非甾體類抗炎藥

研究進展

2023/4/7Freetemplatefrom抗炎藥按化學結構的不同分為甾體類抗炎藥(steroidalanti-inflammatorydrugs,SAIDs)：非甾體類抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)：2023/4/7Freetemplatefrom自膜磷脂生成的各種物質及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖2023/4/7Freetemplatefrom按化學結構分類和各類代表藥物水楊酸類：阿司匹林

苯胺類：對乙酰氨基酚呲唑酮類：保泰松、羥基保泰松其它有機酸類：吲哚美辛、雙氯芬酸、甲氯芬酸、布洛芬、舒林酸、萘普生、吡羅昔康等2023/4/7Freetemplatefrom【藥理作用及臨床應用】

對COX-1和COX-2的抑制作用基本相當，具有相似的解熱、鎮痛、抗炎作用。1、解熱鎮痛：用于頭痛、牙痛、肌肉痛、痛經及感冒發熱等。阿司匹林2023/4/7Freetemplatefrom2、抗炎抗風濕：能減輕炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀，迅速緩解風濕性關節炎的癥狀。大劑量阿司匹林能使風濕熱癥狀在用藥后24h~48h癥狀明顯好轉。用于抗風濕最好用至最大耐受劑量，一般成人每日3g~5g，分4次于飯后服用。2023/4/7Freetemplatefrom【不良反應】

1.胃腸道反應：最常見。表現為上腹不適、胃出血（無痛性出血）及加重胃潰瘍。胃潰瘍患者禁用。原因：①口服可直接刺激胃粘膜；②血濃度高則興奮CTZ；③抑制胃粘膜PG合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。2023/4/7Freetemplatefrom

2.凝血障礙：出血時間延長，用VitK防治。原因：與抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有關。2023/4/7Freetemplatefrom

3.過敏反應：偶見蕁蔴疹、血管神經性水腫、過敏性休克。某些可誘發哮喘--阿斯匹林哮喘。

原因：因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代謝產物增多導致支氣管痙攣，誘發哮喘。AD治療無效。2023/4/7Freetemplatefrom胃腸道反應的發生機理

抑制COX活性，阻斷PG的生物合成：1971年Vane等首先指出，NSAIDs的抗炎鎮痛作用和胃腸道損傷等副作用都是由于抑制COX活性，干擾花生四烯酸代謝，從而阻斷PGs的生物合成所致。PGs是一類重要的炎癥介質，但正常組織中PGs的分泌對維持細胞內環境的穩定和細胞的正常生理功能又是必需的。2023/4/7Freetemplatefrom（1）調節或影響胃粘液和碳酸氫鹽的分泌，抑制胃酸分泌及H+

逆向彌散;（2）維護粘膜微血管系統及正常的毛細血管通透性和良好的血流狀態，增加DNA復制而促進胃上皮細胞更新、修復和調節粘膜免疫細胞功能等作用;（3）穩定溶酶體膜、減少溶酶體釋放、保持內皮細胞的完整性。正常量的PGs對胃腸道的保護作用2023/4/7FreetemplatefromNSAIDs對胃腸道損傷的原理（1）NSAIDs在粘膜表面濃集，捕獲離子引起表層細胞損傷，與粘膜膠質層的磷酸脂類結合，改變了粘膜膠質層的疏水性，pH梯度降低，粘液屏障被破壞，導致粘膜下毛細血管損傷壞死和出血;（2）NSAIDs抑制了線粒體的氧化磷酸化過程，減少了ATP的生成，使能量生成發生障礙，從而引起粘膜損傷;2023/4/7Freetemplatefrom進展一

COX-2選擇性抑制劑2023/4/7Freetemplatefrom90年代初，Needleman等人的研究首先揭示了NSAIDs不良反應的發生與其抑制COX酶的亞型有關。發現了環氧酶（COX）有兩種亞型，即COX-1和COX-2,這是NSAIDs發展史上的一大突破，極大地促進了新型NSAIDs的研究。2023/4/7FreetemplatefromCOX-1、COX-2有75%的同源性。COX-1是環氧化酶的穩定表達型，由管家基因（Housekeepinggene）所編碼，是一個組成酶，它存在于大多數組織中，在一般情況下濃度保持穩定。主要存在于血管、胃、腎等組織中，具有多種生理功能，如參與胃黏膜血流、胃黏液分泌的調節、維持胃腸黏膜完整性，參與血管舒縮、血小板聚集及腎功能等的調節。NSAIDs對COX-1的抑制構成了此類藥物不良反應的毒理學基礎。2023/4/7FreetemplatefromCOX-1COX-2生成固有的需誘導功能生理功能：保護胃腸調節血小板聚集（TXA2）調節血管張力（PGI2）調節腎血流量（PGI，PGE）生理意義：妊娠時PG增加病理意義：生成致炎物質，引起炎癥選擇性抑制劑非選擇性抑制劑阿司匹林，吲哚美辛等萘普生(COX-2IC50/COX-1IC50=0.8)、布洛芬、雙氯芬酸鈉

