藝的進行，應該形成壹個文件鏈，該文件鏈最少要包括書面的生產工藝、適當的生產記錄、原料使用記錄、原始的和后續的批號、以及完成的關鍵步驟記錄、以及采用可靠標準對中間體測試的結果。應認識到且不是所有中間體均需要測試，然而，壹個工廠應該能分辨出于工藝中重點或關鍵點，于這些點上，為了對工藝參數進行監控，有必要進行取樣、且對所選擇中間體進行測定。隨著工藝接近終點，記錄的完整性也隨之增加，且且最后的結束工序要詳細記錄成文，且要于某種適合的條件下避免污染和混淆。原料藥的狀態原料藥是藥品的成份。無論原料藥生產者是否需要按21CFR207登記注冊，均必需符合GMP的概念，始終按本指南進行。非活性成份的制造商可不需向FDA注冊，但必須遵守GMP概念，且接收檢查。是否對這類工廠進行監督檢查，可審慎決定，但應經常進行“有目的性”的檢查。壹種化工產品何時變成原料藥，這壹問題比較復雜，沒有壹個令人滿意的答案。然而，可按下列標準來鑒別壹種化工產品是壹種原料藥：(a)當該化學產品沒有其它商業性的非藥的用途。(b)當化學物質達到分離和精制點，于這點該物質將被用于藥品。(c)制造商向制藥廠銷售該產品用于藥品。許多最終構成原料藥分子的單質或簡單化合物，它們來自于植物、礦物、油井產物、及海水等。如要將GMP的概念運用到這些物質上去，顯然是不符合實際。然而，正如通常的法則，于壹種起始原料進入生物或化學合成或壹系列工藝步驟，已經知道最終產品將成為原料藥這壹點，于這壹點開始運用GMP概念才是合理的。范圍本指南適用于所有于美國生產的原料藥，也適用于于國外生產而目的于于輸入美國或美國的海外基地生產的原料藥。本指南適用于：a)人用藥；b)獸用藥；c)生物制品。當原料藥是：a)動物藥、植物藥、合成藥物或生物藥，包括用rDNA技術生產的藥物；b)非活性成分（檢查中心指定或因某種原因進行檢查）；c)于制劑藥品中沒有出現的壹各組份；及d)將大量作為安慰劑使用的物質。氣霧劑藥物及大包裝藥物產品（最后劑型）不屬于此范圍，它們屬于其它要求且符合現行GMP(cGMP)的要求。原料藥GMP總指南雖然于21CFR第210及211部分項下的GMP規定僅僅適用于最終的制劑藥，但聯邦食品、藥物及化裝品法的第501(a)(2)(B)節要求所有被制造、加工、包裝及貯存的藥物均必需符cGMP規定，原料藥和制劑藥品于cGMP及聯邦食品、藥物及化裝品法上沒有區別，如不符合cGMP也就不符合聯邦食品、藥物及化裝品法。于許多情況下，原料藥和制劑藥的GMP規定是平行的。由于這個原因，第211部分項下的要求將作為對原料藥制造商檢查指南及對本文件的解釋。本文件且不想取代GMP有關規定，而是為檢查人員提供壹個總的指南，作為第210及211部分關于原料藥生產壹些概念的擴展和引用點。雖然制劑藥的生產應嚴格遵守、達到或等于GMP的期望，但也能夠應用于某些種類的化學原料藥，于大多數的其它情況下，于生產的早期工藝中顯然是不可行的和不需要的。然而，這種類型的生產工藝需要越來越密切地按造某些合理的基本原理進約束。于壹些局部的工藝步驟中，于最后完成操作之前，應當強制執行GMP，且貫穿于剩下的所有工藝。欲求對應當強制執行GMP的工藝有正確的評價，則必需對生產工藝有精通的知識和良好的判斷力，需要有詳細的生產工藝流程圖。該流程圖應該標明單元操作、所用的設備、各種物料的加入順序、生產中的關鍵步驟、重要的參數（時間、壓力、等）及監測點。正如于序言中簡短介紹的那樣，工藝步驟早期階段需要有壹個文件系統。該系統必需提供壹個文件鏈，但其且不需要象工藝后期包括的那樣廣。完整文件應該，至少應當從這里開始：(a)于那些工藝中（如發酵、合成或DNA重組技術）已經產生分子，這樣的原料藥能夠定性和定量。于這方面，應當用壹個適當限度建立壹個理論收率，如果實際收率落到該限度之外的話，就應當進行調查。(b)污染物、雜質或其它對純度、效價或分子形態有有害影響的物質均首先鑒定出來，然后設法除去（如結晶吸收等方法除去）。(c)因為藥學或其它的原因，試圖開始分離壹個具有相同分子的不同構形的混合物，且分離出壹個所需的分子構形（如外消旋混合物的分離）。于剩余工序中，包括那些適用全部GMP概念的步驟，所有重要的工藝步驟，直至化學原料藥被包裝于散裝的容器，或不用容器運至當地后續制藥廠進入制劑產品，應當壹直保持文件的完整。