從循證醫學證據到指南突顯強化降脂心腦血管獲益第1頁/共39頁TheSANDSTrail第2頁/共39頁SANDS研究背景123第3頁/共39頁第4頁/共39頁SANDS研究的假設

對照組干預組

LDL-C（mg/dl）10070

非HDL-C（mg/dl）130100BP（mmHg） 130/80115/75按照比目前的推薦目標值更低的降低LDL膽固醇和血壓，將延緩動脈粥樣硬化的進展第5頁/共39頁499名美國印第安人2型糖尿病患者，

且沒有CVD年齡≥40歲SBP>130mmHg，LDL-C>100mg/dL標準的治療目標LDL-C≤100mg/dL；SBP≤130mmHg非HDL-C≤130mg/dLN=247更積極的治療目標LDL-C≤70mg/dL；SBP≤115mmHg非HDL-C≤100mg/dLN=252

采用頸動脈超聲，

在基線、干預的第18個月和36個月測量CIMT的改變研究設計Howard，BVetal：JAMA08;299：1678--89*CIMT:頸動脈內膜中層厚度第6頁/共39頁方法和組織兩組的受試者均每3個月訪視一次血脂情況：如果TLC沒有成功達到目標LDL-C，則開始他汀單藥治療如果他汀單藥治療沒有達到LDL-C目標，則加用依折麥布通過加用非諾貝特，Ω-3脂肪酸或煙酸，來調整非HDL-C使之達標基線、18個月和36個月行頸動脈超聲波檢查。在Weil-Cornel醫療中心由一位對治療分組情況不知情的專門的檢查人員閱片第7頁/共39頁積極治療組LDL-C明顯下降P<0.001第8頁/共39頁積極治療組非HDL-C亦明顯下降P<0.001第9頁/共39頁積極治療組：IMT出現明顯下降意向治療（ITT）分析（N＝499）：36個月時，強化治療組的IMT顯著降低，與標準治療組相比，進展得更緩慢（P<0.001)；敏感性分析（N＝129）：參與者在干預治療最后12個月期間維持LDL-C≤1.8mmol/L,與標準治療組相比，IMT下降得更多。（P<0.001)；*mmmm第10頁/共39頁頸動脈內膜中層厚度與LDL-C的關系

大量流行病學研究證實頸動脈內膜中層厚度與中風、心絞痛和心肌梗死具有很強的關系頸動脈內膜中層厚度增加0.2mm，心肌梗死和中風的相對風險分別增加33%和28%根據目前的證據已將頸動脈內膜中層厚度的測量作為動脈粥樣硬化性血管疾病一個有效的替代性指標第11頁/共39頁研究以在血管預防門診內接受隨訪的卒中患者為受試者，并對添加依折麥布的效果進行了分析患者大多數因肌痛和肌病無法接受大劑量他汀治療受試者均測定頸動脈粥樣斑塊負荷（總斑塊面積）用于指導治療評估患者添加依折麥布之前和之后2年的總斑塊面積的進展和逆轉情況BogiatziC,etal.,Storkepublishedonline.Jan5,2012.依折麥布逆轉頸動脈斑塊：

EzetimibeandRegressionofCarotidAtherosclerosis-ERA研究方法2003+EZEstatinsstatinsstatins231Pts530PtsStroke.2012;43:00-00第12頁/共39頁頸動脈粥樣硬化斑塊負荷的測定方法使用高分辨率多普勒超聲掃描儀檢測斑塊定義為局部內膜增厚1mm每個斑塊在最大化平面使用縱向視圖測量，圖像在平面上凍結并放大，并使用光標測量橫截面周長。SpenceJD,etal.Stroke2002;33;2916-2922.SpenceJD,etal.Stroke2002;33;2916-2922第13頁/共39頁依折麥布逆轉頸動脈斑塊：

EzetimibeandRegressionofCarotidAtherosclerosis-ERA研究結果血脂譜的改變：LDL-C在添加治療前(P<0.0001)、后(P=0.003)顯著降低；TC在添加治療前(P<0.0001)、后(P<0.0001)顯著降低；TG在添加治療前顯著降低(P<0.0001)，但添加依折麥布后無顯著變化(P=0.48)；HDL-C在添加治療前無顯著變化(P=0.87)，但之后出現顯著降低（P=0.03）BogiatziC,etal.,Storkepublishedonline.Jan5,2012.Stroke.2012;43:00-00LDL-C96-8787-73LDL-C100-110-82第14頁/共39頁依折麥布逆轉頸動脈斑塊：

