二甲雙胍臨床應用專家共識解讀第1頁/共53頁主要內容共識制訂的背景共識重點內容解讀GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第2頁/共53頁多數國際指南推薦二甲雙胍是2型糖尿病治療的唯一一線藥物AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare,2014,37Suppl1:S14-80.GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第3頁/共53頁2013中國2型糖尿病防治指南

二甲雙胍為一線首選用藥

二甲雙胍為

一線首選取消二/三線的備選路徑如血糖控制不達標(AIC≥7.0%)則進入下一步治療一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療二甲雙胍胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/二肽基肽酶IV抑制劑/噻唑烷二酮類基礎胰島素/每日1-2次預混胰島素基礎胰島素+餐時胰島素/每日3次預混胰島素類似物基礎胰島素/每日1-2次預混胰島素胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/二肽基肽酶IV抑制劑/噻唑烷二酮類/胰高血糖素樣肽1受體激動劑α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑備選治療路徑主要治療路徑生活方式干預2013年版中國2型糖尿病防治指南GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第4頁/共53頁然而臨床醫生、患者存在對二甲雙胍使用的誤區因擔心胃腸道反應未能發揮二甲雙胍的劑量優勢因擔心二甲雙胍損害肝腎功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可從二甲雙胍治療中獲益的患者錯失治療良機在二甲雙胍的基礎上如何選擇二線降糖藥物？……GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第5頁/共53頁為指導臨床醫生和患者正確認識并合理使用二甲雙胍，組織內分泌專家和藥學專家共同制訂此共識定稿會審稿會啟動會作者：母義明、紀立農、寧

光、李光偉、單忠艷、李

焱、孫子林、李延兵、趙家軍、王衛慶、朱大龍、洪天配、童南偉、周智廣、鄒大進、劉

超、李

強、郭立新、彭永德、陳璐璐、肖新華、余學鋒、王佑民、姬秋和、李啟富、李春霖、時立新、李益明、石勇銓、趙志剛、楊婉花、紀立偉、趙榮生、吳久鴻GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第6頁/共53頁共識共參考106篇國內外著作、指南及研究重點參考了很多來自中國人群的研究GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第7頁/共53頁主要內容共識制訂的背景共識重點內容解讀GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第8頁/共53頁共識中的主要推薦意見推薦級別：A：強力推薦。證據肯定，能夠改善健康結局，利大于弊；B：推薦。有較好證據，能夠改善健康結局，利大于弊；C：不作為常規推薦。有證據能夠改善健康結局，但無法明確風險獲益比；D：不推薦。證據不足或對健康結局弊大于利。GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第9頁/共53頁二甲雙胍的臨床地位共識中的推薦意見推薦級別如果無禁忌證和不耐受，二甲雙胍是治療T2DM的首選藥物，且應一直保留在糖尿病治療方案中AGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第10頁/共53頁國內外大多數指南推薦

二甲雙胍作為T2DM患者首選與全程用藥CDS2010中國指南IDF2012指南ADA-EASD2012共同聲明AACE2013指南GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第11頁/共53頁二甲雙胍是否只是超重或肥胖2型糖尿病患者的首選用藥？共識中的推薦意見推薦級別二甲雙胍不僅是超重或肥胖2型糖尿病患者的首選用藥，也適用于非超重/肥胖的2型糖尿病人群，且療效和不良反應與患者的BMI無關。

AGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第12頁/共53頁日本T2DM患者回顧性研究：

二甲雙胍強效降糖不受BMI影響，同時調節體重肥胖患者(n=105)非肥胖患者(n=108)一項回顧性研究，213例T2DM患者根據體重指數分為肥胖組(BMI≥25kg/m2)和非肥胖組(BMI<25kg/m2)，接受二甲雙胍治療，觀察長期治療對患者血糖控制及體重的影響ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83與基線(0個月)相比：*P<0.05；**P<0.01；與肥胖組相比：$P<0.01GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第13頁/共53頁澳大利亞T2DM患者回顧性研究：二甲雙胍對肥胖和非肥胖患者的血糖控制無差異HbA1c（%）持續時間（年）BMI＜30kg/m2（n=136）BMI≥30kg/m2（n=258）二甲雙胍單藥治療期間，肥胖組與非肥胖組的平均HbA1c水平無統計學差異OngCR,etal.DiabetesCare,2006,29(11):2361-2364.P=0.7GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第14頁/共53頁中國新診斷2型糖尿病患者的前瞻性研究：