重要的工藝步驟可能涉及許多單元操作或單元反應。單元操作包括那些于此對物料進行物理意義的處理及／或傳送和能量變化步驟，但沒有分子化學變化發生。單元反應包括那些分子經歷化學變化的步驟。重要的工藝步驟可能包括：a)涉及到所需分子或溶劑、惰性載體或賦形劑的相變化，即溶解、結晶、蒸發、生華、蒸餾或吸附；b)如過濾或離心分離的相分離；c)涉及到所需分子任何化學變化，即水和作用的去水和加水，酸化作用，成鹽作用；d)對溶液中所含的分子的調節，如調節pH或pO2；e)對所含物或加入原料藥、反應溶液、循環使用物質的精密計量，即重量的稱量、體積的計量、旋光度；分光光度測定等；及f)表面積的變化、顆粒尺寸、或壹批的均勻度。即，磨粉、凝聚、混合。為了促使于GMP下對原料藥檢查的壹致性，至少應該應用下列標準：對即將出廠的原料藥進行分批及／或出證是非常必要的，指派壹個唯壹批號給該數量的原料藥，生產廠將準備證明該批：(a)按前面所闡述的那樣，從生產工藝點開始，原料藥于GMP條件下制備。(b)有批記錄（本文件后面將闡述）。(c)是均勻的。(d)于全部工藝到包裝中沒有混入其它批號的物質來進行掩蓋或稀釋參雜的物質。(e)按已經制定能夠保證樣品能真實地代表該批取樣計劃進行取樣。(f)對該產品已經用科學完善的和能保證產品于質量上、同壹性上、和純度上達到已經建立的標準及規格的方法進行過分析。(g)有使用周期的穩定性數據。檢查方法無論原料藥是否作為活性成分來申請，對原料藥全面檢查的方法應該是壹致。檢測的項目應該是工廠生產目的、操作限度、生產工藝中的重要步驟驗證，上述項目的檢測能夠判斷出工廠對上述的準確控制，這樣才能保證生產的連貫性。此之前，必需對原料藥制造商產品的交貨能力進行檢驗，這些產品包括能滿足制劑廠商于申請中提出的原料藥規格的物質及／或用于研究用的產品。原料藥制造廠經常生產實驗室規模或“小規模”批號，放大到商業化（日常）規模生產可能涉及到幾個階段，且且數據必需重新審查來證明放大工藝是適當的，如此放大到商業規模生產可能于這些批的連貫性上產生重大問題。小規模批號是建立中間體和最終產品純度和規格的基礎。典型的情況是制造商作出壹個發展和制造工藝限制的方案，對這些方案的綜合情況應重新審定來判斷工廠是否具有生產該原料的能力。這些文件將作為制造過程和工藝控制驗證及工藝連貫性文件的基礎文件。藥品管理檔案(DMF)是壹個關于工藝和原料藥控制的詳細資料的重要來源。雖然藥品管理檔案不是強制性的，但多數的工廠，特別是國外的制造商已經把它們提交給FDA。瀏覽工藝流程圖對于了解各工藝階段是有幫助的。然后，和工藝記錄相結合，應該鑒別出重要的階段。于典型的重要階段對中間體要取樣控制。除了從中間體的測試得到信息以外，應該和如果這些中間體超出規格的限度工廠所采用的行動來壹到判斷。例如：壹個中間體的化驗結果可能顯示有壹些未反應物存于，該結果可能標明工藝時間應當延長。檢查原料藥的良好開端能夠從審查壹個批號沒有達到標準、被客戶退貨、或產品的回收此類產品缺陷的證據開始。生產商應當對缺陷的原因進行判斷，準備壹個調查方案，隨后開始改正行為且且形成文件。應當對這些記錄和文件進行審查來保證這些產品的缺陷不是由的工藝開發的簡陋或工藝連續履行的結果。申訴文件也應當審查，因為客戶可能方案壹些關于產品不完全適合他們使用糾紛的見解，這可能由于雜質或原料藥制造工藝不合理而造成的。同樣，于倉庫的儲藏區也可能存有不合格的產品。另外，審查的控制變化目錄、原料審查委員會文件及主要的配方和批生產記錄出現頻繁更新，能夠揭示于原料藥生產工藝中的問題。于分析實驗室，應該對未反應中間體的存于規格標準及于最終原料藥中的殘留溶媒進行審查。它們的范圍應該接近不能再減少的水平。如果條件允許的話，檢查小組應該包括檢查員、工程師、實驗室分析人員或計算機專家。注冊國內原料藥制造商如果符合21CFR207.3(a)(4)項下“原料藥物質”定義，即，壹種物質以藥物出現且于使用時變成這些藥物的活性成分或最終劑型，需要根據條例第510節注冊（且列出其產品）注冊。中間體(21CFR207.3(a)(4))及作為賦形劑和色素等惰性成分(21CFR207.10(e))生產商不需注冊。國外生產產品對于國外原料藥制造商的檢查結果直接影響這些產品進入本國的地位。