非酒精性脂肪性肝病的診治山西平順段紅偉非酒精性脂肪性肝病概述非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholicfattyliverdiseaseNAFLD）是與胰島素抵抗（insulinresistanceIR）密切相關的一種應激性肝損傷，是目前全球第一大的慢性肝臟疾病非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）與代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病高發密切相關疾病譜包括單純性脂肪肝和由其演變的脂肪性肝炎和肝硬化胰島素抵抗（IR）作為首次損傷打擊，貫穿肝損傷始終，并與2型糖尿病相互影響IR是疾病慢性過程形成，及加速疾病進展的關鍵因素之一非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohe-patitisNASH）是可逆的由單純性脂肪肝進展至肝硬化的必要途徑，大約10%～15%NAFLD轉變為NASH，其中IR為疾病進展的關鍵機制NAFLD病人肝癌發病率高于正常人明確參與NAFLD的胰島素抵抗的關鍵機制，有效逆轉疾病進展，是治療NAFLD的首要盡管減重效應難以在臨床實踐中得到重復，但目前改善生活方式減輕體重，仍為其治療基礎發病機制非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病大量熱量攝入，脂肪組織內脂質積聚，胰島素抵抗狀態下發生與其相關的高胰島素血癥，使白色脂肪組織分解不能有效抑制，血中游離脂肪酸（FFA）增加，抑制肝細胞對脂肪酸的β氧化，肝臟脂肪沉積肝臟FFA的輸入與氧化失衡，升高的FFA通過：過氧化物酶體增殖物活化受體α、細胞色素P450、腫瘤壞死因子α及瘦素等，介導肝細胞損傷，反之又使FFA升高FFA可損傷肝細胞質、線粒體及溶酶體膜，增加腫瘤壞死因子等毒性，導致生物膜損傷，線粒體通透性增加，引起線粒體結構和功能異常，氧化應激甚至胰腺β細胞、肝細胞凋亡，加重肝細胞變性壞死，炎性細胞浸潤，加重IR和NASH非酒精性脂肪性肝病胰島素抵抗可加快內臟脂肪組織的脂解速率，結果進入肝臟門靜脈的游離脂肪酸（FFA）增多，加重肝臟損害和IRIR就是組織細胞對胰島素的敏感性和反應性降低，使機體糖代謝紊亂，表現為病人血糖及胰島素升高非酒精性脂肪性肝病腸道菌群與IR非酒精性脂肪性肝病腸道為人體最大的貯菌庫和內毒素池，稱為“特殊器官”；菌群大部聚于結腸，對宿主起著免疫保護、營養吸收、生物屏障及防癌抑癌作用研究發現，高脂飲食可誘導大鼠腸道菌群的過度生長，并伴細菌移位；腸粘膜通透性增加，致腸源性內毒素血癥，諸炎癥因子產生等，結果是菌群對機體的有益作用翻轉非酒精性脂肪性肝病NASH伴腸道菌群紊亂，小腸細菌過度生長使腸粘膜通透性增加，使細菌產物尤其是革蘭氏陰性桿菌產生的脂多糖（LPS），經腸粘膜通過門靜脈系統進入血液循環，并經過各種酶促反應及諸多炎性因子（TNF-α作用更重要）參與，抑制胰島素底物磷酸化，損傷胰島素信號傳導，導致及加重IR，參與NASH進程；NASH病人肝功能受損，更加重腸粘膜通透性，形成惡性循環研究證實，改變腸道菌群的種類與豐度，對影響NAFLD的進展具有重要作用，為新的治療思路非酒精性脂肪性肝病臨床證實，益生菌（微生物制劑）可通過調節腸道菌群，降低菌群失調發生率，改善腸道屏障功能，減少內毒素，影響膽固醇、維生素、氨基酸代謝，促進上皮細胞黏蛋白及潘氏細胞SlgA的分泌等途徑，預防并改善NAFLD的癥狀臨床對照研究顯示，服用益生菌6個月，體重、血糖、脂肪肝（炎癥）、IR等指標明顯改善，炎性因子TNF-α和干擾素-γ下降，腸道分泌的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、多肽YY升高，糖代謝紊亂緩解，減輕了NAFLD對肝臟的損害非酒精性脂肪性肝病腸道細胞與腸促胰素非酒精性脂肪性肝病20世紀60年代，McIntyre和Elrick等發現，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高于靜脈注射，這種效應被稱作“腸促胰素效應”；該效應所產生的胰島素占進餐后所產胰島素足量的50%在NASH的腸道微生態中，腸道內分泌細胞所產生的腸促胰素，對IR發揮重要作用腸促胰素主要由胰高血糖素樣肽-1（glucagonlikepep-tide1GLP-1）和糖依賴性胰島素釋放肽組成，GLP-1

在2型糖尿病發生發展中起重要作用GLP-1是腸-胰島素軸中重要的腸促胰素，主要來源于腸道L細胞，其受體（GLP-1R）廣泛存在于肝、胰、腦、心臟、腸、脂肪等組織非酒精性脂肪性肝病GLP-1與GLP-1R結合產生以下生理效應進食后刺激胰島素分泌與釋放，抑制胰高血糖素分泌；促進肝糖原合成促進胰腺β細胞的增值，并抑制其凋亡抑制胃排空，通過信號傳遞間接影響中樞神經系統產生飽食感NASH較正常者GLP-1分泌下降（示其受損）,在肝臟與其受體結合，發揮類似胰島素樣作用，即促進肝糖原合成，抑制肝糖原輸出，增加外周組織的葡萄糖利用非酒精性脂肪性肝病腸道菌群與GLP-1或GLP-1R非酒精性脂肪性肝病GLP-1由腸道L細胞分泌，改變L細胞的數量與功能可以影響GLP-1的分泌腸道菌群與

