對分類的基本考慮?:?根據現行《藥品注冊管理辦法》等對補充申請的有關規定。?借鑒FDA、EMEA、TGA的分類方式和技術要求。?總結國內補充申請技術評價的經驗。?結合國內變更研究的現狀。?變更所帶來的“風險'…標準和依據。國外指導原則的調研?:?歐盟EMEA將上市后產品變更分為四種情況，即:?:.TypeIA變更…屬于微小變更，無需進行評價，也稱為“告知并實施”的變更。-TypeIB變更…屬于微小變更，但需要進行簡單的評價，屬于“告知，等待并實施”的變更。?I類變更涉及47項補充申請事項，涉及變更處方中輔料、變更質量標準，變更生產工藝等。TypeH變更…屬于顯著變更，需經藥品主管當局事先批準后方可實施的變更。?:?緊急安全性限制(UrgentSafetyRestriction)???主要適用于藥品標簽的即刻變化。:此類變更是指藥品申請人對威脅公眾健康的事件采取的變更程序。?:?對于原料藥下述變更按延伸申請(extensionapplication)處理，如已上市原料藥變更形成不同的鹽/酯，絡合物/衍生化物，不同異構體比初。?:?對藥品規格、劑型、給藥途徑變更、生物利用度改變、藥代動力學改變(即藥物釋放速度改變)等也按延伸申請處理，不屬于補充申請范疇。?美國FDA將補充申請分為三類：?顯著變更(AMajorChange)—指這種變更對產品質量、純度、效價等有顯著影響，可能涉及藥品安全性或有效性，需要經FDA審查批準后方可實施(PriorApprovalSupplement)。中度變更(AModerateChange)…?一類是至少在實施變更后產品上市銷售前30天向FDA提交補充申請，如果FDA在收到申請后30天內無異議，則該變更可以實施，這一報告類別稱為30天后生效的變更(Supplement-ChangesBeingEffectedin30Days)。?另一類中度變更報告是在FDA收到申請的同時即可實施的變更，這一報告類別稱為立即生效藥交吏(ASupplementChangesBeingEffected)。如果FDA審查后，不批準上述兩種報告類別的中度變更，FDA會在收到申請后30天內通知藥品申請人停止銷售變更后產品。?:?微小變更(AMinorChange)…對產品影響不大，藥品申請人只需要在年度報告(annualreport)中詳細闡述這種變更即可。?:?澳大利亞TGA關于補充申請的管理模式與EMEA基本一致，變更分為以下三類：A類變更…執行時只需要通知TGA(Notification),或根本不需要通知TGA。?:?該類變更實際上屬于“宣告并實施”的變更，或不需要通知即可實施的變更。B類變更…由申辦人自我評估(self-assessable),執行時不需要先經TGA批準，但必須在實施變更后兩個月內通知TGA,B類每種變更必須符合特定的前提條件，對于B類變更研究驗證工作，TGA有較明確的要求，申辦人按照要求對有關支持性數據進行自我評估。C類變更…執行前需要先經TGA批準(PriorApprovalRequied)。FDA、EMEA、TGA共性?:?通過不同等級、程度的限定條件，將各類變更事項加以區劃分類。?:?對嚴格設定條件下的微小變更、對藥品品質無影響0申請人按照發布的指導原則進行自莪諒估?:?對相對放寬設定條件的、重大變更，需根據要求提供相應的研究資料證明變更對產品質量沒有產生影響。:主要啟示?補充申請技術指導原則的基本框架…■應是對補充申請進行分類管理。?分類原則：?補充申請注冊事項分為三類：?:?第一類…微小變更，對產品質量不產生影響；?第二類…中度變更，須通過相應的研究驗證工作證明對產品的質量沒有產生影響；?第三類…較大變更，須通過系列的究驗證工作證明對產品的質量沒有產生負面影響；變更試劑、提高試劑、起始原料的來源起始原料、中間體的質量標準(1)變更試劑、起始原料的來源的如的如產步品的必全湎么終行進對于不同來源的試劑或起始原料比較其質量完全一致或沒有卩的質量不會發生變化，沒彳一驗證工作。實例維生素E中間體…所用起始原料由國外進口，為節約成本，改為由國內廠家生產。經對兩者的質量進行全面的比較研究，結果表明，國產的質量與國外的一致。因此，采用國產的起始原料，不會引起原料藥的質量降低，可免做進一步的驗證工作。(2)提高試劑、起始原料、中間體的質量標準(2)這種變更主要包括…增加試劑、起始原料、中間體新的質控項目;提高原有質控項目的限度要求；改用專屬性、靈敏度更高的的分析方法等。如：所用起始原料或試劑的原質量標準沒有制定有關物質檢查，現增加該項檢查。起始原料或試劑的原質量標準有關物質采用TLC的方法，現采用靈敏度和專屬性更高的HPLC法?:?對于這類變更，實際上提高了對試劑、起始原料、中間體的質控要求，研究工作重點應是對增加的方法或變更方法進行方法學研究驗證，以考察方法是否可行。