如果對國外制造商檢查揭示了該工廠不符合GMP的要求，對其的原料藥可進行抽樣、扣留、且／或拒絕進入美國。如果證明產品確實參雜或貼假標記的話，同樣不許進口。雖然外國的工廠不需要按條例的第510節注冊，但必須列出他們所有的產品(21CFR207.40(a))。沒有列明的產品將被扣留且／或拒絕進入。關聯的劑型及劑型的批準制劑藥物的制造商很大程度上取決于原料藥制造商給他們提供化學和物理性質均壹的原料。于臨床生產或生物批號和商業批號之間作出生物等效性比較，這對產品的批準有十分重要的關系，為了對產品性能提供足夠的保證，原料藥商業批號必須和這些檢查的批號之間沒有明顯的差異，如果有明顯差異，就可能需要制劑生產商作另外的試驗來建立最終產品的等價性。這對于商業批號的后期批準，確保上市產品整個期間沒有壞的影響是同樣重要的。生產商所持有原料藥(21CFR314.420)全部生產過程的藥品管理檔案如果有任何變化時必需修訂其藥品管理檔案。藥品管理檔案持有者也必需將該藥品管理檔案的任何變化通知關聯的制劑生產廠商。通常，購買的原料藥且沒有進行進壹步的精制，原料藥中的雜質往往出現于最后的制劑產品中。盡管制劑生產商能夠對原料藥質量進行有限的控制（得到分析證明和測試代表性樣品），原料藥生產商對原料藥的物理性質、質量、及痕跡量的雜質有著絕對地控制。許多原料藥被用于包括口服、表皮及非腸道不同劑形產品，于此物理性狀、特別是顆粒大小可能是十分重要的。雖然鑒別出所需的特別的物理性狀是制劑生產商的責任，但于對生產工藝適當的控制以不斷提供滿足符合物理規格的原料藥卻是原料藥生產商的責任。于對原料藥生產商檢查時，應該對原料藥的最終用途進行鑒別且牢記。是否將原料藥用于制備無菌的劑形，或制備無熱源劑形，將是壹個很重要的區別。如果原料藥制造商于規格、標簽、或應用及藥品管理檔案中聲明其原料藥是無熱源的，那么，原料藥制造商就有責任來保證這壹點。此外，任何原料藥的滅菌操作均必需是壹個驗證過了的滅菌過程。這壹點對那些不再進行滅菌而直接包裝進入最后的容器的原料藥（即散裝抗菌素粉）是十分重要的。于某些情況下，美國藥典的專論可能規定不符合非腸道標準的原料藥應標明不適合用于配制注射產品。第二部分原料藥操作的專用解釋總則下面章節將討論cGMP具體問題，于這些具體問題上，原料藥操作和制劑藥操作相對比有明顯的區別。于此沒有分別討論的問題，能夠認為作為指南的制劑生產GMP規定也適用于原料藥生產操作。廠房和設施(a)污染／交叉污染任何情況下均不允許交叉污染。然而，除了少數例外情況，原料藥車間的事實是，或可能是，甚至于同壹時間，用來生產多種原料藥。按照cGMP規定對制劑產品的要求，青霉素的生產必須有隔離設施和完全分離的空氣處理系統，某些甾體、生物堿、頭孢類、某些有害的或有毒的藥品、殺蟲劑、化學物質、及／或起始原料的生產也同樣必須有隔離設施和完全分離的空氣處理系統。注：通過封閉系統來抑制污染可認為是壹個隔離的設施，其目的是將青霉素生產操作和非青霉素生產操作分離。于壹個設施、廠房或工廠的隔離可由有效的分離或密閉倆種類型的操作來實現，設施的隔離且不意味著通過地理距離或于隔離廠房中放置這些操作，有效意味著能夠于很大程度上于壹個單獨的廠房內避免交叉污染的問題。發酵罐可將此標準用到青霉素干態或液態生產上。雖然青霉素生產能夠同非青霉素生產壹樣于同壹個廠房內進行，可是，空氣處理系統必須任何時侯均完全分開，這也包括發酵過程。這意味著通過的完全分開空氣設施是可防止交叉污染的唯壹方法。最初剛剛得到原料藥產品的這壹點（通常是由離心或過濾得到的濕餅）應該于清潔的環境中，不要暴露于可被來至其它藥品灰塵或化工品污染空氣中。典型的是將此濕的產品裝到清潔、有蓋的容器中，且轉移到干燥或其它操作區。后續操作應該于隔離區內進行，因為壹旦干燥，原料藥同樣能夠污染該處的環境，這將可能給于同壹區域生產的其它產品造成污染。首先應該考慮到廠房及設施應不至對原料藥有實際的或潛于的污染。原料藥生產車間的空氣處理系統的設計應能防止交叉污染。由于經濟的原因，通常是將部分排氣循環到同壹區域，這對同壹原料藥產品的專用區是沒有異議的。此類系統適用于多功能操作區，特別是于幾個產品同時生產時，應仔細分析。當幾個產品于完全封閉的密閉容器內或管路系統中的多功能區，所提供空氣的過濾量（混合補足新鮮空氣和循環空氣組成）且不是壹個問題（雖然其它的規范或公司的條例可能加以限制），除了封閉系統必須打開（加料）外。