從三重奏到惡兆八重奏:新2型糖尿病治療模式糖尿病治療三重奏到八重奏1/64三重奏胰島素分泌受損高血糖葡萄糖攝取降低肝糖生成增加糖尿病治療三重奏到八重奏2/642型糖尿病自然病程肥胖-糖尿病低INS瘦NGT肥胖-糖尿病高INS肥胖-IGT肥胖-NGT胰島素介導葡萄糖攝取

(mg/m2?min)300250200150100DeFronzo&FelberDiabetes37:667-687,1988Metabolism39:1068-75,1990OGTT期間血漿胰島素均值(μU/ml)OGTT期間血漿血糖均值(mg/dl)1401006020400300200100NGT:正常糖耐量IGT:糖耐量異常INS：胰島素糖尿病治療三重奏到八重奏3/642型糖尿病

β細胞功效衰竭自然病程β-細胞衰竭在2型糖尿病自然病程中發(fā)生得更早，且比以前所意識到更嚴重糖尿病治療三重奏到八重奏4/64圣安東尼奧代謝研究

和退伍軍人遺傳流行病學研究

受試者

例數(shù)

NGT 318

IGT 259

T2DM201

受試者分為:非肥胖 ifBMI<30kg/m2

肥胖 ifBMI>30kg/m2

Gastaldelli,Ferrannini,Abdul-Ghani,DeFronzo,Diabetologia47:31-39,;JCEM90:493-500,,Diabetes55:1430-35,研究方法:OGTT和胰島素鉗夾VAGESstudy:VeteransAdministrationGeneticEpidemiologyStudy糖尿病治療三重奏到八重奏5/64IGT<160<180<200<160<180<200IGT血漿葡萄糖和胰島素曲線下面積（

AUC）04812葡萄糖

AUC(mmol/L120min)04812胰島素

AUC(pmol/L120min)CONCONT2DMQ1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4T2DM糖尿病治療三重奏到八重奏6/64IGT<200<160<180OGTT期間胰島素分泌/胰島素抵抗指數(shù)(DISPOSITIONIndex處置指數(shù))302010040?INS/?GLU÷

IR非肥胖NGT<100<120<140肥胖組2-小時血糖

(mg/dl)<240<280<360<320>400<400T2DM糖尿病治療三重奏到八重奏7/646-40-2246.54.04.55.05.56.02-小時血漿葡萄糖和胰島素分泌/胰島素抵抗指數(shù)之間對數(shù)正態(tài)相關性Ln?I/?G÷

IR

(ml/min?kgFFM)Ln2h-血漿葡萄糖(mg/dl)r=0.91p<0.00001T2DM

IGT

NGT糖尿病治療三重奏到八重奏8/64IGT(HBA1c=5.9%)IGT…………7.9%IGT(HBA1c=6.1%)T2DM………12.6%糖尿病周圍神經病變(%):在IGT人群發(fā)病率…………5-10%DPPGroup,DiabMed24:137-144,DiabetesCare24:1148-53,;31:464-469,IGT人群微血管并發(fā)癥發(fā)病率糖尿病視網膜病變(%):糖尿病治療三重奏到八重奏9/64小結含有最大/幾乎最大程度胰島素抵抗β細胞功效丟失~80%糖尿病視網膜病變發(fā)病率~10%IGT個體:糖尿病治療三重奏到八重奏10/642型糖尿病β細胞衰竭預防必須早期干預(IGT/IFG)應該針對已知促進β細胞衰竭

病理機制進行干預糖尿病治療三重奏到八重奏11/642型糖尿病發(fā)病機制高血糖胰島素分泌受損葡萄糖攝取降低肝糖生成增加糖尿病治療三重奏到八重奏12/64胰島素抵抗空腹狀態(tài)胰島素刺激狀態(tài)糖尿病治療三重奏到八重奏13/64基礎HGP(mg/kg?min)2.82.42.01.6p<0.001對照T2DM2型糖尿病基礎肝糖生成(HGP):與空腹血漿葡萄糖(FPG)關系DeFronzoetal,Metabolism38:387-395,1989基礎HGP(mg/kg?min)2.02.53.03.54.0100200300FPG(mg/dl)r=0.85,p<0.001對照糖尿病治療三重奏到八重奏14/64胰島素抵抗空腹狀態(tài)胰島素刺激狀態(tài)糖尿病治療三重奏到八重奏15/642型糖尿病胰島素介導葡萄糖攝取降低T2DM全身葡萄糖攝取(mg/kg?min)對照07654321DeFronzoetal,JCI63:939-46,1979;JCI76:149-55,19850p<0.01p<0.0512下肢葡萄糖攝取(mg/kglegwtpermin)時間(分鐘)1801401006040840對照糖尿病糖尿病治療三重奏到八重奏16/64脂解作用增強高血糖