二甲雙胍降低HbA1c1.8%，療效不受BMI影響基線至16周的校正后的HbA1c變化(LOCF)(%)正常體重(n=111)超重(n=111)肥胖(n=112)總體(n=334)基線HbA1c(%)8.508.388.268.3816周HbA1c(%)6.566.606.586.58方差分析顯示，三組間HbA1c降幅沒有統計學差，P=0.664Ji

L,etal.PLoS

One.

2013;

8(2):e57222.GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第15頁/共53頁二甲雙胍的最佳劑量是多少？使用時應如何調整劑量？共識中的推薦意見推薦級別二甲雙胍起效最小劑量500mg/d，最佳有效劑量2000mg/d，成人最大推薦劑量2550mg/d。在患者可以耐受的情況下，建議逐漸加量至最佳有效劑量(2000mg/d)，以使患者血糖達標并得到長期良好控制AGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第16頁/共53頁Garber劑量效應研究：

二甲雙胍最佳降糖效果出現于2000mg/日HbA1cFPGGarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.終點時與安慰劑相比△HbA1c的平均差異(%)*****二甲雙胍日劑量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰劑組自基線的△HbA1c=+1.2%(n=79)*P＜0.001終點時與安慰劑相比△FPG的平均差異(mg/dL)***

***

***

***

二甲雙胍日劑量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰劑組自基線的△FPG=-8(n=79)*P=0.054，**P＜0.01，***P＜0.001一項關于二甲雙胍的14周、多中心、雙盲、劑量-效應關系研究，納入451例年齡≥30歲的2型糖尿病患者，隨機分為二甲雙胍日劑量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg組以及安慰劑組，3周沖洗期后強制滴定劑量，評估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第17頁/共53頁劑量在1000-2000mg/日時

因消化系統紊亂停藥率相近（<5%）GarberAJ,etal.AmJMed.1997;103(6):491-7.消化系統紊亂包括腹瀉、惡心、消化不良、食欲減退研究結果認為，二甲雙胍耐受性好，最常見的不良反應為消化系統紊亂，尤其是腹瀉。二甲雙胍應用劑量為500mg/d時，無消化系統紊亂發生，應用劑量在1000-2000mg/d范圍內時，消化系統紊亂發生率相近，應用劑量達到2500mg/d時，消化系統紊亂發生率繼續增加。GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第18頁/共53頁ADOPT研究：二甲雙胍2000mg/d單藥治療可在約4年內維持血糖達標（HbA1c7%以下）在新診斷的2型糖尿病患者中，二甲雙胍(2000mg/d)單藥治療可以在45個月內使受試者平均HbA1c水平維持在7%以下KahnSE,etal.NEnglJMed,2006,355(23):2427-2443.HbA1c=7.0%GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第19頁/共53頁二甲雙胍的劑量調整原則為

“小劑量起始，逐漸加量”開始時服用500mg/d或小于1000mg/d；1~2周后加量至1000mg/d；繼續1~2周加量1次，最佳劑量為2000mg/d(1000mgbid)如果發生胃腸道反應，將劑量降至之前較低的劑量，過一段時間再嘗試增大劑量根據患者狀況個體化治療，每日總劑量1500~2550mg，分2~3次服用也可采用簡化的劑量方案：起始500mgbid，如無明顯胃腸道不良反應，2周后可增加至1000mgbid。二甲雙胍臨床應用專家共識.中國糖尿病雜志.2014;22(8):673-681.GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第20頁/共53頁時間(h)血漿濃度(mg/L)二甲雙胍1000mgbid(n=15)二甲雙胍1000mgbid維持24小時有效血藥濃度1)TimminsP,etal.ClinPharmacokinet.2005;44(7):721-9.2).Al-Jebawi,etal.DiabetesCare,1998,21(8):13643)GlucophageUSlabel二甲雙胍有效血漿濃度0.465mg/L二甲雙胍的血漿半衰期5.1小時，但它同時分布于紅細胞儲藏室，使得全血消除半衰期達17.6小時血漿濃度0.465~2.5mg/L為二甲雙胍的治療窗濃度二甲雙胍1000mgbid維持24小時有效血藥濃度，位于治療窗內

GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第21頁/共53頁二甲雙胍單藥及聯合治療的療效如何？共識中的推薦意見推薦級別二甲雙胍具有可靠的降糖療效，可使HbA1c下降1%~2%(去除安慰劑效應后)A二甲雙胍可與其他任何非胰島素類降糖藥物聯合應用，單用二甲雙胍血糖控制不佳的患者，加用其他降糖藥后可進一步獲得明顯的血糖改善A二甲雙胍與胰島素聯合可以進一步改善血糖控制和減少胰島素用量，并減少胰島素治療引起的體重增加BGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第22頁/共53頁2013年中國2型糖尿病防治指南（去安慰劑效應后）降低HbA1c體重改變低血糖二甲雙胍1.0-1.5%降低無磺脲類1.0-1.5%增加有TZD1.0-1.5%增加無格列奈類0.5-1.5%增加有GLP-1受體激動劑0.8%降低無DPP-4抑制劑0.4-0.9%中性無α-葡萄糖苷酶抑制劑0.5%降低無2013中國2型糖尿病防治指南.二甲雙胍是最強效的口服降糖藥GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第23頁/共53頁針對病理生理機制互補的藥物聯合更佳HbA1c糾正胰島素抵抗改善胰島素分泌缺陷磺脲類:胰腺

格列奈類：胰腺

DPP-4抑制劑：胰腺

GLP-1類似物：胰腺胃腸道腦二甲雙胍:

噻唑烷二酮類：其他：

α-葡萄糖苷酶抑制劑消化道肌肉肝臟脂肪脂肪肝臟肌肉小腸GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第24頁/共53頁對磺脲血糖控制不佳的患者，

聯合二甲雙胍顯著降低HbA1c達1.7%MeanChangesinHbA1c（%）RalphA,etal.NewEnglandJournalofMedicine.1995;333:541-549.隨機、雙盲、對照研究，單用磺脲類血糖控制不佳的2型糖尿病患者，格列本脲聯合二甲雙胍治療，與格列本脲單藥治療比較，29周后觀察HbA1c的變化情況基線HbA1c8.5%8.8%GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第25頁/共53頁二甲雙胍聯合米格列奈：更好控制空腹和餐后血糖，提高達標率，而不良事件的發生率無顯著性差異ChoYM,etal.JDiabetesInvestig.2010;1(4):143-148.研究設計：一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究，在單用二甲雙胍后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中，評估加用米格列奈的療效與安全性。研究共納入138名30-70歲的2型糖尿病患者，這些患者單用二甲雙胍后血糖仍控制不佳（HbA1c

7.5-11%）。研究包括8周導入期和16周治療期，導入期前4周患者接受二甲雙胍500mgbid治療，后4周接受二甲雙胍500mgtid治療，然后隨機分為兩組，70名患者加用米格列奈10mgtid、68名加用安慰劑治療16周。主要終點為HbA1c較基線的變化。米格列奈+二甲雙胍

(n=67)二甲雙胍+安慰劑(n=66)P<0.0001-3.76-0.84P<0.05P<0.05-0.77-0.05而二組不良事件的發生率無顯著差異GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第26頁/共53頁西格列汀100mgq.d.(n=50)二甲雙胍500mgb.i.d.(n=64)二甲雙胍1000mgb.i.d.(n=87)西格列汀50mg+二甲雙胍500mgb.i.d.(n=96)西格列汀50mg+二甲雙胍1000mgb.i.d.(n=105)HbA1c(%)時間(周)一項104周研究表明：二甲雙胍2000mg/d聯合西格列汀治療長期維持HbA1c<7%一項54周基礎治療期+50周延長治療期的多中心、隨機、雙盲、析因研究，納入517例調節飲食和運動但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c為7.5-11％)，隨機分為6組，評估西格列汀和二甲雙胍起始聯合治療和單藥治療104周后的療效和安全性Williams-HermanD,etal.DiabetesObesMetab.2010May;12(5):442-51.GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第27頁/共53頁HOME研究：