于原料藥處于潮濕的狀態（如濾餅或離心濾餅）及可能暴露于室內空氣環境中的區域，供氣系統的過濾效率若能達85%已經是足夠的了。于壹種或多種產品處于干燥的狀態加工，即使供應空氣的氣流全部由HEPA過濾器所有的過濾能力，或許也仍是不夠的。于任何情況下，工廠應當能夠用數據證明其空氣處理系統的能力是合適的，且且（有懷疑時）檢查人員應考慮收集產品的樣品進行交叉污染的分析。工藝廢物及無用的殘渣應該除去，所使用的方法于保證不影響后續的工藝步驟為前提，或對廢料有價值部分的提取。制造原料藥用的區域及建筑物令人滿意的衛生條件需要多加考慮。許多起始原料，特別是植物原料，可能有壹些不可避免有嚙齒類或其它動物污穢或被昆蟲侵擾而帶來的污染。于這種情況下，對起始原料儲存倉庫及生產車間進行初步反應的有限場地進行高標準的要求是不現實的。首要的是工廠采取用來控制此類污染的擴大或對儲存區的侵擾，或其同車間其它區域隔離的方法。(b)水系統／水質量原料藥生產用水有好多例子（如抗菌素發酵）可能來源于井或其它地表水的飲用水。如果該水的質量標準是建立于概要或其它飲用水的條例上是能夠接受的。雖然且不要求對水資源進行日常檢驗，然而從定期測試得到足夠的數據能夠證明其于化學和微生物，包括不含至病微生物觀點上均符合標準。從市政供水當局就可得到適當數據，且不需要制造商做。純水于原料藥生產中有著廣泛的應用。因為于用去離子及超過濾(UF)或反滲透(RO)系統來生產純水已經被廣泛地認為有潛于的微生物生長，故對這些系統必須驗證和控制。適當的控制方法包括建立水的質量規格及相應的操作水平，當微生物水平超過時的補救行為，適當的維護程序，如更新及清潔／滅菌。應該建立關于化學及微生物的恰當規格且定期進行檢驗。該規格的是用范圍隨著工藝及使用該水點的工藝而有所不同。例如，該水于較后的工藝步驟中使用，如用來最后洗滌濾餅，或原料藥從壹個水系統中結晶的話，該水的質量標準將要高于常用的純水規格。這壹點對于將用于作為母劑型的原料藥是特別重要的。對純水的微生物和化學檢驗頻率有較大的差別，這取決于包括檢驗結果和于工藝中該水使用點（即于離心過濾中的最后洗滌）等各種因素。美國藥典(USP)于通則的制藥用水壹章中有關于飲用水源及純水微生物建議行為指南，且于專論中有具體各種水標準（即美國藥典中的純水壹節）。于申請中，如果壹個工廠對水規做了壹個概括的標準，那么，水就應當符合已經給出的概括性的標準。上述這些對純水討論的原理，同樣也適用于于無菌原料藥和無熱源工藝生產對注射用水(WFI)的要求。必須監視注射用水系統的微生物，驗證數據及監測方案必須再檢查以滿足最終劑形生產的需要。多數的凈化及注射用水的水系統，包括超過濾及反滲透系統，均有潛于的內毒素括散危險。如果最后的原料藥是無熱源或無菌，或將制成非腸道產品，對水處理的內毒素的日常檢測（最好用鱟試劑方法(LAL)）將作為指標。然而，于僅終點測定是不夠的，為了控制內毒素的括展，應該實施對系統的驗證。(c)無菌／滅菌工藝無菌原料藥生產是許多困難工藝中的壹個。滅菌結晶及后續工藝（干燥，磨粉，以及混料）承現著獨特的各種挑戰。因為于壹個滅菌的操作中，操作者是污染的主要來源，工藝被設計成排除和操作者直接接觸。然而，壹些滅菌的原料仍然使用大量的操作者，這需要適當的控制。主要潛于問題范圍包括原料藥滅菌后從離心機的移出，手動將其轉移到干燥盤及磨粉設備中，及沒有滅菌能力的干燥器中。不幸的是，且不是當下所用的設備均能夠滅菌。原料藥的生產商必須將重要工藝設備，如離心機及干燥設備的滅菌數據以文件的形式記錄下來。于壹些情況下能夠用環氧乙烷對粉沫進行滅菌，于這種操作中，粉沫鋪開了薄薄的壹層且暴露于空氣中。然而，典型的環氧乙烷以它的粉沫狀確不能穿透原料藥。制造商應驗證環氧乙烷的暴露能力，來生產壹個無菌產品。“無菌藥品工藝檢查準則”(TheSterileDrugProcessInspectionsComplianceProgram,CP7356.002A)提供了整個無菌原料藥生產檢查指南的細節。同樣，“滅菌工藝指南”(AsepticProcessingGuidelines"雖然傾向于制劑生產，其原理同樣適用于無菌原料藥的滅菌工藝。任何對無菌原料藥的檢查均應該同時瀏覽這倆個文件。