基因組學比較基因組學第1頁/共37頁3/9/2023比較基因組學的產生

伴隨著基因組的研究,相關信息出現了爆炸性增長,迫切需要對大量基因組數據進行處理,比較基因組學作為一門重要的工具學科應運而生。比較基因組學是通過對系統發育中的代表性物種之間的全方位基因和基因家族的比較分析，構建系統發育的遺傳圖譜,來揭示基因、基因家族的起源和功能及其在進化過程中復雜化和多樣化的機制。Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第2頁/共37頁3/9/2023果蠅基因組果蠅基因組全長180mb，2/3是euchromatin，1/3是heterochromatin；BlastSearch確定有14113個轉錄產物（功能基因）。

Science,287:2185-2195(2000)

Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第3頁/共37頁3/9/2023比較基因組學定義

利用不同物種基因組之間功能區域順序上、組織結構上的同源性

克隆新基因揭示基因功能闡明物種進化關系、基因組的內在結構Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第4頁/共37頁3/9/2023

比較基因組學的應用揭示非編碼功能序列發現新基因發現功能性SNP闡述物種間的進化史闡明人類疾病過程的分子機制

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古細菌---產甲烷球菌與原核生物共同之處：染色體組織與結構：環狀基因組、基因的操縱子結構等能量產生和固氮基因與有很高的同源性與細胞分裂有關的蛋白質、20多個編碼無機離子運輸蛋白的ORF與細菌基因同源調控模式類似于原核生物與真核生物共同之處：細胞遺傳信息傳遞，尤其是轉錄和翻譯系統分泌系統說明該細菌與真核生物親緣關系較近。

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比較基因組學提供的結果表明，在進化系統樹上，古細菌與真核生物親緣關系比原核生物更近。自養生物的三個分支，細菌、古細菌和真核生物中，細菌的分化發生較早。Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第7頁/共37頁3/9/2023

比較基因組學的具體應用方法和策略序列的比對分析確定基因組序列的進化關系基因共線性synteny

：染色體片段的分析物種序列的優化選擇對DNA序列的信息注釋Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第8頁/共37頁3/9/2023基因組成的相似性基因共線性synteny：基因排列順序的一致性宏觀共線性：遺傳連鎖圖上錨定標記排列次序的一致性微觀共線性：物理圖上基因序列的一致排列進化距離非常近的物種間保持很好的微觀共線性在進化過程中，基因共線性被各種因素所破壞，進化距離越遠的物種之間基因共線性越差，兩個物種之間的共線性程度可以作為衡量它們之間進化距離的尺度Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第9頁/共37頁3/9/2023高度保守和高度變異X染色體極為保守，人類和貓的X染色體具有縱貫全條的共線性在保守性較低的區段，基因進化速率快于整個基因組的平均進化速率它們在種間基因組中很少表現共線性，甚至在同一物種的不同生態型之間這些區段也會發生較大變異當用基因共線性程度估算物種分化年代時，應當注意避免高度保守和高度變異的區段Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第10頁/共37頁3/9/2023Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第11頁/共37頁3/9/2023破壞基因組共線性的因素轉座插入染色體重排區段加倍和缺失Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第12頁/共37頁3/9/2023跨物種基因克隆--圖位克隆在基因組較小的模式植物中，分離被精確定位在大基因組中的基因避免大量重復序列的干擾，減少染色體步移的次數Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第13頁/共37頁3/9/2023基因島和基因協同進化基因島：區段基因密度遠遠高于全基因組的平均密度。sh2與A1兩個基因在玉米中的距離大約是水稻或高粱中的7倍基因島中的基因群通常具有功能上的相關性協同丟失和協同進化Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第14頁/共37頁3/9/2023直系同源集簇由1個共同的祖先基因衍生的1組基因，包括不同基因組中執行同一生物學功能的種間同源物，也包括同一基因組中因基因加倍產生的種內同源物（平行基因）預測新基因功能Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第15頁/共37頁3/9/2023比較基因組學研究舉例原核模式生物比較基因組學釀酒酵母基因組人類基因組Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第16頁/共37頁3/9/2023模式生物比較基因組研究特點模式生物基因組一般都比較小，但編碼基因的比例較高，重復序列和非編碼序列較少，是“壓縮”的基因組。模式生物基因組中G+C%含量高，同時CpG島的比例也比較高。一些模式生物，特別在人的基因組中發現了重復(duplication)。各種不同的物種中，大多數重要生物學功能是由相當數量的同源序列基因(Orthologous)蛋白承擔。Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第17頁/共37頁3/9/2023模式生物比較基因組研究特點同線(synteny)連鎖的同源基因在不同物種基因組中有相同連鎖關系。生物體的復雜性一般表現在“生物學”的復雜性，與基因組的C值大小及基因數量未必一定呈線性關系。Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第18頁/共37頁3/9/2023模式生物基因組的研究尿殖道支原體是已知最小的基因組0.58Mb，由此可能確定能自我復制的細胞必需的一套最少的核心基因。流感嗜血桿菌的基因組為1.83Mb基因組大小影響了基因數目還是基因尺度？Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第19頁/共37頁3/9/2023模式生物基因組的研究流感嗜血桿菌基因大小平均900bp，尿殖道支原體的基因為1040bp，基因大小差不多；流感嗜血桿菌中平均1042bp