等尼美舒利（COX-2IC50/COX-1IC50<0.07)等COX-1與COX-2特征的比較W.JIN2023/4/7FreetemplatefromNSAIDs對COX-1和COX-2不同作用如下圖所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結構酶生理作用誘導酶，致炎作用解熱、鎮痛、抗炎等作用不良反應2023/4/7Freetemplatefrom結構性COX-1TXA2（血小板）PGE2（腎臟）PGI2(胃粘膜血管內皮)NSAIDs抑制炎癥、疼痛、紅腫地塞米松抑制炎性刺激PGs誘導性COX-2NSAIDs對環氧酶（COX）的作用機制2023/4/7FreetemplatefromNSAIDs對COXⅠ和COXⅡ作用的比較（IC50：μmol·L-1）藥物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡羅昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08雙氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利>100.07<0.07賽來昔布150.040.0027羅非昔布0.0180.0015<0.0013氯美昔布>300.007<0.0002

兩者比值越小，提示療效越好，不良反應越小。2023/4/7FreetemplatefromTherolesandregulatorsofCOX-1andCOX-22023/4/7Freetemplatefrom用于風濕性、類風濕性關節炎和骨關節炎的治療，也可用于手術后鎮痛、牙痛、痛經。胃腸道不良反應、出血和潰瘍發生率均較其他非選擇性NSAIDs低。但仍有可能有其他NSAIDs引起的水腫、多尿和腎損害，對有血栓形成傾向的病人需慎用，磺胺類過敏的患者禁用。2023/4/7Freetemplatefrom羅非昔布(Rofecoxib)為果糖的衍生物，與塞來昔布同年上市，對COX-2有高度的選擇性抑制作用，抑制COX-2的IC50為0.77μM，對COX-1幾無抑制作用。具有解熱、鎮痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。治療劑量時口服吸收良好，但其溶解度可限制高劑量藥物的吸收，t1/2為17h。在肝和腸壁經細胞色素CYP3A4代謝。2023/4/7Freetemplatefrom主要用于治療類風濕性關節炎（RA）、骨關節炎（OA）和急性疼痛。除胃腸道不良反應輕外，其他不良反應和NSAIDs類似。但是，近年來已有證據證實，羅非昔布有心血管不良反應。主要是增加心肌梗死和心性猝死發病的危險。2023/4/7Freetemplatefrom人全血測定顯示瓦德昔布對COX-2的選擇度為30,顯示對COX-2具有高選擇性。高劑量瓦德昔布(40mg,bid,1周)對血小板聚集和出血時間無影響。單劑量瓦德昔布(200mg)不降低血清血栓素B2(TXB2)水平。其抗炎作用優于塞來昔布，但FDA已對瓦德昔布所引起的危及生命的皮膚不良反應發出警告。第二代-瓦德昔布(Valdecoxib)2023/4/7Freetemplatefrom帕瑞昔布是瓦德昔布的水溶性非活性前體藥物,其起效迅速,角叉菜膠致大鼠足水腫模型實驗顯示,帕瑞昔布在1h內完全阻斷痛覺過敏,EC50為5mg/kg。志愿者靜脈注射治療劑量的帕瑞昔布(40mg,bid)8d,對血小板聚集和出血時間無影響。帕瑞昔布鈉鹽是第一個注射給藥的選擇性COX-2抑制劑，僅被批準用于短期鎮痛，其40mg靜脈注射鎮痛效果優于4mg的硫酸嗎啡。帕瑞昔布(Parecoxib)2023/4/7Freetemplatefrom人全血測定顯示,依妥昔布對COX-2的選擇度為106,同樣實驗條件下,塞來昔布、羅非昔布和戊地昔布則分別為7.6、35和30。高于治療劑量的依妥昔布(150mg,qd)對志愿者血清TXB2

水平無明顯影響。體外研究顯示,依妥昔布能輕度阻斷阿司匹林對血小板COX-1的抑制作用。用于治療RA、OA、背痛和急性痛風性關節炎。依妥昔布(Etoricoxib)2023/4/7Freetemplatefrom人全血測定顯示其對COX-2的選擇度為700,同樣實驗條件下,塞來昔布和羅非昔布則分別為50和100。體內試驗結果表明,抗炎劑量(200mg,bid,7d)或單劑量(800mg)氯美昔布不降低血清TXB2水平,氯美昔布(300mg,bid,9d)對血小板聚集亦無影響。03年在英國上市,