設備(a)多用途設備于廠房方面，許多原料藥是用多用途設備生產的。發酵罐；反應器；離心機；及其它的設備是能夠隨時地使用或者適用于不同的產品。除少數之外，如果設備是可清洗的且且實際的清洗是按已經成文的清洗過程進行，此類多用設備能夠令人滿意。應該對清洗程序進行考慮，根據不同的生產產品或中間體必須要有不同的清洗過程。裝有不易清除的柏油狀或膠狀殘渣的設備則應限于于壹個合成中的某壹步使用。于溫度控制是非常重要的地方，應當使用溫度記錄設備，溫度記錄圖表作為批記錄的壹部分予以保留。例如，反應罐可能需要壹個窄的溫度變化范圍，用來進行連續操作。當沒有記錄設備時生產者應當設立。(b)設備的清洗及使用記錄于使用多用途設備處，作為幫助調查此設備的交叉污染或其可能性，判斷該設備先前的使用情況是重要的。當能夠描述的甚至是更好的方法時，設備的清洗和使用記錄不是判斷先前使用情況的唯壹方法。壹般地來說，明確鑒別先前壹批以及顯示該設備實際上被清洗過的任何文件系統均是能夠接受的。(c)位于室外的設備壹些發酵罐；反應罐，及其它設備不適于安置于廠房內，因此相當大數量的工藝于室外進行。這些工藝無可非議地于壹個封閉系統中進行。(d)受保護的環境中間體或產品的分離可能需要壹個受保護環境，用來避免微生物的污染或者由于暴露于空氣中或光照下造成降解，需要保護的程度很大程度上取決于工藝步驟。設備應設計成于該操作者使用時能最大程度地減小污染的可能性。通常，拆卸濾包；輸送軟管（特別是用于輸送粉沫用的軟管）；干燥設備及泵均涉及到直接接觸。同樣，類似泵類的固定輸送設備也需要評估。這些帶有活動零件的設備應當對所涉及的封料和其它包裝材料的完整性進行評價來避免產品的污染。為了保證產品的質量，工藝需要特殊環境（惰性氣氛，避光等等），應該小心檢查于特殊環境下的任何失誤。如果發當下生產工藝中諸如此類的任何失誤，則必需有充分的證據和恰當的理由來說明此類失誤沒有影響原料藥的質量，這種環境的影響于原料藥被精制以后變得更為重要。于原料藥可能暴露的區域，特別是那些生產非腸道藥物的區域，應該具有同生產制劑產品類似的環境質量。例如：控制區可能需要同適當的空氣質量系統壹道建立。此類系統應該使用適合的空氣處理系統而且于此應該有足夠的空氣監視程序。無菌原料藥滅菌后的任何操作必需于壹個無菌工藝進行，包括利用100級的空氣及其它無菌控制。(e)產品接觸表面的清洗多用途設備的清洗是驗證的壹個必需進行部分。生產商必需測定清洗過程對于每個原料藥或中間體于這些特殊設備有效程度。驗證的數據應該能證明清洗過程能將殘留物除去到壹個能夠接受的水平。然而，即使合理次數的清洗循環，也不可能將每壹種物質的痕跡絕對除去。對于清洗的專項檢查應該包括：1、清洗程序的詳細情節：于此，應該有壹個書面的設備清洗程序，于該程序中應該寫明將怎樣作及使用什么材料的詳盡情況。壹些生產商開列了用于每壹個原料藥和中間體的具體溶劑。對固定的罐來說，經常遇到的可能是就地清洗(CIP)儀器。為了評估這些系統，必需要有帶可鑒別具體閥的圖表。2、取樣方法：清洗后，應當有壹些定期的檢驗來保證該表面已經清洗到了有效的水平。壹個常用的方法是分析最后洗滌用水或溶劑中含有上次于該設備部分使用過的物質含量。于此應該經常性地進行具體分析檢測此類殘留物質。3、分析方法／清洗極限：對于“怎樣清洗才是清潔的？”這些壹個問題的部分回答是“你的分析系統的良好程度如何？”。現代的分析儀器的靈敏度已經降低了壹些檢測極度，從百萬分之壹(ppm)降低到到十億分之壹(ppb)。對每壹設備所建立的殘留物質限度應該是可行的，可達到且能夠驗證的。當審查這些限度時，應查明建立該水平的基本原理。生產商應該能夠提供平均數據的文件來證明被認可的殘留物的水平是科學的。另外壹個需要考慮的因素是殘留物可能不是均勻的。假如發現殘留物的話，因為是隨機取樣，沒有必要用最高的檢測水平，同樣從設備的有限區域取樣也是壹樣。原料(a)原料，特別是那些收到的大數量的原料（數百包或散裝），于質量控制部門接受之前不應該作物理的移動將其從壹個待檢區移動到壹個發放區去。然而，這些原料開始發放后能夠仍然放置于待檢區。最重要的是原料于接受質量控制部門檢驗以前不能使用。能夠用適當的鑒別標簽或符號，完好且有效的文件系統等來建立壹個有效的待檢區，此類待檢區及其文件系統由作為代替物理存儲控制系統的計算機系統內部完成，這樣的情況正于增加。