藥理學(xué)第三章機(jī)體對(duì)藥物的作用第一頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日

第三章機(jī)體對(duì)藥物的作用藥動(dòng)學(xué)是研究機(jī)體對(duì)藥物的處置(drugdisposition)，即藥物在體內(nèi)的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)及排泄(excretion)過程的動(dòng)態(tài)變化。第二頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)

藥物的體內(nèi)過程一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)是指藥物分子只能由濃度高的一側(cè)擴(kuò)散到濃度低的一側(cè)，其轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的藥物濃度成正比。特點(diǎn)：1.不需消耗ATP。2.只能順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)。第三頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)又稱脂溶擴(kuò)散（lipiddiffusion），脂溶性的藥物可溶于脂質(zhì)而通過細(xì)胞膜。（1）藥物的脂/水分配系數(shù)（lipid/aqueouspartitioncoefficient)愈大，在脂質(zhì)層的濃度愈高，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度愈快。（2）解離型極性大，脂溶性小，難以擴(kuò)散；非解離型極性小，脂溶性大，容易跨膜擴(kuò)散。（3）非解離型藥物的多少，取決于藥物的解離常數(shù)（Ka）和體液的pH，可用Henderson-Hasselbach公式說(shuō)明。式中pKa是解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)值。第四頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日（4）弱酸性藥物[HA]/[A-]=log-1（pKa-pH）（5）弱堿性藥物[BH+]/[B]=log-1（pKa-pH）（6）當(dāng)pH=pKa時(shí)，[HA]=[A-]或[BH+]=[B]，pKa是等于弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的pH值。根據(jù)藥物的pKa值和環(huán)境的pH值之差，可算出簡(jiǎn)單擴(kuò)散達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，解離型和非解離型藥物的比值。（7）弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離，在堿性環(huán)境中易解離。第五頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日（8）弱堿性藥物則相反，在酸性環(huán)境中大部分解離，在堿性環(huán)境中不易解離。（9）每個(gè)藥物都有特定的pKa值。（10）某些酸性或堿性藥物的pKa值與酸性強(qiáng)度的關(guān)系：其酸性藥物pKa越低，酸性越強(qiáng)；堿性藥物pKa越高，堿性越強(qiáng)。（11）在生理pH變化范圍內(nèi)，弱酸性和弱堿性藥物大多數(shù)呈非解離型，被動(dòng)擴(kuò)散較快。（12）一般說(shuō)，pKa3~7.5的弱酸藥及pKa7~10的弱堿藥受pH的影響較大。強(qiáng)酸、強(qiáng)堿，以及極性強(qiáng)的季銨鹽因可全部解離，故不易透過生物膜，而難于吸收。第六頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日2．濾過(filtration)又稱水溶擴(kuò)散（aqueousdiffusion）是指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物。借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程。3.易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carriertransport）是通過細(xì)胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)——通透酶（permease）幫助而擴(kuò)散。不需要供應(yīng)ATP。第七頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日膜上還存在多種離子通道（ionchannelprotein）可分別選擇性地與Na+、K+、Ca+結(jié)合形成通道，允許相應(yīng)的離子迅速地順著濃度差移動(dòng)。如果離子通道蛋白的開放和關(guān)閉，主要受膜兩側(cè)電位差的影響，稱電壓依賴性通道（voltagedependentchannel,VDC);主要受化學(xué)物質(zhì)決定，稱化學(xué)依賴性通道(chemicaldependentchannel,CDC)。第八頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn)（countercurrenttransport）其轉(zhuǎn)運(yùn)需要膜上的特異性載體蛋白，需要消耗ATP，特點(diǎn)是分子或離子可由低濃度或低電位差的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到較高的一側(cè)。如：鈉、鈣、氫、胺泵等。特點(diǎn)：1.可發(fā)生飽和現(xiàn)象2.可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制3.缺氧或抑制能量產(chǎn)生的藥物可抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)第九頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)：大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動(dòng)，稱膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。1．胞飲(pinocytosis)又稱吞飲或入胞。某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。