ERA研究結果加用依折麥布后TPA變化較加用前的明顯下降未加用依折麥布TPA持續增加

BogiatziC,etal.,Storkepublishedonline.Jan5,2012.添加依折麥布前添加依折麥布后P<0.01P<0.001Stroke.2012;43:00-00+6.89mm2 --3.05mm2第15頁/共39頁ENHANCETrailENHANCENEJM2008;358;1431-43

第16頁/共39頁結果第17頁/共39頁結果第18頁/共39頁第19頁/共39頁cIMT試驗成功的關鍵因素

regressionprogressioncIMTmmyears0120.800.850.750.900.950.700.65ASAP-1997ENHANCE-2003ENHANCESimvaLDLc-40%Simva/EzeLDLc-57%ASAPSimvaLDLc-40%AtorvaLDLc-52%P=nsSimva/對照組無進展;Sim-Eze/試驗組無進展p=0·0001第20頁/共39頁希臘高危冠心病患者研究

LDL-C<70mg/dL者心血管事件減少Kaplan--Meiersurvivalestimatesrepresentingthecardiovascularevent-freerateaccordingtotheachievementofthelow-densitylipoproteincholesterol(LDL-C)targetof<70mg/dl(1.8mmol/liter)amongveryhigh-riskpatients(n=809).ExpertOpin.Pharmacother.(2011)12(10):1481-1489第21頁/共39頁韓國藥物洗脫支架治療的高危患者研究

LDL-C<70mg/dL者心腦血管事件減少Kaplan–Meieranalysisofcumulativeevent-freerate:(a)thecumulativemajoradversecardiacandcerebrovascularevents(MACCE)-freerate,(b)thecumulativetarget-vesselrevascularization(TVR)-freerate.LDL-C,low-densitylipoproteincholesterol.CoronaryArteryDisease2010,21:182–188第22頁/共39頁降LDL-C治療目標值

LDL-C降幅與粥樣斑塊體積改變阻止斑塊進展,需要LDL-C水平至少下降50%虛線為平均水平95%CIsLDL-C改變(%)

20151050-5-10-15粥樣斑塊體積改變,mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020StevenE.Nissenetal.JAMA.2004;291:1071-1080第23頁/共39頁ERASANDS研究結果解析在他汀治療基礎上,依折麥布進一步降低LDL-C至70mg/dl左右，頸動脈斑塊可逆轉LDL-C降低程度比治療手段更為重要（即他汀類單藥治療比他汀類+依折麥布），同等的降低，同等的獲益ENHANCE的結果是例外，IMT0.69mm,正常，故他汀治療基礎上,依折麥布進一步降低LDL-C16.5%，無結果。佐證斑塊逆轉的切點FlegJLetal,JAmCollCardiol2008;2008;52:1-8第24頁/共39頁血脂管理指南的演變………第25頁/共39頁NHLBI指南的演變Angiographictrials(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)Meta-analyses

(Holme,Rossouw)NCEPATPI1988NCEPATPII1993NCEPATPIII2001HPS

PROVE-ITASCOT-LLAPROSPERALLHAT-LLTUpdatedNCEPATPIII2004Framingham

MRFIT

LRC-CPPT

Coronary

DrugProject

HelsinkiHeart

CLAS4S

WOSCOPS

CARE

LIPID

AFCAPS/

TexCAPSTNTIDEALAHA/ACCUpdate2006NHLBI=NationalHeart,Lung,andBloodInstitute.NCEPATP=NationalCholesterolEducationPanelAdultTreatmentPanel.AHA=AmericanHeartAssociation.ACC=AmericanCollegeofCardiology.更低的LDL-C目標;更廣泛的目標群體;更大的治療強度第26頁/共39頁AHA/ACC指南CHD及其他動脈粥樣硬化疾病患者*,2<100mg/dL:所有CHD及其他動脈粥樣硬化疾病患者?,2<70mg/dL:所有CHD及其他動脈粥樣硬化疾病患者，合理目標?,2ATPIIIUpdate20041<100mg/dL:CHD或CHD等危癥患者(10-yearrisk>20%)1<70mg/dL:極高危患者可選目標1高危患者的LDL-C目標：指南要求趨于嚴格<100mg/dL<70mg/dL1.GrundySMetal.Circulation.2004;110:227–239.2.SmithSCJretal.Circulation,2006;113:2363–2372.2006

