TCR信號通路研究新進展TCAR-TTCR-TCAR-T身的T治療方面，TCRCARTT細胞受體（TCR）能識別不同的廣泛親和力的配體，參與激活多種生理過程。TCRTCR，具有最佳的抗原識別特性，利用人體免疫系統來對抗癌癥。那么，這種療法的分子機制是什么呢？與之相關的TCR信號通路的分子調控機制有怎樣的研究進展呢？本文將對這些問題進行綜合性講述。TCR蛋白結構圖一TCRTTCRα-鏈和βTCRCD3CD3γCD3δCD3ε異源二聚體以及CD3ζCD3的不同亞基含有免疫受體酪氨酸的活化基序-ITAM，但是每個亞基的數量不同，CD3γ、CD3δCD3εCD3ζITAMT10個ITAM。酪氨酸磷酸化的ITAM可以使TCRTCRSH2TCRITAMCD3ITAMITAMTCR（APCMHC（pMHC）TCR（自身肽和外來肽。TCRpMHC值到最大值之間時，促進胸腺細胞的存活，并轉化成CD4+CD-或CD4CD8+TCR與pMHCpMHCTCR始T圖二TCR結合強度對胸腺細胞的影響TCRTTCR導應答指導CD4+TT定T（如調節性T）TCRTTTCRTCR（如關鍵激酶和磷酸酶的調節；信號分子發育階段（特異性表達調控；以及TCR的動態調控。TCR信號通路概述圖三：TCR信號通路概述TCR（APC）MHC活TCRSRCLCK與CD4CD8CD8CD4MHCIMHCIITCR。LCK酸激酶ZAP70結合到CD3TLAT化，激活TLATLATMAPK和NF-κBT（NFAT）發生核移位；MAPKFOSJUNAP-1κBRELNF-κB協同作用引起TTCR還通常與其共同受體CD28（PI3KAKTPIP3PTEN、JAKSTAT）等信號通路的活化相關。圖四：TCRTCRLCKZAP70LATTCR進行調節。LCK

圖五：LCK關鍵節點的調節TCRLCKY394Y505Y394位于LCK酶CSKY505Y505SH2氨酸磷酸酶CD45使pY505和pY394LCK使Y394LCKPTPN2PTPN12PTPN22、SHP1、DUSP22LCKNFATLCKS59ZAP70LATSLP76LCK（Y394LCK（S59的催化活性，而是改變其連接到ZAP70S59去磷酸化對ICAM1TCRS59LCK細胞黏附中的作用。LCKZAP70ZAP70Y192LCKCD3ζITAMLCK激活。ZAP70節點的調節圖六：ZAP70關鍵節點的調節ZAP70與TCRITAMY493SH2和激酶結構域之間的Y315Y319ZAP70有活性的轉變，是激酶活性所必需的。有研究發現Y315和Y319ZAP70ZAP70-ITAM增加其在TCRY126Y126可以與ATPZAP70ITAMZAP70應物如LAT。ZAP70TCRZAP70NRDP1OTUD7B調節。NRDP1ZAP70STS1STS2，ZAP70OTUD7B泛素介導的STS1和STS2ZAP70LAT節點調節LATTCR可以影響TCRGRB2和SOS1LATERK-MAPKLAT留ZAP70，但不保留CD45，有助于信號分子在細胞膜上分離，從而促進TCRSOS1SOS1LATT研究表明LATPLCγ1TCR與MHCCD+CD8+TTCRpMHCTTHEMISTESPA1VGSCTCRTRAF3IP3PKD2PKD3miR-181a在CD+CD+TTCRTHEMISGRB2SHP1LATSHP1PKD2PKD3VGSCCa2+TESPA1Ca2+TRAF3IP3MAPK/ERKMEKBRAF激活。除了一些特殊的磷酸酶（CD45SHP2，大多數在細胞信號傳導中主要起抑制作用，直接或間接抑制蛋白激酶活性。miR-181aDUSP5、DUSP6PTPN22TCRTTCRPTPN22，miR-181a胸腺細胞中PTPN22TPTPN22TPTPN22。PTPN22TCRpMHCTTCRSHP1THEMISTTHEMISTHEMIS抑制SHP1THEMISSHP1PKD3S557SHP1對TCRPKD2和PKD3TTHEMISPKD2和PKD3SHP1CD5TCRCD5CBLCBL-BTCRCD5響單一的TCRTCR-pMHC相互作用的親和力及亞活化穩態CD5CD5TCRTCD6與CD5TTCR激增強，與CD5TCR總結在本文，我們總結了近期在TCR信號通路關鍵點新的分子調控機制的研究。TCR參與激活的信號傳導涉及多個復雜的信號通路，TCRT發育和功能等新理論。參考文獻：GuillaumeGaud,RenaudLesourneandPaulE.Love.RegulatorymechanismsinTcellreceptorsignaling.Natureimmunology,1-13(2018).Philipsen,L.etal.DenovophosphorylationandconformationalopeningofthetyrosinekinaseLckactinconcerttoinitiateTcellreceptorsignaling.Sci.Signal.10,eaaf4736(2017).Birnbaum,M.E.etal.Deconstructingthepeptide-MHCspecificityofTcellrecognition.