用計算機系統提供足夠的防止沒合格的物料使用是能夠接受的。(b)用通常對壹批中的每壹個容器鑒定的資料，可能不能用于對置于薄膜覆蓋的托盤上的袋進行單個鑒定。如果堅持的話，可能將破壞許多用薄膜覆蓋的托盤的優點，只要托盤上有足夠的鑒別資料是能夠接受的。如果這些資料是分別簽發的，于發放時這些袋子應根據所需要的資料分別鑒定。(c)某些用筒倉或者其它的大的容器來貯存的原料，要將它們精確地按批分開是有許多困難的。此類原料通常是營養物或是不活潑的，因此這樣的貯存方法是能夠接受的。但應作到通過存貨記錄或其它的記錄，能夠合理準確地說明這些物品的使用情況。(d)用于原料藥生產中的溶劑通常貯存于大的儲罐中。通常，新鮮及回收的溶劑攙和于壹起，所以失去精確的批壹致性。如果能對購進的進行過鑒定，對回收的溶劑于混合前進行過測試，且且以后于進入工藝前對污染進行測定，即可視為滿意。混合溶劑的質量也必需于適當間隔進行監測。(e)某些原料，即酸、其它腐蝕性的物質、爆炸性物質等，貯存于戶外。如果所提供的容器對其內容物能進行適當地保護，鑒定用的標簽仍然清楚，容器于開啟和使用前適當的清洗的話，這樣的貯存條件是令人滿意的。(f)某些原料，即五氯化磷、疊氮鈉等，由于危險的原因，工廠能夠對這些原料不進行驗收檢驗。基于安全或其它的原因是能夠接受的。于這種情況下但賣方的含量證明方案應當存檔。原料藥的生產者應始終注意來料是否于證據相符，即僅僅采用感官檢驗包裝物，查見標簽，記錄批號是可行的。容器、密閉件和包裝物壹個原料藥的容器；密閉和包裝系統至少要包括下面幾點：(a)有相應書面的規格標準、檢查和測試方法，以及清潔程序。(b)確定容器密閉系統是沒有反應活性、附加活性、或吸附的原因而導致化學原料藥質量降低，且且該系統又能提供足夠的保護功能以防止變質和污染。(c)于貯存和運輸中要保護容器和密閉件不受污染和破壞且防止混淆（即外表相似但具有不同的規格）。(d)曾經裝過藥物成分的容器應嚴格避免再次用于原料藥的貯存和運輸，除非這些容器具有適當的聚合物襯里或套袋。生產和工藝控制(a)母液含有能夠回收原料藥的母液常被套用，用來溶解下壹次合成步驟中的反應物，也能夠從套用母液中分離出最終產品的第二次結晶。為了使結晶完全析出，可于第壹次的結晶分離后，再延長結晶時間實第二次結晶析出。由此分離得到的化學原料藥如果符合所定的規格，此種操作是允許的。于批量生產記錄中應標明回收操作法。同樣，母液中亦包含有未反應的起始原料或不能回收的中間體，第二次回收到的物質如果符合起始原料或中間體的所定的規格標準，此種方法是允許的。(b)工藝中的混料于工藝中因為種種原因需要進行的混料，該種混料于該批和下批間有合理的重現性時才能進行。舉例如下：1)集中多個批號的發酵液用壹個新的批號于壹個儲罐中；2)壹個批號的溶液于繼后批號中循環使用；3)為了提高結晶的收率于同壹母液中反復進行結晶；及4)將幾次的離心產物加以集中于單壹的干燥／混料器中。上述工藝中的混料如果能夠提供足夠的批生產文件的話，是能夠接受的。附帶殘留物是另外壹種類型經常出現的工藝中混合，如1)殘留于粉碎原料藥用的磨粉機壁上殘留物，2)前壹批號的結晶從離心機卸出后，殘留于離心機中的壹層濕的結晶，3)從壹反應器中將物料轉移到下壹工序時，于容器中有未完全轉移的液體或結晶。上述的這些通常是能夠接受的，這是因為于連續生產同壹藥物時，我們通常不需要徹底清潔。然而，于使用非專用設備時，即生產壹種原料藥后改換另壹種時，為了防止污染則必需對設備進行徹底地清洗，且需要對所含的物制進行分析測定，以驗證清洗的可靠性。和上述的工藝中混合及殘留物相反，工藝將直接達到均勻。于原料藥最后的工藝上，有三方面需要嚴格注意。它們是：1)對構成最后批號的所有原料藥進行最后的混合壹步；2)對于生產過程中已經標明批號的壹步；3)取樣的方法應具有批號的代表性。注：小批號不能確定規格和其它能夠確定規格的批進行混批（為了補救物料的缺陷）通常是不能接受的。(c)工藝驗證和控制程序保證產品質量的壹個重要的因素包含恰當的設計及對生產工藝的控制。單靠日常最終產品測定是不夠的，這是因為該種測定的靈敏度限制不能展現所有變化，這些變化可能導致且影響產品的化學、物理及生物特性。合成工藝的每壹步必需控制到所需的程度來保證每壹步的產品達到已經建立的規格。