Update推薦的LDL-C治療目標如果不能達到LDL-C<70mg/d的目標,可通過強化治療(包括藥物聯合治療)，使LDL-C降幅>50%.第27頁/共39頁2011ESC/EAS指南：LDL-C仍是首要靶點EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推薦意見證據等級LDL-C是首要治療靶點Ⅰ/A若其他血脂指標情況不明，可考慮將TC作為治療靶點Ⅱa/A在治療高TG過程中，可評估TG水平Ⅱa/B混合型高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征或CKD患者，Non-HDL-C可作為次要干預靶點Ⅱa/BApoB可作為次要干預靶點Ⅱa/BHDL-C不作為干預靶點Ⅲ/CApoB/ApoAⅠ和non-HDL-C/HDL-C不作為干預靶點Ⅲ/CLDL-C：目前所有指南均將其作為首要干預靶點；第28頁/共39頁2011ESC/EAS指南：危險分層全面升級EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818危險程度描述極高危CVDT2DM、T1DM合并靶器官損害(如微量白蛋白尿)

中重度慢性腎臟病(GFR<60mL/min/1.73m2)SCORE評分>10%高危

單項危險因素顯著升高(如血脂異常和重度高血壓)5%≤SCORE評分<10%中危1%≤SCORE評分<5%低危SCORE評分<1%*CVD：通過侵入或非侵入性檢查（如冠脈造影、核醫學成像、超聲心動圖負荷試驗、超聲發現頸動脈斑塊）診斷的CVD、陳舊性心梗、ACS、冠脈血運重建（PCI或CABG）、其他動脈血運重建手術、缺血性卒中、外周動脈疾病（PAD）第29頁/共39頁EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推薦意見證據等級CKD是冠心病等危癥，降LDL-C是主要目標Ⅰ/A降低LDL-C可降低CKD患者的CVD風險，因此應當被推薦Ⅱa/B他汀被推薦用于適度延緩腎功能減退，從而預防發展到需透析治療的終末期腎病Ⅱa/C鑒于他汀對病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，對2-4期CKD患者應考慮使用他汀Ⅱa/B對中重度CKD患者，他汀單獨使用或與其他藥物聯合治療應使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)Ⅱa/C新指南將中重度CKD單列，提出積極的治療建議，指出他汀同時具有心腎獲益，這在既往指南中沒有2011ESC/EAS指南：慢性腎臟病屬于極高危第30頁/共39頁2011ESC/EAS指南：治療目標值更趨嚴格危險程度患者類型目標值證據等級極高危CVD、T2DM、T1DM合并靶器官損害、中重度CKD、SCORE評分>10%<1.8mmol/L(70mg/dL)和/或LDL-C下降>50%I/A高危單個危險因素顯著升高、5%≤SCORE<10%<2.5mmol/L(100mg/dL)Iia/A中危1%≤SCORE<5%<3.0mmol/L(115mg/dL)Iia/CEuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818第31頁/共39頁他汀類單一治療能使患者達到治療目標嗎?臨床實際中的情況如何?

第二次中國臨床血脂控制達標率及影響因素中心協作研究結果：高危患者達標率39%，極高危23%。達到LDL-C治療目標的主要障礙是什么?

他汀的6規則、他汀的個體差異、抑制膽固醇合成代償性導致膽固醇吸收增加未達到他汀類治療目標的患者的進一步治療方案是什么?第32頁/共39頁合成的膽固醇(1000mg/day)糞甾醇(1300mg/day)飲食中的膽固醇(300/700mg/day)依折麥布/辛伐他汀對于膽固醇吸收和合成的雙重抑制Chol=cholesterol;VLDL=very-low-densitylipoprotein;LDL=low-densitylipoprotein;LDL-R=LDLreceptor;HDL=high-densitylipoprotein;

CoA=coenzymeA;SR-BI=classBtype1scavengerreceptorAdaptedfromShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3(supplE):E2–E5;MahleyRW,etal.In:LarsenPR,etal,eds.WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Pennsylvania.WBSaunders;2003:1642–1705;HopferU.In:DevlinTM,ed.TextbookofBiochemistry

withClinicalCorrelations.6thed.NewJersey.Wiley-Liss;2006:1038–1070;ChampePC,etal.Lippincott’sIllustratedReviews:Biochemistry.3rded.Philadelphia:Lippincott-Raven;2005.(他汀作用位點)(膽固醇吸收抑制劑的作用位點)肝外組織肝臟小腸第33頁/共39頁依折麥布/他汀聯合治療：

互補機制，膽固醇合成及吸收雙重抑制合成吸收吸收合成吸收合成抑制膽固醇合成抑制膽固醇吸收雙重抑制第34頁/共39頁1.PearsonTAetal.MayoClinProc

2005;80:587-95;2.GagnéCetal.

AmJCardiol2002;90:1084-91;3.FarnierMetal.

IntJCardiol20