用于治療RA、OA和急性疼痛。對腎臟和心血管系統影響較小。氯美昔布(Lumaricoxib,非三環類)2023/4/7Freetemplatefrom昔布類選擇性COX-2抑制劑的上市概況藥品名稱商品名稱上市時間首次上市國家塞來昔布celecoxib西樂葆99年1月澳大利亞羅非昔布rofecoxib萬絡99年6月英國瓦德昔布valdecoxib戊地昔布01年10月美國帕瑞昔布parecoxib普瑞昔布01年10月

英國依妥昔布etoricoxibArcoxia02年6月

美國2023/4/7FreetemplatefromCOX同功酶的新認識COX-1參與炎癥

COX－1和COX－2同時存在于類風濕性關節炎患者的滑膜組及體外培養的類風濕滑膜細胞（巨噬、纖維母、內皮及單核）COX-2具有生理作用生理性表達：腎、大腦皮層、睪丸、氣管COX-2激素誘導性表達：卵巢、胎盤炎癥誘導性表達：關節滑膜、巨噬細胞、纖維母細胞參與受傷組織修復(尤其是骨組織和斷裂肌腱的愈合）維持腎臟、心血管等正常功能COX-3？可被對乙酰氨基酚選擇性抑制，尚未證實存在于人體

2023/4/7Freetemplatefrom更新的COX概念COX-1COX-2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2發炎疼痛發熱 胃粘膜保護 腎功能 血小板功能 調節血流

發炎?

T細胞發育

骨小梁形成胃粘膜損傷愈合腎功能的修復最初的COX概念修正后的COX概念2023/4/7FreetemplatefromCOX酶抑制劑分類（根據其對COX的選擇性）選擇性COX-1抑制劑：小劑量阿斯匹林非選擇性COX抑制劑：吲哚美辛、布洛芬等傾向性/選擇性COX-2抑制劑：美洛昔康等特異性/選擇性COX-2抑制劑：塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布等2023/4/7Freetemplatefrom特異性COX-2抑制劑不良反應心血管風險

發現特異性COX-2抑制劑能顯著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗死、嚴重的冠心病)的發病率。2003年12月23日美國FDA發表了一份關于慎重使用鎮痛藥的建議，其中包括選擇性COX-2抑制劑，因為有證據表明這類藥物可誘發心血管疾病。2023/4/7Freetemplatefrom特異性COX-2抑制劑不良反應兩項大規模臨床隨機試驗：一項是VIGOR試驗，8076例類風濕關節炎患者服用羅非昔布(50mg/d)或萘普生(1000mg/d)，所有患者均未服用阿司匹林。結果顯示：與萘普生相比，羅非昔布的心血管血栓性事件(心肌梗死、不穩定心絞痛、心臟血栓、猝死等)的相對危險性是2.38。2023/4/7Freetemplatefrom美國FDA召開了有關COX-2抑制劑安全性評估的聽證會，發布COX-2抑制劑具有潛在的致心血管疾病風險的報道。在聽證會上多數專家認為心血管危險是COX-2抑制劑的“類效應”，但危險的大小則因具體藥物和劑量而異。FDA專家委員會的投票結果認為COX-2抑制劑的益處大于危險可繼續市場銷售，建議其標簽應包含加黑邊框的警告，指出其心血管危險性。2023/4/7Freetemplatefrom但許多醫學專家卻對此持不同意見。他們認為，關于COX-2抑制劑的基本問題仍然懸而未決。目前，COX-2抑制劑的效果與實際安全性仍有待醫藥界與時間的進一步確立。因此，綜合考慮每種藥物給患者帶來的利益和風險，權衡利弊后用藥，減少不良反應的發生。2023/4/7Freetemplatefrom2023/4/7Freetemplatefrom進展二

COX/5-LOX雙重抑制劑2023/4/7FreetemplatefromAA的兩條代謝途徑之間存在一定的平衡關系，COX代謝途徑一旦受阻，AA可更多地進入5-LOX代謝途徑，使5-LOX活性代償性增加，致使LTs生成量增加；反之亦然,結果均導致炎癥的進一步發展。臨床上常發現有些病人服用傳統的NSAIDs后出現支氣管哮喘和痙攣等，通常便是LTs代償性增加的緣故。2023/4/7FreetemplatefromNSAIDs對脂氧酶的影響