二甲雙胍聯合胰島素組：胰島素劑量減少19.63IU/日KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-625.胰島素每日劑量平均減少19.63IU，P<0.001胰島素+安慰劑胰島素+二甲雙胍每日胰島素用量(IU)隨訪時間(年)前瞻性、隨機、安慰劑對照多中心臨床研究，納入390例胰島素治療T2DM患者，隨機分配至二甲雙胍+胰島素組和安慰劑+胰島素組，隨訪4.3年10090807060012345GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第28頁/共53頁血糖均值KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-25CefaluWT.NatRevEndocrinol.2009;5(9):478-9糖化血紅蛋白均值糖化血紅蛋白7P<0.0017.97.5180%mg/dL170160150140130120147.7140.5169.4160.3餐前血糖餐后血糖胰島素+安慰劑胰島素+二甲雙胍HOME研究：

二甲雙胍聯合胰島素較單純胰島素顯著提高降糖療效雖然，研究設計2組可通過調整胰島素劑量達到相似血糖控制水平，但結果卻顯示二甲雙胍+胰島素組對血糖控制（HbA1C，空腹血糖，

餐后血糖）顯著優于單純胰島素組GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第29頁/共53頁HOME研究：

二甲雙胍聯合胰島素較單純胰島素組體重增加更少平均體重(kg)胰島素+二甲雙胍組與胰島素+安慰劑組平均體重差異為-3.07kg(P＜0.001)KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-625.胰島素+二甲雙胍胰島素+安慰劑基線末次隨訪基線末次隨訪GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第30頁/共53頁二甲雙胍聯合胰島素較單純胰島素減少低血糖風險StrowigSM,etal.DiabetesCare.2002;25(10):1691–1698.低血糖發生次數(患者/月)*P<0.01隨機、對照試驗，納入接受單純胰島素治療但HbA1c≥7.0%的T2DM患者，年齡24-70歲。受試者隨機接受單純胰島素(n=31)或胰島素聯合二甲雙胍(n=27)治療4個月，聯合組的低血糖事件發生率僅為0.6次/患者-月，而單純胰島素治療組高達2次GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第31頁/共53頁二甲雙胍基礎上加用其他藥物

改善血糖控制的臨床證據十分充足藥物中國人群證據亞洲人群證據中國、亞洲之外人群證據MET+SU類2317MET+格列奈類1-5MET+TZD類1-13MET+胰島素1-10MET+α糖苷酶抑制劑1-2MET+DPP-4抑制劑5329MET+GLP-1受體激動劑2-15MET+SGLT2抑制劑3-10MET+SU+其他降糖藥3-15Pubmed初步檢索二甲雙胍控制不佳加用其他藥物文獻；主要檢索詞metforminAND(inadequateORpoorORuncontrolledORunstableORinsufficient)

一線藥物二線藥物三線藥物四線藥物二甲雙胍單藥治療的證據全部降糖藥合用的證據胰島素合用的證據部分口服藥，胰島素，GLP-1受體激動劑合用的證據GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第32頁/共53頁如何看待二甲雙胍的肝腎安全性及乳酸酸中毒問題？共識中的推薦意見推薦級別二甲雙胍不經過肝臟代謝，無肝臟毒性。肝功能受損會限制乳酸的清除能力，建議血清轉氨酶超過3倍正常上限時應避免使用二甲雙胍B二甲雙胍不損傷腎臟。二甲雙胍經腎臟排泄，通過估算腎小球濾過率(eGFR)水平調整用藥：

eGFR≥60ml/(min?1.73m2)可安全使用，

eGFR在45~60ml/(min?1.73m2)之間減量使用，eGFR<45ml/(min?1.73m2)停用。B目前尚無確切的證據證明二甲雙胍與乳酸酸中毒有關。掌握好禁忌癥，eGFR<45ml/(min?1.73m2)和低氧血癥患者應避免使用二甲雙胍。二甲雙胍長期應用不增加乳酸酸中毒風險。BGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第33頁/共53頁HungAM,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2013Jun;22(6):623-31.0.82(95%CI,0.70-0.97)1(參考值)校正后的主要終點事件相對風險0.77(95%CI,0.63-0.95)1(參考值)校正后的主要終點事件相對風險全人群分析(n=13,238)基線存在尿蛋白亞組(n=8,672)相比磺脲類，起始二甲雙胍治療腎功能下降和死亡風險顯著降低，且獨立于BMI、SBP和血糖控制納入13,238例起始磺脲類或二甲雙胍治療的T2DM退伍軍人，基線eGFR>60mL