變更情況前提條件羽7究驗證■工作—變更試劑、起女口原料來源?!> X?.'— 憐? ? ▲■?W1TH2T6^jaala提高試劑、起始原料來源、中間體的質里標準> r1—t a21,3,4,5,6刖提條件1?不降低試劑、起始原料的質里。■ 」▲ <,j] ▲ ■ g gI 1 g. - ■ ▲ 11^ ? # ■ I 亠 ■- . 1 、/ I 1—~―W 1 * ▲ g. gI 1 ■ W H |■Ji ^~t~~11Iv/11▲ 豪#▲ i1 1 !■! 1 1Izi 11 111 lill ?、\4 X* 11 1 1 1 ■ '▲■1 ▲/A1. -1 1F1 * C1 ，■ 11 1 |il1 1 ▼1 III厶如涉及限度的變更，則應在進行。二原質量標準規定匸的限度以內研究驗證工作說明變更的原因。列出新來源的具體單位及分析報告o列出新舊質量標準。對新分析方法進行方法學研究驗證。提供試劑、起始原料、中間體標準變更前后的檢驗報告及圖譜。對變更后3批原料藥進行檢驗。如：?:.補充申請：?:1)?原料藥的制備所用起始原料由A廠變更為B廠；?2)?有關物質檢查由TLC法變為HPLC,標準其他方面沒有變化。需要進行的驗證工作:?明確變更的目的?:?提供起始原料的來源單位（B廠）、分析報告?提供A、B廠的質量標準?:?對有關物質的方法進行研究：HPLC的方法是否可行，并對有關物質的方法進行比較，以證明HPLC法在專屬性、靈敏度優于原TLC法?對該起始原料變更前后的質量進行比較?提供變更后3批原料藥的檢驗報告通過以上研究工作可以判斷該變更是否可行。變更的分類類變更?:變更起始原料、溶劑、試劑以及中間體的質量標準這種變更包括—?減少起始原料、溶劑、試劑及中間體的質控項目；?或放寬限度；?或采用新分析方法替代現有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進和提高；前提條件：變更后原料藥的質量不得降低。起始原料/溶劑/試劑/質量標準變更中間體（非最后-］步中間體）標準變更

最后一步中間體/藥品質量變化？0—、、原最后一步中間體標準疋否適用質量標準變更??:如：這種變更可能是刪除一項不再需要或多余的檢查…A?因改變起始原料供應商，某一雜質已不存在的情況下,申請刪除該雜質的檢查;實例：某原料藥改變了制備工藝，由甲苯一苯申請刪除質量標準中苯檢查項。B.某溶劑日常質控已采用色譜方法對含量進行檢查查等。申請刪除沸點檢對含量進行檢查查等。申請刪除沸點檢?:?這種變更主要是在原料藥獲準生產后，經過長期生產經驗和數據積累的基礎上，或在生產工藝和過程質控日漸成熟的基礎上提出的?:?此類變更的前提條件：…不涉及最后一步反應中間體…變更后原料藥的質量不得降低?:?例如：?擬將起始原料含量限度由98?102%修改為90?102%,需對使用接近含量下限（90%）的起始原料制備的中間體或原料藥進行考察，證明變更前后質量的等同性。?:?如果發現變更前后原料藥的質量不等同，這種變更已超出□類變更的范疇，需要按照皿類變更的要求進行更全面的研究。?:?如無充分的理由，一般不鼓勵進行此種變更