協(xié)調四重奏葡萄糖攝取降低胰島素分泌降低肝糖生成增加糖尿病治療三重奏到八重奏17/64不協(xié)調四重奏胰島素分泌降低脂解作用增強肝糖生成增加葡萄糖攝取降低高血糖糖尿病治療三重奏到八重奏18/64Hyperglycemia2型糖尿病治療:基于病理生理機制有效治療方案胰島素分泌受損高血糖DPP-IV抑制劑磺脲類

二甲雙胍噻唑酮類噻唑酮類噻唑酮類GLP-1類似物噻唑酮類二甲雙胍脂解作用增強肝糖生成增加葡萄糖攝取降低糖尿病治療三重奏到八重奏19/64常規(guī)治療平均HBA1c(%)時間(年數(shù))格列苯脲9876003691215UKPDS352:837-853and853-865,1998UKPDS:磺脲類&二甲雙胍治療對HBA1c影響糖尿病治療三重奏到八重奏20/64MedianHBA1c(%)Time(years)格列苯脲二甲雙胍9876003691215常規(guī)治療UKPDS:磺脲類&二甲雙胍治療對HBA1c影響UKPDS352:837-853and853-865,1998糖尿病治療三重奏到八重奏21/64UKPDS:HbA1C降低1%時糖尿病相關并發(fā)癥危險降低情況Stratten,BMJ321:405,微血管并發(fā)癥心梗中風-37%**-14%*-12%*-40-30-20-100危險降低(%)糖尿病治療三重奏到八重奏22/640153045UKPDS:二甲雙胍對糖尿病并發(fā)癥影響危險降低

(%)微血管并發(fā)癥心梗中風死亡29%39%41%42%糖尿病治療三重奏到八重奏23/64心血管危險原因

心血管危險原因

二甲雙胍高血糖

高甘油三酯血癥

高膽固醇血癥

肥胖高胰島素血癥胰島素抵抗1型纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）內皮功效異常

糖尿病治療三重奏到八重奏24/64二甲雙胍作用機制:

臨床觀察15010050040200*p<0.01*p<0.01二甲雙胍對葡萄糖代謝和胰島素分泌影響葡萄糖代謝

(mg/m2permin)血漿胰島素

(I)

濃度

(mU/ml)M/I比率之前之后之前之后之前之后7.55.02.50糖尿病治療三重奏到八重奏25/64肝臟葡萄糖輸出(HGP)二甲雙胍治療前二甲雙胍治療后2型糖尿病正常對照HGP(mmol/kgmin)糖原分解糖原合成151050P<0.01糖尿病治療三重奏到八重奏26/64二甲雙胍腺苷酸活化蛋白激酶

(AMPK)磷酸化&激活

血漿葡萄糖

&甘油三脂乙酰輔酶A羧化酶(ACC)

活性類固醇調控單元結合蛋白-1(SREBP-1)

表示

肝臟基因表示

肝臟

游離脂肪酸(FFA)/極低密度脂蛋白(VLDL)合成肝糖輸出

葡萄糖轉運糖尿病治療三重奏到八重奏27/64Kahnetal,NEJM355:2427-43,ADOPT:HBA1c隨治療時間改變HBA1c(%)543210年數(shù)6.46.87.27.68.0羅格列酮（Rosi）格列苯脲（GLY)p<0.001β細胞功效下降率(%每年)p<0.001RosiGLY糖尿病治療三重奏到八重奏28/64-2-101HbA1c改變(%)時間(年數(shù))012345610Hanefeld(n=250)Charbonnel(n=313)Chicago(n=230)ADOPT(n=1,441)UKPDS(n=1,573)格列齊特PERISCOPE(n=181)磺脲類格列美脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲磺脲類磺脲類Alvarsson(n=39)Alvarsson(n=48)RECORD(n=272)Tan(n=297)格列齊特磺脲類控制血糖連續(xù)性糖尿病治療三重奏到八重奏29/64-2-101HbA1c改變(%)時間(年數(shù))0123456PIOPIO吡格列酮Rosiglitazone羅格列酮噻唑酮類控制血糖連續(xù)性

Hanefeld(n=250)

Charbonnel(n=317)

Chicago(n=232)