工藝驗證的概念是壹個于保證達到質量保證目標中的關鍵因素。最終劑型的cGMP規定于總則及專門的條目中（21CFR第210及211部分）有對工藝驗證的要求。于許多指南中提了對工藝驗證供了許多專門的指導（見參考資料）。它們中的許多概念均能夠應用于原料藥來保證此原料藥的生產符合cGMP的要求及聯邦食品、藥物及化裝品法下的第501(a)(2)(b)節的要求。希望原料藥生產商經常適當地對顯著的生產工藝變革進行測定且且形成文件。化學原料藥的類型，規格的范圍及其它因素決定工藝開發的程度及所需要的文件。然而，多數的原料藥制造工藝及控制過程均能夠用比最終所需要的容易得多的過程來驗證。許多工廠已經擁有用于對工藝進行評估且證明工廠生產是穩定所需要的數據。舉例來說，壹個反應的限度及／或精制步驟通常于開發階段鑒定。能夠接受的雜質水平和測定雜質的試驗也于這個階段建立。描述工藝反應、精制、雜質以及關鍵試驗的方案需要給工藝控制提供驗證的基礎。這樣，當工藝放大到生產批號大小時，就能夠和開發批號之間作出比較。放大及開發方案，同純度簡介壹道構成上述壹個驗證方案。當驗證能夠應用于所有工藝時，應當十分強調對原料藥于形成原料藥及／或除去雜質的合成及精制步驟生產的驗證。(d)返工于原料藥合成中出現返工時，應當有書面的文件，包括不合格的原因，返工所涉及的過程及改變能夠消除再產生的問題。僅僅依靠對返工的原料藥進行最后的檢測用來證明符合標準，而疏忽調查及對生產工藝的評估是不能接受的。和原產物料同樣質量的返工物料必需經過評估且且記錄來保證返工批號能夠符合所有已經建立的標準、規格及特性。顯然，如果該產品是因為人的錯誤而不合格的話，這不僅反映到工藝，也反映其它許多方面，如培訓不足等問題。然而，必需有足夠的調查、評估及文件來顯示返工的產品最少和其它可接受產品相同且且不是因為工藝缺陷而導致不合格。(e)工藝變更生產商應當擁有壹個正式的工藝變更系統，于標準操作程序包括這些變更。變更系統的管理應當委派壹個獨立質量單位，有責有權對工藝的變更做出最后批準。(f)雜質于壹種原料藥雜質的特性及控制是重要的，這是因為這些雜質于劑型的穩定性、安全性和藥效上可能起相反的作用。通常，對這些雜質制藥商鑒定它們且且建立壹個適當的限度，對制造工藝進行適當地控制以便雜質能夠始終滿足已經建立的規格，這壹點是非常重要的。于附錄A（雜質）中包括了壹些對雜質的詳細討論以及于實施檢查之前應當對雜質進行評論。生產中檢驗原料藥通常取決于各種生產中的檢驗來證明合成或發酵的過程是領人滿意的。這些檢驗通常由生產人員于生產試驗室中進行。對繼續合成（工藝）的批準經常是由生產部門簽發的。要著重考慮對規格的檢驗是否進行了；記錄及結果是否于規定的限度內。另外，儀器應當于適當的間隔進行校驗。有壹點是很重要的，那就是壹個工廠的獨立于生產部門質量控制單位有責任有權力來拒絕不符合規格的中間產品。這種責任和權力也應該括展超出檢驗，且且包括所有的質量保證活動，如過程的批準，產品缺陷的調查，工藝改變的批準以及產品記錄的審查。最終的原料藥的包裝和標簽(a)當原料藥包裝時，為了保證質量和純度，且且保證所粘貼的標簽準確無誤，就必需有完善的操作程序。壹個良好的包裝和標簽粘貼系統至少應該包括下列方面：(1)標簽的檔案。當有新的標簽進入時，負責人員根據原標簽檔案進行核對。(2)不同的標簽儲存于分開的容器內或分隔的空間內，以避免儲存中的混雜。(3)憑領料單或其它文件發放。(4)發放壹個精確的標簽數量足夠用于被粘貼的容器，如果有額外的話要收回。(5)使用壹個能夠決定批生產全過程的批號。(6)避免沒有適當的分隔而于同壹房間內進行壹個之上的標簽粘貼工作。(7)將發放的標簽數和包裝件數及已經銷毀的引有批號的多余標簽進行核對是否壹致。(b)原料藥可循環使用的容器回收重新使用時應當將以前粘貼的標簽徹底清除。如該容器仍然用來作為同壹種原料藥的包裝，則以前粘貼的標簽也應當除去。(c)原料藥的標簽工作系統應該按21CFR第200和平面熟節所規定的條例進行。當粘貼標簽發生爭論時可收集標簽交有關中心檢查處理。失效期或復查期(a)除少數例外，不是所有的原料藥均要注明失效期，但抗生素類的原料藥按照抗生素規定需要注明失效期。(b)無論出自條例規定或自行注明原料藥的失效期或復查期，這些期限均是經穩定性測定后的結果。