2．胞吐(exocytosis)又稱胞裂外排或出胞。某些液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，如腺體分泌及遞質(zhì)的釋放等。第十頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日二藥物的吸收和影響因素（一）藥物的吸收吸收（absorption)是指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。1.消化道吸收（小腸）2.注射部位吸收3.呼吸道吸收4.皮膚和粘膜吸收第十一頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日（二）影響藥物吸收的因素1.藥品的理化性質(zhì)2.首關(guān)效應(yīng)（first-passeffect）口服藥物在胃腸道吸收后，首先進(jìn)入肝門靜脈系統(tǒng)，有些藥物在通過腸粘膜及肝臟，部分可被代謝滅活而使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低。3.吸收環(huán)境第十二頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日三藥物的分布和影響因素（一）藥物的分布：藥物吸收后，通過各種生理屏障經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過程稱分布。1.與血漿蛋白結(jié)合2.局部器官血流量3.組織的親合力4.體液的pH值和藥物的理化性質(zhì)第十三頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日5體內(nèi)屏障（1）血-腦屏障（blood-brainbarrier)：血-腦之間有一種選擇性阻止各種物質(zhì)由血入腦的屏障，稱血腦屏障。它有利于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定。（2）胎盤屏障(placentalbarrier)：將母親與胎兒血液隔開的胎盤也起屏障作用，稱胎盤屏障。第十四頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日四、藥物的代謝藥物代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化。大多數(shù)藥物主要在肝臟，部分藥物也可在其他組織，被有關(guān)的酶催化而進(jìn)行化學(xué)變化。這些酶往常己慣稱為藥物代謝酶，簡(jiǎn)稱藥酶。藥物生物轉(zhuǎn)化的意義在于：使藥理活性改變。由活性藥物轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的代謝物，稱滅活；由無(wú)活性或活性較低的藥物變有活性或活性較強(qiáng)的藥物，稱活化。第十五頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日（一）藥物代謝的反應(yīng)藥物在體內(nèi)代謝的步驟，常分為兩組：其反應(yīng)方式第一相：有氧化、還原及水解反應(yīng)；和第二相為結(jié)合反應(yīng)。1.第一相反應(yīng)（1）氧化反應(yīng)：包括羥化、醇或醛的脫氫、脫胺氧化等。這些反應(yīng)可分別通過微粒體酶系或非微粒體酶系催化。1）微粒體酶系催化的反應(yīng)2）非微粒體酶系催化的反應(yīng)和酶系：醇或醛的脫氫、單胺類的脫胺氧化等是非微粒體酶系的氧化。（2）還原反應(yīng)（3）水解反應(yīng)第十六頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日2第二相反應(yīng)第二相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)（1）與葡萄醛酸結(jié)合1）醚型或O-葡糖醛酸苷2）酯型葡萄醛酸苷3）硫醚或S-葡萄酸苷4）N-葡糖醛酸苷第十七頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日（2）與硫酸結(jié)合（3）乙?；Y(jié)合（4）氨基酸結(jié)合（5）谷胱甘肽結(jié)合（6）甲基化1）O-甲基化2）N-甲基化第十八頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日（二）肝微粒體混合功能氧化酶系1肝微粒體酶系氧化藥物的過程混合功能氧化酶系又稱單加氧酶系，能催化藥物等外源性物質(zhì)的代謝。此酶系存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，微粒體是肝細(xì)胞勻漿超速離心內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片形成的微粒。其中，主要的氧化酶系是細(xì)胞色素P-450，其結(jié)構(gòu)與血紅蛋白相似，有以Fe2+為中心的血紅素。由于與CO結(jié)合后的吸收主峰在內(nèi)450nm處，故名P-450酶系。第十九頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日P-450酶系氧化藥物的過程見圖1.復(fù)合：藥物首先與氧化型細(xì)胞色素P-450Fe3+結(jié)合成復(fù)合物。2.還原：P-450Fe3+-藥物接受還原輔酶Ⅱ提供的電子，由輔酶Ⅱ細(xì)胞色素C還原酶?jìng)鬟f，還原成P-450Fe2+藥物。3.接受一分子氧；P-450Fe2+藥物中的低鐵血紅素能與分子氧結(jié)合。第二十頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日4.再接受電子還原：O2—P—Fe2+—藥物再接受兩個(gè)電子，由NADPH提供或由還原輔酶Ⅰ供給，NADH-細(xì)胞色素b5還原酶?jìng)鬟f，激活分子氧成兩個(gè)離子氧。5.氧化：一個(gè)離子氧使藥物氧化，另一個(gè)與氫結(jié)合成水。同時(shí)，P-450-Fe2+失去一個(gè)電子，而氧化再生成P-450-Fe3+。因此可被反復(fù)利用用而起催化作用。第二十一頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日2.藥物對(duì)肝微粒體酶系的影響某些藥物可使肝微粒體酶系的活性增強(qiáng)或抑制。因而影響該藥本身及其他藥物的作用，在臨床合并用藥時(shí)應(yīng)注意。第二十二頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日（1）酶的誘導(dǎo)：有些藥物可使肝藥酶合成加速或降解減慢。