ADOPT(n=1,456)PIO

PERISCOPE(n=178)PIORECORD(n=301)ROSENSTOCK(n=115)ROSITan(n=249)PIO糖尿病治療三重奏到八重奏30/64PROACTIVE研究在高危2型糖尿病人群:觀察吡格列酮治療是否降低總體死亡率和大血管事件發(fā)生率19歐洲國家5238例2型糖尿病糖尿病治療三重奏到八重奏31/64PROACTIVE:組成主要復合終點主要事件發(fā)生次數(shù)任何終點

514 572死亡

110

122非致死性心梗

(除外無癥狀性)

85

95無癥狀性心梗

20

23中風

76 96截肢

9

15急性冠脈綜合征

42

63冠脈旁路移植/經皮冠脈介入治療

101

101下肢血運重建

71

57吡格列酮n=2605撫慰劑n=2633糖尿病治療三重奏到八重奏32/64PlcPIO35830114.4%12.3%危險比P值撫慰劑vs

比格列酮0.840.027撫慰劑吡格列酮PROACTIVE(n=5238)死亡,心梗,或中風時間改變LANCET366:1279-89,Kaplan-Meier事件率0.150.100.0500122436時間(月)#事件數(shù)3年預計值糖尿病治療三重奏到八重奏33/64吡格列酮臨床試驗薈萃分析心血管結局

(除外PROactive研究)Kaplan-Meier死亡,心梗,中風事件預計率

00.020.040.064080120160Comp 5203 2978 1297 488 34

Pio 5949 2859 1247 459 40 對照藥品吡格列酮0事件概率時間(周)FDA和藥品評價和與研究中心;July30,CI=0.55-1.02危險比=0.75糖尿病治療三重奏到八重奏34/64吡格列酮(治療1.5年)抑制2型糖尿病頸動脈內膜中層厚度(IMT)和冠狀動脈粥樣硬化進展+0.73-

0.25+0.25+0.50+0.750-

0.16P

=

0.002格列美脲吡格列酮粥樣斑塊體積(%)Nissenetal,JAMA299:1567-73,Mazzoneetal,JAMA,296:2572-81,-

40481216吡格列酮P

=0.02頸動脈IMT-

與基線比較改變

(μmx10-3)格列美脲糖尿病治療三重奏到八重奏35/64TRIPOD(52%)ACTNOW(81%)DREAM(62%)TZDs預防IGT進展為2型糖尿病PIPOD(62%)糖尿病治療三重奏到八重奏36/64篩查人群總數(shù)(n=1850)撫慰劑(n=299)IGT*(n=602)吡格列酮(n=302)*采取單次OGTT(2-小時血糖=140-199mg/dl)進行診療糖尿病治療三重奏到八重奏37/64累積危險比#atrisk撫慰劑 299

吡格列酮 303時間:月HR=0.19(95%,CI)=0.09,0.39p<0.00001進展為糖尿病時間10204050撫慰劑吡格列酮0.50.40.30.20.10215220306.8%每年1.5%每年0糖尿病治療三重奏到八重奏38/64需要治療例數(shù)預防1例IGT個體進展為2型糖尿病,需要治療23例IGT個體1年糖尿病治療三重奏到八重奏39/64艾塞那肽

(BYETTA)糖尿病治療三重奏到八重奏40/64開放標簽延長久基線HbA1C=8.3%艾塞那肽對HbA1c

療效時程時間按(周數(shù))DHbA1c(%)020406080156-2.0-1.000.5撫慰劑-對照試驗艾塞那肽-10gbid撫慰劑Dataonfile,AmylinPharm艾塞那肽10gbidDeFronzoetal,DiabetesCare28:1092-1100,糖尿病治療三重奏到八重奏41/64艾塞那肽治療對餐后血糖和胰島素水平影響可評價餐耐量隊列血漿葡萄糖(mg/dL)–30周-30309015010015020025010μg

艾塞那肽

撫慰劑

時間(分鐘)血漿葡萄糖(mg/dL)–0周-303090150100150200250進餐艾塞那肽

或

撫慰劑血漿胰島素(μU/mL)–30周-3030901500153045糖尿病治療三重奏到八重奏42/64基線體重220lbs215lbs220lbs0102030405060708090-12-10-8-6-4-202撫慰劑BID(N=128)艾塞那肽5mcgBID(N=128)艾塞那肽10mcgBID(N=137)開放標簽延長久撫慰劑-對照試驗時間(周)D體重(lbs)艾塞那肽對體重影響糖尿病治療三重奏到八重奏43/64D