/(min?1.73m2)主要終點：eGFR自基線持續下降≥25%，終末期腎病(ESRD)或死亡的復合終點二甲雙胍不會導致腎臟損害GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第34頁/共53頁各國指南關于二甲雙胍在不同腎功能時的使用推薦指南推薦2013中國糖尿病防治指南1血肌酐水平男性>1.5mg/dL,女性>1.4mg/dL或腎小球濾過率(eGFR)<45ml/(min?1.73m2)時禁用2013IDF老年糖尿病管理指南2在eGFR30-45ml/(min?1.73m2)的老年患者，減少二甲雙胍劑量是安全的避免在eGFR<30ml/(min?1.73m2)患者中應用2013年加拿大糖尿病學會指南3eGFR30-60ml/(min?1.73m2)患者應慎用或減量eGFR<30ml/(min?1.73m2)患者應禁用2012ADA-EASD立場聲明4美國禁用標準：血肌酐水平男性≥1.5mg/dL,女性≥1.4mg/dL中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.Managingolderpeoplewithtype2diabetes.Globalguideline.2013.CanadianJDiabetes.2013,37(sup1):s1-196.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第35頁/共53頁COSMIC研究：

二甲雙胍治療未觀察到乳酸酸中毒發生COSMIC研究：二甲雙胍在老年及非老年患者中不良事件發生率與其它降糖藥方案均無差異CryerDR,etal.DiabetesCare.2005;28(3):539-43.二甲雙胍（n=7,227)其他降糖藥（n=1,505)p全因死亡率所有患者（n=7,227)1.1(0.9-1.4)1.3(0.8-2.0)0.596年齡＜65歲的患者（n=5,645）0.4(0.3-0.7)0.7(0.3-1.5)0.21年齡≥65歲的患者(n=3,084）2.4(1.8-3.1)2.1(1.1-3.7)0.878乳酸酸中毒相關死亡率所有患者（n=7,227)0(0.00-0.05)0(0.00-0.24)—全因住院率所有患者（n=7,227)0.4(0.3-0.7)10.4(8.9-12.1)0.229年齡＜65歲的患者（n=5,645）7.3(6.6-8.1)7.4(5.8-9.3)0.945年齡≥65歲的患者(n=3,084）13.3(12.0-14.7)15.5(12.6-18.7)0.178乳酸酸中毒相關住院率所有患者（n=7,227)0(0.00-0.05)0(0.00-0.24)—其他代謝性疾病相關的住院率所有患者（n=7,227)0.9(0.5-1.6)0.9(0.5-1.6)1.000GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第36頁/共53頁

Authors’Conclusions

“沒有來自前瞻性對照研究或觀察性隊列研究的證據表明，二甲雙胍治療與其他降糖治療相比，會增加乳酸酸中毒的發生率?！盋ochrane協作組權威綜述2010年薈萃分析SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev,2010,4:CD002967.GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第37頁/共53頁針對65歲以上老年患者如何使用二甲雙胍？共識中的推薦意見推薦級別老年患者的一線首選用藥對二甲雙胍使用沒有年齡限制；需要定期監測腎功能BGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第38頁/共53頁2013IDF老年糖尿病管理指南：

二甲雙胍為一線首選用藥2013年IDF老年糖尿病指南把二甲雙胍作為一線首選用藥對二甲雙胍的使用沒有具體年齡限制老年患者需要定期監測腎功能

如果eGFR在30-45ml/(min?1.73m2)，二甲雙胍需減量eGFR<30ml/(min?1.73m2)，二甲雙胍禁用

2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第39頁/共53頁中國老年糖尿病診療措施專家共識（2013年版）

二甲雙胍為一線首選用藥中華內科雜志2014;53(3):243eGFR≥60ml

/(min?1.73m2)