藥酶誘導(dǎo)作用（inductionofmicrosomalenzymeactivity)可解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生的耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現(xiàn)象、藥物相互作用、遺傳差異、個(gè)體差異及性別差異等。如乙醇可誘導(dǎo)藥酶，使其活性增高，可使同時(shí)服用的苯巴比妥或甲苯磺丁脲的代謝加速。苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英、利福平等有藥酶誘導(dǎo)作用。第二十三頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日特別是苯巴比妥的藥酶誘導(dǎo)作用很強(qiáng)，連續(xù)用藥可使抗凝血藥和雙香豆素破壞加速，使凝血酶原時(shí)間縮短，突然停用苯巴比妥后，又可使雙香豆素血藥濃度升高。巴比妥類、甲丙氨酯、氯氮卓等連續(xù)用藥，也能加速自身代謝，而產(chǎn)生耐藥性。孕婦在產(chǎn)前兩周服用苯巴比妥60mg/日，可誘導(dǎo)新生兒肝微粒體酶，促進(jìn)血中游離膽紅素與葡糖醛酸結(jié)合后從膽汁排出，可用于預(yù)防新生兒的腦核黃疸。第二十四頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日（2）酶的抑制有些藥物如氯霉素、對(duì)氨水楊酸、異煙肼、保泰松等能抑制肝藥酶活性(inhibitionofmicrosomalenzymeactivity).氯霉素與苯妥英合用，可使苯妥英在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化減慢，血藥濃度升高，甚至可引起毒性反應(yīng)。第二十五頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日五、藥物的排泄1腎臟排泄2膽汁排泄3乳腺排泄4其他藥物可從腸液、唾液、淚水或汗液中排泄。第二十六頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念一血藥濃度–時(shí)間線的意義（drugconcentration-timecurve)血藥濃度（mg/L）藥峰時(shí)間peaktime,Tmax

藥峰濃度Peakconcentration,Cmax安全范圍最低中毒濃度最低有效濃度代謝排泄過程吸收分布過程潛伏期Latentperiod持續(xù)期Persistentperiod殘留期Residualperiod時(shí)間第二十七頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日三、生物利用度（fractionofbioavailability,F)是指藥物制劑被機(jī)體吸收的速率和吸收程度的一種量度。血藥濃度最低有效濃度（MEC）ACB三種制劑A、B、C的藥-時(shí)曲線比較時(shí)間第二十八頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日藥物制劑的生物利用度測(cè)定一般是用非血管途徑給藥（如口服，po）的藥-時(shí)曲線下面積（areaunderconcentration-timecurve,AUC)與該藥參比制劑如靜注（iv）或相同途徑給藥（po）后的AUC比值，以吸收百分率表示。根據(jù)試驗(yàn)制劑（testformulation，t）和參比制劑（referenceformulation，r）給藥途徑的異同，可分為絕對(duì)生物利用度（absolutebioavailability）和相對(duì)生物利用度（relativebioavailability）。加之，考慮到劑量可能不同，故計(jì)算通式如下：

絕對(duì)生物利用度F=AUCpo.Div/AUCiv.Dpox100%相對(duì)生物利用度F=AUCt.Dr/AUCr.Dtx100%第二十九頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日四表觀分布容積藥物在體內(nèi)分布是不均勻的。當(dāng)藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值稱表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd或V。意義：在于表示藥物在組織中的分布范圍廣不廣，結(jié)合程度高不高。Vd值的大小與血藥濃度有關(guān)。血藥濃度越高，Vd越小：反之，Vd越大。Vd在0.14~0.29L/kg，表明藥物主要在細(xì)胞外分布，Vd接近0.6L/kg，則為細(xì)胞內(nèi)外分布。第三十頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日五、速率過程和有關(guān)參數(shù)1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)（first–orderkinetics)是指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率與血藥濃度成正比,即單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或消除某恒定比例的藥量。此恒定值即速率常數(shù)k。消除半衰期（eliminationhalf–life，t1/2）：指血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間。t?=0.693/k第三十一頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日2、零級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)（zero-orderkinetics)是指單位時(shí)間內(nèi)吸收或消除相等量的藥物，也稱恒量吸收或消除動(dòng)力學(xué)。清除率（clearance，CL）是指在單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除，其單位為ml.min-1.kg-1。第三十二頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日六、房室模型房室模型（compartmentmodel)是假設(shè)人體作為一系統(tǒng),內(nèi)分若干房室。1.一室開放型模型(openonecompartmentmodel)用藥后藥物進(jìn)入血循環(huán)并迅即分布到全身體液和各組織器官中，而迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，則稱此系統(tǒng)為一室開放型模型或一