L細胞主要存在于遠端腸段；腸道有益菌影響腸道上皮細胞的分泌與凋亡，并可能影響GLP-1的分泌相對于人體基因組，腸道元基因組具有高度可塑性；腸道菌群的可塑性可使其成為

NAFLD

治療的新靶點非酒精性脂肪性肝病飲食中添加益生元可使遠端腸道中雙歧桿菌含量增加，增加膳食纖維的發酵，促進結腸L細胞分化，增加GLP-1分泌通過調節腸道菌群，調節腸道微生態平衡，減少毒素血癥和系統性低炎癥反應狀態，調整GLP-1分泌，有助于NAFLD尤其是NASH的防治脂肪細胞中存在的GLP-1結合位點，可刺激脂肪組織中的脂肪酸合成，通過對胃腸的抑制作用減少食物中TG吸收，增加脂肪組織中TG降解非酒精性脂肪性肝病肥胖與脂肪肝非酒精性脂肪性肝病正常肝臟所含脂肪僅占體重的4%～7%，其中1/2為甘油三酯（TG），余為磷脂酰膽堿和膽固醇肝臟為脂肪酸合成TG的場所，合成后的TG與載脂蛋白結合為脂蛋白（極低密度脂蛋白為主），釋放入血肥胖者脂肪酸吸收多，合成多，繼而釋放入血的極低密度脂蛋白增多，結果導致大量TG堆積于肝內，形成脂肪肝非酒精性脂肪性肝病近20年來，世界范圍內脂肪肝尤其是NAFLD的發病率不斷上升，在我國更是快速升高目前，我國成人NAFLD的患病率為15%～33%，且呈低齡化，其中更具危害的NASH和肝硬化分別占10%～

20%和2%～3%肥胖者中，NAFLD、NASH患病率分別為60%～90%和26%～49%；2型糖尿病和高脂血癥病人中NAFLD患病率分別為49%～87%和27%～

92%；NAFLD已成為我國第一大肝病非酒精性脂肪性肝病

治療非酒精性脂肪性肝病研究顯示，NAFLD與肥胖、2型糖尿病關系密切NAFLD的基礎治療包括控制飲食合理運動減輕體重（5%～10%）其次方為藥物治療非酒精性脂肪性肝病胰高血糖素樣肽——的臨床應用非酒精性脂肪性肝病GLP-1作為一種腸源性激素，是在營養物質，特別是碳水化合物的刺激下方能釋放入血，其促進胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性有對2型糖尿?。ㄑ强刂撇患眩┎∪溯斪LP-1后顯示，胰島素和C肽水平顯著升高，胰高血糖素下降，口服血糖4小時后恢復正常，繼續輸注，胰島素水平不再升高，血糖水平亦不再下降由于GLP-1半衰期很短（僅2分鐘），限制了應用非酒精性脂肪性肝病GLP-1之于NAFLD除促進胰島素分泌外，還可能激活MAPK（一組進化保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶）途徑，促進脂肪酸氧化和逆轉肝細胞脂肪變性；還可能與遲延胃排空和增強自嗜作用有關目前，胰高血糖素樣肽受體激動劑（GLP-1Rα）已進入臨床應用——艾塞那肽、利拉魯肽GLP-1Rα可減輕體重、改善IR和糖代謝、減少肝臟脂肪積聚、增加組織中TG的降解、顯著減弱肝臟過氧化應激-炎癥損傷、改善肝功能及其纖維化，緩解NAFLD向NASH和肝硬化轉變非酒精性脂肪性肝病2016年5月，美國FDA正式批準奧貝膽酸用于原發性膽汁性肝硬化的治療奧貝膽酸為半合成鵝去氧膽酸，是法尼醇X受體（farnesoidXreceptorFXR）的強效激動劑FXR一種細胞核激素受體，廣泛分布于多種組織器官，尤其在小腸、肝臟等器官中高度表達；膽酸是FXR的內源性配體，大量膽固醇轉化為膽汁酸后，激活FXR，負反饋調節膽汁酸合成限速酶膽固醇7羥化酶活性，抑制膽汁酸進一步合成非酒精性脂肪性肝病奧貝膽酸25mg，每日一次，共6周，研究治療2型糖尿病合并NAFLD病人，結果顯示，胰島素的敏感性有所提高，谷丙轉氨酶（ALT）、γ-

谷氨酰轉肽酶（γ-

GT）顯著下降，而谷草轉氨酶（AST）無明顯變化，但堿性磷酸酶（AKP）升高，TG下降明顯奧貝膽酸25mg治療NASH的2b臨床研究，中期（24W）肝臟纖維化、肝氣球樣變性、小葉炎癥等病理指標已有明顯改善；體重及收縮壓均有所下降非酒精性脂肪性肝病奧貝膽酸治療12W后TG下降，但出現LDL-c以及TC顯著升高，HDL-c明顯下降，停藥后均得以恢復或反彈為此，Intercept公司就奧貝膽酸對健康人血脂代謝的影響進行研究，結果顯示，用藥14天或24天后，奧貝膽酸可降低健康人的HDL-c

含量，升高LDL-c的含量，但效應與劑量（分別采用5mg、10mg、25mg）無關23%出現瘙癢，或短期使用止癢藥，或停用非酒精性脂肪性肝病小結非酒精性脂肪性肝病NAFLD是與IR密切相關的應激性肝損傷