抗菌藥物概論下第一頁，共四十四頁，2022年，8月28日

講授內容(Contentsofthelecture)一、抗菌藥發展簡史-Thebriefhistoryofantibacterialdrugdevelopment二、基本概念(Basicconcept)三、抗菌機制(Mechanismsofantibacteria)四、細菌的耐藥性(Drugresistance)五、合理應用(ReasonableMedication)六、藥物分類(Drugclassification)第二頁，共四十四頁，2022年，8月28日

一、抗菌藥發展簡史

Thebriefhistoryofantibacterialdrug

development古代:霉豆腐、霉玉米治療化膿性感染（瘡、癰）Inancienttime,peopletreatedthepyogenicinfectionwithmildewtofuandcorn1929：弗來明(AlexanderFleming)發現青霉素。1929:AlexanderFlemingdiscoveredpenecillin

第三頁，共四十四頁，2022年，8月28日1935：(磺胺衍生物)百浪多息（prontosil）治療抗鏈球菌感染，開始了現代抗微生物的藥物治療時代。1935:prontosilwasusedforstreptococcalinfectionanditmeansthemoderneraofantimicrobialdrugbegan.1940：弗勞雷(FloreyandChain)分離提純青霉素成功，開創了抗生素化學治療的新紀元。1940:FloreyandChainsuccessfullyisolatedandpurifiedpenicillin,startingthenewchemotherapeuticalerawithantibiotics.第四頁，共四十四頁，2022年，8月28日1944：鏈霉素(氨基糖苷類)Streptomycin(aminoglycosides)1952：紅霉素(大環內酯類)erythromycin(macrolides)1962~1979：萘啶酸、諾氟沙星(喹諾酮類)-NalidixicAcid,norfloxacin(quinolones)目前:

針對細菌耐藥性開發新品種。主攻β-內酰胺類抗生素和喹諾酮類抗菌藥。Currently,newantibioticdevelopmentsarefocusingonβ-lactamandquinolonegroupstoreducethedrugresistance.第五頁，共四十四頁，2022年，8月28日第六頁，共四十四頁，2022年，8月28日機體、抗菌藥物及病原微生物的相互作用關系

第七頁，共四十四頁，2022年，8月28日

抗微生物藥抗菌藥(antibacterialdrugs)抗病毒藥antiviraldrugs抗生素（舊稱“抗菌素”已摒棄)(antibiotics)半合成抗生素(semisynthetic-人工合成抗菌藥（磺胺、喹諾酮、甲氧芐啶）(syntheticantibacterialdrugs:Sulfonamides,Quinolones,Trimethoprim)Antimicrobialagents

二、基本概念抗菌藥物（antibacterialdrugs）：是指對病原菌具有抑制或殺滅作用的藥物，屬于

化療藥物。Agentsthatdestroyorinhibitthegrowthofbacteriainconcentrationsthataresafeforthehostandcanbeusedaschemotherapeuticagentstopreventortreatbacterialinfection第八頁，共四十四頁，2022年，8月28日

2、抗菌譜（antibacterialspectrum）：藥物的抗菌范圍(Therangeofbacteriaaffectedbyanantibiotic)

窄譜(narrowspectrumantibiotic):指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用(Anantibioticeffectiveagainstalimitednumberofmicroorganisms

)廣譜(broadspectrumantibiotic):對多數細菌有作用，而且對衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用(Anantibioticagainstawiderangeofmicroorganisms)。

第九頁，共四十四頁，2022年，8月28日

3、抗菌活性（antibacterialactivity）：指抗菌藥抑制或殺滅細菌的能力(Thecapabilityofadrugtoinhibitordestroybacteria)。

抑菌藥(Bacteriostaticdrug)：僅能抑制細菌的生長繁殖而無殺滅作用的藥物(Drugsarecapableofinhibitingthegrowthorreproductionofbacteriabutarenotabletokillthem).