變更情況前提條件研究驗證工作變更起始原料、溶劑、試劑以及中間體的質量標準1,21,2,3,4刖提條件J .、-F ■> k—t * -r. 亠、、亠 、 /1?不涉及最后步反應中|間體。2不應導致原料約質量的F降低。 研究驗證工作 1?說明變更的原因及合理性。制定新的質量標準并進行檢驗，記錄相關圖一對變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行對比研究。對3批原料藥進行檢驗。變更的分類ni類變更?此類變更較復雜，一般認為可能對原料藥或藥品質量產生較顯著地影響。包括：?變更反應條件；?變更某一步或幾步反應，甚至整個合成路線等；?將原合成路線中的某中間體做為起始原料；

總體上…此類變更不應引起原料藥質量的降低。?:?如果研究結果顯示，變更后原料藥質量降低，如雜質增加等，需提供充分的依據，證明此種變化不會影響產品的安全性。?:?另外，還要對變更前后原料藥的穩定性進行全面的對比研究。此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作：?:?說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關鍵步驟及關鍵中間體質控方法等情況。并對生產工藝變更前后具體變化列義進行總結。?對變更所涉及的生產工藝進行詳細的工藝研究。?必要時，對原分析方法重新進行驗證。?:對變更前后該步反應產物（或原料藥）結構進行確證。?:?對變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行對比研究。一方面可以對原料藥的質量進行對比研究，另一方面可以對發生變更一步的中間體的質量進行對比研究?提供3批原料藥的質量檢驗報告書。?對變更工藝后1-3批工業化生產規模或符合GMP條件的車間生產的原料藥進行3-6個月的加速及長期留樣實驗，并與變更前原料藥穩定性情況進行比較。?:?如工藝的變更涉及最后一步反應中間體，則還應根據劑型的情況，對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關的物理性質進行比較研究。研究中需注意以下問題:?在工藝變更的同時，可能會影響相應反應產物的結構，故應對該步反應產物（或原料藥）的結構進行必要的確證。由于已有原工藝的中間體（或原料藥）作對比，故只須根據化合物的結構特點，選擇針對性強的分析方法進行確證，如紅外圖譜、氫譜等。研究中需注意以下問題?:?工藝變更可能產生新的中間體、反應副產物等，而原有的有關物質檢查方法及含量測定方法都是基于原工藝確定的，所以原有方法是否仍適用于新的制備工藝，尚需進行必要的方法學驗證。研究中需注意以下問題:如果該原料藥的物理性質可能會影響制劑的效能，則應對變更前后的物理性質，如晶型、粒度等進行對比研究，以證明兩者的等同如果工藝的變更不涉及最后一步反應中間體,除非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會影響原料藥的物理性質，也不會影響廉料藥P勺穩定桂?如果工藝的變更涉及最后一步反應中間體，則所得原料藥的物理性質及穩定性都可能發生改變，此時應對變更前后原料藥的穩定性進行對比研究。?研究工作的多寡取決于原料藥的穩定特性以及質量變化的大小。?:?如對比研究證明變化趨勢一致，則可援用原有有效期。?:?否則，應根據新工藝原料藥的穩定性結果重新確定有效期。加拿大衛生部治療產品局藥學評價司

對合成用起始原料的相關要求簡介?合成用起始原料則是指為了評價原料藥的安全性與質量而確定。?:?該起始原料越接近最終的原料藥，對其反應

條件與質量控制方面的要求也就越嚴格。申報資料中作為合成用起始原料應滿

足以下要求：?:?應是合成原料藥的最后中間體（注）前一步或幾步的合成前體。?已分離純化的結構與性質均很明確的化合物。?有明確的質量標準，該標準應至少包括一項或多項鑒別實驗、含量檢測與限度要求、分別規定特定雜質、菲蔣定雜質與總雜廣的限應。注】原料藥的酸根、堿基、鹽、酯或類似結構的衍生物，單一對應異構體原料藥的外消旋體等均不能被當成最后中間體?:?為了評估合成用起始原料中所有潛在的雜質，包括幾何異構體、光學異構體雜質、毒性雜質、殘留溶劑和催化劑等，應提供該