前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應當環氧酶通路抑制后,脂氧酶通路將被加強，其產物白三烯等作用相應增加。2023/4/7FreetemplatefromLTB4與傳統NSAIDs的致潰瘍作用直接相關,是目前所知的最強的白細胞趨化劑，可通過刺激白細胞從粘膜滲出而加劇GI的損傷。LTC4則能通過收縮血管，降低粘膜血流量，導致GI損傷。因此,開發均衡抑制COX和5-LOX的雙重抑制劑,特別是COX-2/5-LOX雙重抑制劑是降低NSAIDs的GI等副作用的另一條有效的途徑。2023/4/7Freetemplatefrom替泊沙林(Tepoxalin)是利用拼合原理將三環類COX-2選擇性抑制劑與5-LOX抑制劑的活性基團N-羥基異肟酸拼合所得到的化合物，其抑制COX、5-LOX的IC50分別為4.2μM、1.7μM。膝關節病患者口服替泊沙林50mg2次或200mg2次能降低LT及TXB2的釋放,疼痛明顯減輕,并且無明顯副作用。2023/4/7Freetemplatefrom達布非龍(darbufelone,CI-1004)二叔丁基苯酚類化合物,是一個具有較好均衡性的、被廣泛研究的COX/5-LOX雙重抑制劑.抑制大鼠嗜堿性白細胞的COX和5-LOX的IC50分別為0.7μM和0.1μM，對重組人COX-2可產生80%的抑制作用，而對COX-1幾乎無作用。2023/4/7FreetemplatefromCI-1004其抗炎活性與吲哚美辛相當,不具有胃腸毒性。苯酚部分具有抗氧化性,被認為與其抗炎作用和低潰瘍特性相關。更為可貴的是，與COX-2選擇性抑制劑不同，CI-1004不影響已有GI潰瘍的愈合。正在進行III期臨床試驗。2023/4/7Freetemplatefrom

利克非龍（licofelone,ML-3000）

吡咯里嗪類COX/5-LOX雙重抑制劑,動物試驗中具有良好的抗炎、鎮痛和解熱作用，其抑制COX-1、COX-2、5-LOX的IC50分別為0.16μM、0.37μM、0.21μM。在抑制COX中對COX-1的選擇性更高，但奇怪的是并無GI不良反應。臨床資料表明，licofelone治療骨關節炎可使合并有心血管高危病人有效安全地緩解疼痛,并有胃粘膜保護作用。給710例膝關節炎的病人隨機服用licofelone100、200mg或萘普生500mg，一日2次，結果發現三組在疼痛緩解方面療效相當。但與萘普生比較，licofelone胃腸道潰瘍發生率更低。2023/4/7Freetemplatefrom替尼達普(Tenidap)為羥基吲哚類化合物，是Pfizer公司開發的第一個具有非甾體抗炎藥(NSAIDs)和病癥緩解性抗風濕藥(DMARDs)雙重作用特點的新型抗炎藥物。既具有COX/5-LOX雙重抑制活性，還能抑制膠原酶、溶酶體酶的分泌和過氧化物的產生，并抑制其向內皮聚集、粘連，同時還能降低類風濕性關節炎患者急性期某些蛋白質的含量（如C-反應蛋白的濃度）。2023/4/7Freetemplatefrom還可抑制IL-1的生物合成，并能影響導致急性期蛋白反應的細胞因子如IL-6、IL-2等的釋放和結合，降低細胞因子在滑液中的濃度，阻止細胞因子誘導的T細胞增殖，起到減緩RA的進展及縮短病程的作用。多項臨床證明，無論是在改善患者的生活質量方面，還是在延緩病癥發展方面，替尼達普治療效果均明顯優于NSAIDs對照藥。

2023/4/7Freetemplatefrom進展三

NO供體型NSAIDs2023/4/7Freetemplatefrom一氧化氮供體型非甾體抗炎藥（NO-NSAIDs)NO供體型NSAIDs（NO-NSAIDs）的研究是NSAIDs發展史上的又一重大進展。NO-NSAIDs在體內釋放NO和NSAIDs，NO在胃腸道系統中具有與PGs相似的保護作用。這種新型的NSAIDs在發揮其抗炎作用的同時，能減輕或消除胃腸道毒副作用。2023/4/7Freetemplatefrom雜合NO-Aspirin化合物設計原理aspirinNO供體連接物aspirinNO酯化、乙酰化等化學合成aspirinNO供體水解等釋放抗血栓作用胃腸道不良反應（+）（—）（+）（+）體內代謝設想2023/4/7Freetemplatefrom目前已知的NO供體硝酸酯類；呋咱氮氧化物類；偶氮鎓類：噁二唑和噁三唑類；亞硝基硫醇類；亞硝胺類；無機亞硝酸鹽；

其中硝酸酯類、偶氮鎓和呋咱氮氧化物研究較多，國內外學者先后合成了一系列的NO供體型阿司匹林化合物（硝酸酯型、呋咱氮氧化物型等）如NCX-4016等。

2023/4/7FreetemplatefromNO對胃粘膜的保護作用Konturek等從醋酸引起動物慢性胃潰瘍模型中發現，抑制NO的合成可導致潰瘍周邊胃粘膜血流減少，潰瘍局部肉芽組織中新生毛細血管數目減少，潰瘍愈合速度減慢，這種狀況可部分被外源性NO供體所逆轉。Elliot