殺菌藥(Bacteriocidaldrug)：既能抑制細菌的生長繁殖,又能殺滅細菌的藥物(Drugsarenotonlycapableofinhibitingthegrowthorreproductionofbacteriabutarealsoabletokillthem).

第十頁，共四十四頁，2022年，8月28日抑菌藥和殺菌藥的體外作用第十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日抗菌活性評價指標：最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養基中細菌生長的最低藥物濃度。Inmicrobiology,isthelowestconcentrationofanantimicrobialdrugthatwillinhibitthevisiblegrowthofamicroorganismafterovernightincubation.

最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養基中細菌的最低藥物濃度（菌數減少99.9%）。Inmicrobiology,isthelowestconcentrationofanantimicrobialdrugthatiscapableofkillingthemicroorganismafterovernightincubation.

第十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日4.

抗生素后效應（postantibioticeffect，PAE）：抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時，細菌仍受到持久抑制的效應。(cellwallrecovery;bindingsitesoccupy;newenzymesynthesis)Theperiodafterantibioticserumlevelshavedroppedbelowtheminimuminhibitoryconcentrationwhennobacterialgrowthoccurs.5.化療指數（chemotherapeuticindex，CI）：動物半數致死量（LD50）和治療感染動物的半數有效量(ED50)的比值，即:

CI=LD50/ED50（LD5/ED95）。Theratioofthemedianlethaldoseofachemotherapeuticagenttothemedianeffectivedose.第十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日

意義：是評價化療藥安全性與有效性的指標；化療指數越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全；但化療指數越大并非絕對安全（如PNC）

Significances:theindextoevaluatethesafetyandeffectofachemotherapeuticagent;thebiggerthisnumberthebetter,includingbettertherapeuticeffect,lowertoxicityandsaferapplication;thebiggerCIdoesnotmeanthechemotherapeuticagentis100%safe.

第十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日細菌結構與抗菌藥作用示意圖三、抗菌藥物作用機制第十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日G+與G-菌的細胞壁、細胞膜、外膜與內膜的結構示意圖Schematic

structurelayoutofcellwall,cellmembrane,outerandinnermembraneofG+andG-bacteria

第十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日1.抑制細胞壁粘肽的合成(inhibitingthesynthesisofpeptidoglycanincellwall)胞漿內胞漿膜細胞膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖復合物直鏈十肽轉肽酶粘肽磷霉素環絲氨酸↗↘

萬古霉素桿菌肽

-內酰胺類（一）第十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日第十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日

2.增加胞漿膜的通透性(increasingthepermeabilityofplasmamembrane)多肽類——增加細菌胞漿膜的通透性如多粘菌素(protein)多烯類——增加真菌胞漿膜的通透性如制霉菌素(麥角固醇）

3.抑制核酸的合成(inhibitingthesynthesisofnucleicacid)

①抑制葉酸的合成(inhibitingthesynthesisoffolicacid)谷氨酸二氫葉酸合成酶

二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸對氨基苯甲酸(PABA)

磺胺甲惡唑（-）甲氧芐啶（-）第十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日②抑制DNA、RNA的合成(inhibitingthesynthesisofDNAorRNA)如：喹諾酮類——（-）DNA回旋酶利福平——（-）依賴DNA的RNA多聚酶4.抑制蛋白的合成(inhibitingthesynthesisofprotein)氨基苷類蛋白質合成全過程抑制藥四環素類30S

亞基抑制藥氯霉素林可霉素類50S亞基抑制藥大環內酯類第二十頁，共四十四頁，2022年，8月28日氨基苷抗菌素與30s亞基結合阻止氨酰tRNA在A位正確定位，阻礙甲硫氨酸tRNA的結合，阻止70s形成Initiation第二十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日氨基苷類阻止終止符號與A位結合第二十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日氨基苷類阻止70S解體第二十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日甲氧卞胺嘧啶?-內酰胺類頭孢菌素，青霉素,萬古霉素、桿菌肽影響葉酸代謝磺胺藥喹諾酮利福平多粘菌類多烯類比咯類四環素類氨基甘類大環內酯類、氯霉素克林霉素第二十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日

四、細菌對抗菌藥物的耐藥性（一）耐藥性（drugresistance）的概念

耐藥性:是指病原體對反復應用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現象。-獲得耐藥性Adecreasedordisappearedsensitivityoflivingorganismstotheinjuriousactionsofcertaindrugsandchemicalsduetorepeatingtreatment.