，二甲雙胍可安全使用;eGFR45～60ml/(min?1.73m2)，二甲雙胍應該減量;eGFR<45ml

/(min?1.73m2)，二甲雙胍則不能使用GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第40頁/共53頁二甲雙胍是否具有心血管保護作用？共識中的推薦意見推薦級別二甲雙胍具有明確的心血管保護作用二甲雙胍的治療可減少新診斷的2型糖尿病患者及已經發生了心血管疾病的2型糖尿病患者心血管疾病發生的風險AGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第41頁/共53頁二甲雙胍的心血管保護作用

得到眾多大型臨床研究的充分證實RojasLB,GomesMB.DiabetolMetabSyndr.2013;5(1):6.StudyDesignDurationKeyfindingsUKPDS33Prospective10yrSignificantreductioninall-causemortality,diabetesrelatedmortality,andanyend-pointrelatedtodiabetes.Sgambatoetal.Retrospective3yrTrendtowardsreductioninanginasymptoms(p=0.051).Significantlowerre-infarctionrates.Johnsonetal.Retrospective9yrReductionofall-causemortalityandofcardiovascularmortalityKaoetal.Prospective2yrSignificantriskreductionforanyclinicalevent,myocardialinfarctionandall-causemortalityJadhavetal.Prospective8weeksImprovedmaximalSTdepression,Dukescore,andchestpainincidenceKooyetal.Prospective4,3yrReductionoftheriskofdevelopingmacrovasculardiseaseGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第42頁/共53頁1998年UKPDS34證明二甲雙胍具有明確心血管保護作用糖尿病相關死亡全因死亡任何糖尿病相關終點心肌梗死磺脲類/胰島素二甲雙胍-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.021-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%*與飲食治療比較，P<0.05相對事件危險性改變(%)1020卒中14%-41%P=0.032UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.43UKPDS：二甲雙胍治療組心肌梗死下降39%，全因死亡下降36%GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第43頁/共53頁2008年UKPDS試驗后10年隨訪再次明確：二甲雙胍強化治療組患者大血管并發癥及死亡風險的獲益具有延續效應32%39%36%任何糖尿病相關終點心肌梗死全因死亡21%33%27%P=0.0023P=0.010P=0.011P=0.01P=0.005P=0.0021997年2007年中位試驗后隨訪8.8年：復合終點的相對風險下降幅度HolmanRRetal.NEnglJMed.2008;359(15):1577-89.44UKPDS10年隨訪：二甲雙胍對心血管并發癥與存活率的改善長期保持GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第44頁/共53頁REACH注冊研究：二甲雙胍比其他降糖藥治療組全因死亡相對風險下降24%RousselR,etal.ArchInternMed.2010;170(21):1892-9.*經性別、年齡、用藥傾向和其他影響因素校正后9.83(8.40–11.23)6.33(5.24–7.41)P<0.001累積死亡率(%)24%HR*：0.76(0.65–0.89)其它降糖藥治療組(n=12156）二甲雙胍治療組(n=7397)隨訪時間(月)二甲雙胍與較低的全因死亡率相關，HR,0.76;95%CI,0.65-0.89;P<0.001二甲雙胍與較低的心血管死亡率相關，HR,0.79;95%CI,0.65-0.96;P=0.02一項評估二甲雙胍對伴動脈粥樣硬化的糖尿病患者死亡率影響的研究GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017第45頁/共53頁HOME研究：胰島素+二甲雙胍vs.胰島素+安慰劑治療4.3年，大血管事件相對風險降低近40%無終點事件發生患者比率(%)5060708090100治療時間（年）12345主要終點事件次要終點事件：大血管事件HR:0.61(0.40-0.94)P=0.02HR:0.92(0.72-1.18)

P=0.33胰島素+二甲雙胍組胰島素+安慰劑組用二甲雙胍每治療16個患者，可預防1起大血管事件納入390例胰島素治療的2型糖尿病患者，隨機分配至二甲雙胍+胰島素治療組和安慰劑+胰島素治療組，治療4.3年，平均糖尿病病程分別為14年和12年，盡量保持兩組血糖控制水平相當KooyA,