(c)穩定性實驗是表明失效期的權限，如少于倆年則需建立壹個失效期或適當間隔的復查期來保證于使用期的質量。實驗室控制(a)原料經常需要經鑒別實驗及附加的實驗來決定該原料是否符合有關規格，這些規格標準于深度上、精密度上，以及需要證明壹致性的測試工作量上均個有差別，這些情況又依賴于各種原料本身的性質、合成反應中所起的作用和合成步驟等因素。原料即使是壹般的檢測也應該有規格標準，有書面的文件。建立規格標準時應該分別制定出哪些項目是常規性的檢測，哪些項目是于某種情況下檢測，或對新供應商的檢測。(b)實驗室控制應該包括建立壹套綜合性的有意義的分析方法，能證實每批制成的化學原料藥于質量、純度、鑒別和含量等方面均符合所制定的規格標準，從制造程序和工藝程序的控制等方面數據也能提供壹些質量等方面的保證。(c)許多原料藥最后幾步是用有機溶媒提取或精制的，壹般借助于干燥化學原料藥濕品除去溶劑，鑒于有機溶劑的毒性因素，因此原料藥的規格標準制訂中應包括測定溶劑和其它反應物殘留量的極限。欲得到關于雜質，包括揮發性有機雜質的進壹步資料，參考后附的附錄A(d)合適的分析檢驗方法應該經過驗證。穩定性試驗絕大多數原料藥制造廠均制訂穩定性試驗方案來測試他們的產品，然而這些方案可能比當下對制劑的要求要簡單些。于原料中少有不易檢出的物質或者制造方法少許的改變均可能影響原料藥的穩定性。為此和壹般廣泛采用的穩定性實驗結合起來，就能夠合理運用原料藥。(a)壹個原料藥穩定性實驗應當包括下列幾點：(1)測試方案必需形成書面文件。(2)測試樣品應當存放于和市場出售的貨物接近的容器中，及儲存的場所。例如：所銷售的產品被包裝于塑料襯里的桶中，用于穩定性試驗的樣品也用同樣容器材料及密閉系統的小紙板桶中，這樣的數據才能被接受。如果測試樣品裝于玻璃瓶或其它適合的容器中工廠或其它部門所做出的數據是相同的也是能夠的。(3)方案中應該包括從最初三批商業化生產的批號中所取的樣品。(4)于此以后，如果生產的話，于方案中至少應該包括每年壹個批號。注：假如原料藥于以前的穩定性測試中已經證明于延長期是穩定的，而生產期和最終使用期又是相對的短，則取樣次數能夠少些。(5)樣品應該儲存于于銷售產品標簽所述的條件。(6)推薦將另外的樣品應該儲存于強化的條件下（即升溫、光照、濕度或冷凍）。(7)應該使用穩定性預測方法。(b)于穩定性測試項目中，壹般不要求推導出失效期。假如于預期的條件下試驗。表明有合理的貨架壽命，如二年二年之上等，于此情況下能夠于適當的間隔時間標出該原料藥的失效期或復查期，若于特殊的條件下儲存，如避光等則需于標簽上注明。留樣已經出廠的原料藥的留樣應該于銷售后的壹年或失效期或復查期后的壹年進行檢測。批生產記錄原料藥的生產工藝文件應該包括對于工藝及生產記錄的書面描述，于這壹點上對制劑生產要求的相同。然而，由于計算機系統對原料藥生產的協助，用于引發、監視、調節其它用于對發酵或合成控制的計算機系統正于逐漸地增加。這些操作可能伴隨記錄圖表，這些圖表于適當的間隔或貫穿整個過程的的關鍵參數（即溫度）。于其它情況下，關鍵數據的測定（pH）能夠于電視屏幕上及時顯示，但沒有留下記錄。有二種情況批生產記錄可能被遺漏。換而言之，記錄顯示加入成份、由不同的個體執行的實際操作及其它信息經常能夠于普通記錄上見到的可能被遺漏。事實上，當使計算機及其它尖端設備時，必需強調從常規的手寫的記錄轉換到：(a)系統及過程顯示如打算的那樣設備正于實際執行；(b)于適當的間隔對設備進行校驗和校準；(c)留有適當的支持系統，如程序的復本，復制帶，或微縮膠片復本；(d)保證程序上的改變只能由被授權的人員做出，且且這些更改有清楚的記錄。附錄Ａ雜質美國藥典將雜質定義為除了水以外的于藥用藥物中但不是藥物的任何壹個成份。于壹個最終產品中的雜質能夠造成降解且導致穩定性的問題，這壹點已經得到證明，近壹步來說，藥物對壹些病人的副作用已經被追溯到于活性物質中的雜質。因此，于臨床實驗中雜質存于或不存于及穩定性實驗是藥物測定及開發的壹個非常重要的因素，壹個于實驗階段沒有存于的雜質出現放大產品中，提出了關于產品穩定性嚴重問題，雜質也將影響安全性及藥效。我們希望生產商對每壹種原料藥于對工藝有足夠考慮及測試結果的基礎上建立壹個適當的雜質簡述。因為不同的生產商用不同的工藝合