甘油三酯(mg/dL)DHDL-C(mg/dL)治療82周后四等分下降體重對應甘油三酯和HDL-C改變下降體重四等分級IIIIIIIV-120-80-400-92-58-5-3048+7.4+4.1+3.5+3.0下降體重四等分級IIIIIIIV糖尿病治療三重奏到八重奏44/64加用西他列汀西他列汀對HbA1c影響：與基線相比改變(HbA1c~8.0%)DiabetesCare29:2638,;ClinTher28:1556,;Diabetolgia49:2564,-1.0-0.50無藥品治療二甲雙胍吡格列酮DHbA1c(%)-0.60-0.67-0.85糖尿病治療三重奏到八重奏45/64高血糖精萃五重奏腸促胰島素作用減弱胰島素分泌降低肝糖生成增加脂解作用增強葡萄糖攝取降低糖尿病治療三重奏到八重奏46/64IGT和T2DM患者餐后GLP-1水平降低Toft-NielsenMetal,JCEM86:3717-23,20151050060120180240時間(分鐘)GLP-1(pmol/l)********正常糖耐量T2DMIGT進餐P<0.012型糖尿病GLP-1和GIP反應

T2DM患者葡萄糖依賴促胰島素樣多肽(GIP)水平增加JonesIRetal,Diabetologia32:668-677,1989210012040080

GIP(pmol/l)T2DM對照*時間(分鐘)P<0.05-0.01***糖尿病治療三重奏到八重奏47/64高血糖尖銳參差六重奏葡萄糖攝取降低脂解作用增強腸促胰島素作用減弱胰島素分泌降低胰島–

a

細胞胰高血糖素分泌增加肝糖生成增加糖尿病治療三重奏到八重奏48/642型糖尿病基礎胰高血糖素水平對維持基礎肝糖生成作用Baronetal,Diabetes36:274-283,1987050100150200250血漿胰高血糖素(pg/ml)基礎HGP(mg/m2?min)04080120160基礎基礎對照糖尿病糖尿病-生長抑素P<0.00158%對照糖尿病糖尿病-生長抑素P<0.00144%糖尿病治療三重奏到八重奏49/64肝糖生成增加高血糖葡萄糖攝取降低脂解作用增強腸促胰島素作用減弱胰島素分泌降低胰島–a細胞胰高血糖素分泌增加隔裂七重奏葡萄糖重吸收增加糖尿病治療三重奏到八重奏50/64S

GL

T

1SGLT2(鈉葡萄糖共轉運蛋白-2)腎臟對葡萄糖處理(180L/天)(900mg/L)=162g/天10%90%葡萄糖無葡萄糖S1S3糖尿病治療三重奏到八重奏51/64人體腎臟近端腎小管細胞鈉葡萄糖共轉運蛋白-(2SGLT2

)mRNA和蛋白水平增加對照T2DMAMG攝取050010001500CPM*Rahmouneetal,Diabetes54:3427-34,*P<0.05-0.01SGLT2蛋白012345對照T2DM*SGLT2mRNA對照T2DM0246標準化鈉葡萄糖轉運蛋白水平*增加倍數(shù)AMG=甲基--D-[U14C]-吡喃葡萄糖苷；

CPM=countsperminute(每分鐘計數(shù))糖尿病治療三重奏到八重奏52/64RAD11-30-04129957-12/04根皮苷對空腹和進食后血漿葡萄糖影響空腹葡萄糖(mg/dl)進食后葡萄糖(mg/dl)90100110120130100150200250300糖尿病-根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病組對照組糖尿病-

根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病組對照組****糖尿病治療三重奏到八重奏53/64RAD11-30-04129957-12/04糖尿病大鼠根皮苷治療后胰島素介導葡萄糖攝取Rd(mg/kg?min)Rd(mg/kg?min)第1階段第2階段糖尿病-根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病對照組糖尿病-根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病組對照組20253035101520****糖尿病治療三重奏到八重奏54/64達格列凈(DAPAGLIFLOZIN)增加

尿糖排泄降低HbA1c:一項劑量范圍試驗受試者 389例未接收過藥品治療2型糖尿病患者

HbA1c>7.0%研究設計

12周雙盲

撫慰劑對照觀察指標

(i) 達格列凈:2.5,5,10,and50mg/day(ii) 二甲雙胍XR:1500mg/day(iii) 撫慰劑空腹血糖FPG,餐后血糖PPG,HbA1cListJetal,ADA,SanFranciscoJune糖尿病治療三重奏到八重奏55/64達格列凈對HbA1c影響HbA1c下降幅度(%)-1-0.50達格列凈2.5mg/d撫慰劑二甲雙胍1500mg/dl達格列凈5mg/d達格列凈10mg/d達格列凈50mg/d糖尿病治療三重奏到八重奏56/64達格列凈:尿糖和代謝影響尿糖=52-85g/天降低空腹血糖=16-30m