有1個基因，尿殖道支原體中平均1235bp有1個基因。可見基因組尺度減小并不引起基因密度的增加和基因尺寸的減小。二者差別在于基因數量上，流感嗜血桿菌基因組有1743個ORF，尿殖道支原體只有470個ORF。

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通過對尿殖道支原體與流感嗜血桿菌這兩個親緣關系較遠的生物基因組的比較，選取其共同的基因（共240個），再加上一些其他基因，最后組成一套含256個基因的最小基因組。Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第21頁/共37頁3/9/2023最簡單的真核生物--釀酒酵母基因組基因組為12,068kb，比單細胞的原核生物和古細菌大一個數量級。共有5887個ORF，比原核生物和古細菌要多很多。釀酒酵母的基因密度為1個基因/2kb，密度小于流感嗜血桿菌和尿殖道支原體。釀酒酵母--最小的真核基因組，裂殖酵母其次（密度是1/2.3kb），簡單多細胞生物線蟲的基因密度為1/30kb。釀酒酵母只有4%的編碼基因有內含子，而裂殖酵母有40%編碼基因有內含子。Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第22頁/共37頁3/9/2023人類基因組的一個片段Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第23頁/共37頁3/9/2023Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第24頁/共37頁3/9/2023人類染色體組型

上圖顯示的是經姬母薩染色后的G帶模式圖，染色體號在染色體結構下面標注，帶號在左邊。Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第25頁/共37頁3/9/2023Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第26頁/共37頁3/9/2023

人類基因組基因的三條推測依據

1.根據已測定大片段DNA中ORF的比例；

2.CpGisland的個數（56%的已知基因5'都與CpG相連，而人基因組中有45000個Islands）

3.ESTs

已經報道的是第22染色體和第21染色體。第21染色體全長33.65Mb，長臂上有33.546Mb，仍有7個缺口，長約3kb，99.7%。

TheDNAsequenceofhumanchromosome22,Nature402,489-495(1999).

TheDNAsequenceofhumanchromosome21,Nature405,311-319(2000).

21q上有127個已知基因，98個推測的基因59個pseudogenes。Chromosome22中有545個編碼基因

第21+22染色體共占2%的人類總DNA，共有77%基因

Nature，406，151-157Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第27頁/共37頁3/9/2023

模式生物基因組研究對人類基因組研究的促進作用1利用基因序列上的同源性克隆人類疾病基因

當人類cDNA與已知功能的模式生物基因高度相關，當該表型的候選基因定位于與cDNA相同的位置上，就有助于識別該基因。Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第28頁/共37頁3/9/2023模式生物基因組研究對人類基因組研究的促進作用2模式生物基因組研究揭示了人類疾病基因的功能。由于某些模式生物基因的功能已知,這就對人類疾病基因的功能研究有很大的促進作用。這一跨種關系使模式生物基因的有效功能數據立刻用于研究它的高等生物的同源體。Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第29頁/共37頁3/9/2023模式生物基因組研究對人類基因組研究的促進作用3充分利用模式生物實驗系統上的優越性模式生物實驗上的優越性成為人類疾病狀態下分子機制的闡明和基因功能分析的有效手段。以酵母為例，它就是一個很好的實驗系統。Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第30頁/共37頁3/9/2023以酵母為例

首先它是一個單細胞，可以在特定的培養基上生長，這樣就可能完全控制其化學和物理環境。其次酵母的生命周期也很適合被用來作遺傳分析，有可能構建一套16條染色體單倍型的詳盡的圖譜。第三，現今的技術可以將其6000個基因中的任何一個用突變的等位基因替代或準確地從基因組中缺失。Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第31頁/共37頁3/9/2023模式生物基因組研究對人類基因組研究的促進作用4比較基因組作圖在人類基因組研究中的應用。應用之一是使連鎖信息和基因組資源從作圖較為詳盡的物種轉移到作圖不完善的物種。例如：通過定位一套在哺乳動物中進化上保守的位點，把這些保守位點作為出發點，使連鎖信息從人、鼠等物種擴展到牛、豬、羊等物種,以促進基因組研究。

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另一個應用是把比較基因組作圖用于復雜性狀的分析。許多遺傳性狀是由一個以上的基因控制的，這些基因的識別通常在老鼠中比在人中來得容易。一旦一個候選疾病基因或疾病區域被在老鼠中確認，我們就可以篩選同源基因或同源區域，看看是否與人類遺傳病相對應。Evaluationonly.CreatedwithAspose.Slidesfor.NET3.5ClientProfile.Copyright2004-2011AsposePtyLtd.第33頁/共37頁3/9/2023模式生物基因組研究加深了對基因組結構的認識人類的基因很大，在人類基因組全