第二十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日耐藥性的分類：

固有耐藥性(intrinsicresistance)：是由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥(Theresistanceisdeterminedbygeneandcouldbetransferredfromgenerationtogeneration)

獲得耐藥性(acquiredresistance)：大多由質粒介導，但亦可由染色體介導的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。質粒(plasmid)：具有遺傳功能的不依賴染色體進行獨立復制的基因成分，位于染色體外的胞質中。

轉位子(transposons):

是DNA的組分之一，能從一個DNA分子移位到另一個DNA分子。轉位子不能獨立復制

第二十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日Ampicillinplateswithbacterialcolonygrowth

第二十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日耐受性:耐受性（Tolerance）指藥物連續多次應用于人體，其效應逐漸減弱，必須不斷地增加用量才能達到原來的效應。Thebody’sabilitytoincreasinglywithstandtheeffectsofthesubstancebeingrepeatedlyused,therebyrequiringlargerquantitiesofsaidsubstanceinordertobringaboutthedesiredresult.注意：與耐受性(tolerance?)相區別第二十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日耐受性是藥物治療中的一種常見現象，其發生的機理可因藥物性質的不同而異。例如，苯巴比妥有藥酶誘導作用，長期應用可致體內藥酶活性提高，促使本身加速代謝，因此必須逐漸加大用量才能維持療效。再如，連續使用嗎啡，因體內嗎啡樣物質腦啡肽的產生受到抑制，因此需要應用更大量的嗎啡，以補充腦啡肽產生的不足，用量就需不斷增加。第二十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日（二）細菌耐藥性產生機制(Mechanismsunderlyingdrugresistance)1、產生滅活酶(Produceenzymesthatdestroythedrugs)①水解酶(hydrolyticenzyme)：如-內酰胺酶(-lactamase)青霉素型：水解青霉素類

(penicillinases)頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類(cepha’losporinases)②鈍化酶(修飾酶,modifyingenzyme)：如乙酰化酶(acetylase)、磷酸化酶(phosphorylase)、核苷化酶(adenylase)等將相應的化學基團結合到藥物分子上使藥物失活（氨基苷、大環內酯、林可、氯霉素等）③酯酶(esterase)：水解紅霉素結構中的內酯環

第三十頁，共四十四頁，2022年，8月28日2、改變靶位結構(Changethestructureoftargetingsite)（1）改變靶蛋白結構

:與抗生素親和力降低(Changethestructureoftargetingprotein,theaffinityofantibioticdecreases

如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結構改變造成的耐藥。（2）增加靶蛋白數量(increasetheamountofprotein):

如：金葡菌對甲氧西林的耐藥

（3）生成耐藥靶蛋白

(Producedrugresistanttargetingprotein)如：金葡菌產生青霉素結合蛋白PBP2a，

與β-內酰胺類抗生素親和力極低導致耐藥

第三十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日3、降低細胞膜的通透性使藥物不易進入菌體(Decreasethepermeabilityofplasmamembranetopreventtheinvasionofbacteria)如：細菌對-內酰胺類、四環素的耐藥4、改變代謝途徑(Changethemetabolicpathway)如：耐磺胺藥的細菌自身產生PABA或直接利用葉酸轉化為二氫葉酸

5、主動流出作用(actionofactiveefflux)喹諾酮類大環內酯類等泵出菌體外外排蛋白系統（細菌細胞膜上）（運輸子，附加蛋白，外膜蛋白,PMF）第三十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日五、抗菌藥的合理應用Reasonablemedicationofantibacterialagents

“史上最嚴”抗生素管理辦法即將出臺(北京晨報,2011年11月02日)衛生部藥政司副司長姚建紅在公開場合表示，抗生素毀掉中國一代人，我國是全球抗生素濫用最嚴重的國家。中國人均年消費量在138克左右(是美國人的10倍)。中國人均每年掛8瓶水(國際水平：2.5～3.3瓶，“吊瓶大國”）。第三十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日

在中國住院患者中，抗生素的使用率達到70%（是歐美國家的兩倍）。外科患者用抗生素比例高達97%。真正需要使用抗生素的病人還不到20%三級醫院購進抗菌藥物品種不得超過50種。二級醫院不得超過35種，比之前壓縮了1/3。醫療機構住院和門診患者抗菌藥物使用率不得超過60%和20%。“這幾乎是個不可能完成的任務”。北京婦產醫院此前的抗生素使用率幾乎達到100%。手術常規不可逆，但抗生素卻要下降40%，這讓醫院上上下下都很“糾結”。醫生在面對抗生素可用可不用的情況下，幾乎都會選擇用。現在則需要謹慎斟酌，確定有必要時才會用。第三十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日

用藥原則(Generalprincipalinmedication)：1、明確診斷(Identifythediagnosis)：臨床診斷、病原診斷

2、合理選藥(Optimizetheselectionofmedication)：根據抗菌譜、抗菌活性、藥動學和不良反應3、調整劑量和療程(Adjustthedoseandcourseoftreatmentdependsonthesituation)：根據肝腎功能、生理狀態

第三十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日

4、防止濫用(Preventdrugabuse)：（1）杜絕不必要用藥(eliminatetheunnecessarymedication)：如病毒感染（2）控制預防用藥(limitthepreventivemedication)（3）合理聯合用藥(Optimizedrugcombination)第三十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日預防用藥的指征(Indicationsofpreventivemedication)1.預防風濕熱復發(Preventtherelapseofrheumaticfever)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌2.傳染性疾病流行期(Inthespreadperiodofinfectiousdiseases)：如SD預防流腦3.預防新生兒眼炎(Preventophthalmianeonatorum)：

如紅霉素、四環素預防新生兒淋球菌、沙眼衣原體眼炎4.預防外科術后感染(Preventpostoperativeinfection)：

如新霉素用于腸道術前給藥5.其他(others)：如青霉素預防戰傷氣性壞疽第三十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日聯合用藥的目的ThepurposesofDrugCombination1.增強療效(enhancethecurativeeffects)2.減少不良反應(reducesideeffects)3.延緩或減少耐藥性產生(postponeorreducetheoccurrenceofdrugresistance)4.擴大抗菌譜(expandantibacterialspectrum)第三十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日

1.病因未明的嚴重感染

(Theetiologicalfactorsforsevereinfectionareunknown)

如急性重癥感染2.單一藥物難以控制的嚴重感染

(Thesevereinfectionishardtobeundercontrolbyasinglemedication)

如細菌性心內膜炎3.單一藥物難以控制的混合感染(Themixedinfectionishardtobeundercontrolbyasinglemedication)

如腹腔臟器穿孔

聯合用藥的指征(Indicationsofdrugcombination)第三十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日4.長期用藥易產生耐藥性

(Drugresistanceisproneto

occuriflong–termmedicationisrequired)

如抗結核藥5.聯合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量(Reducethedoseofhightoxicantibacterialagentbydrugcombination)如兩性霉素Ｂ＋氟胞嘧啶治療隱球菌腦膜炎

6.藥物不易滲入的部位感染(Itishardfordrugstoreachtheinfectioussites)如青霉素+SD預防流腦第四十頁，共四十四頁，2022年，8月28日1.協同作用(Synergisticeffect)：

1+23

2.相加作用(Additioneffect)：

1+2=33.無關作用(nointeraction)：