第九章生物制品質量管理和控制1獸醫生物制品是一類特殊的藥品！它除用于臨床治療和診斷以外還可用于預防疾病2質量好的制品→增強機體的免疫力，預防疾病質量差的制品→不但不能保障健康，還可能帶來災難！如：發生散毒或發生異常接種反應等3一、藥品生產管理與質量檢驗準則為促進我國生物制品質量的提高，必須遵守藥品生產管理與質量檢驗的GMP準則。什么是GMP？45GMPGoodManufacturePractice中文譯為《藥品生產質量規范》6是對獸醫生物制品生產的全面質量管理涉及工廠環境、廠區、車間、控制區、潔凈區、原材料采購、生產過程管理、質量檢驗、清潔衛生、組織機構與人員、技術文件、產品銷售和用戶服務等一系列影響產品質量的環節所作的具體規定，以保證產品的安全性。7GMP的由來GMP是從藥品生產中獲取經驗教訓的總結。人類在經歷了多次藥物災難，特別是20世紀最大的藥物災難“反應停”事件后，公眾要求對藥品制定嚴格監督的法律。在此背景下，美國于1962年修訂了《聯邦食品藥品化妝品法》。8美國于1963年首先頒布了GMP是世界上最早的一部GMP，在經過數次修訂后，成為至今較為完善、內容詳細、標準最高的GMP。91969年WHO也頒發了GMP并受到許多國家和組織的重視經過3次修改，成為一部較全面的GMP10目前

世界上已有100多個國家和地區實施了GMP或準備實施GMP。11為什么要進行GMP認證？12GMP的誕生是制藥工業史上的一塊里程碑它標志著對制藥業全面質量管理的開始。實施GMP認證是國家對企業監督檢查的一種手段，是藥品監督管理工作的重要內容。131、實施GMP管理對傳統管理體系提出了挑戰淘汰落后的管理辦法，強化符合GMP要求的管理，是企業發展的必由之路。一些不適應GMP管理要求的做法必然會退出歷史舞臺。142、國家法規使得GMP認證工作已經由被動的行為，變為企業自身發展的需求。隨著國家藥品監督管理局的成立，頒布了《藥品生產質量管理規范》、《藥品GMP認證管理辦法》、《藥品GMP認證工作程序》等有關法規，以及執行在新藥審批、藥品生產許可證的換發、藥品的定價等傾斜性政策。153、能否取得GMP認證是進入藥業的前提條件我國已經采取藥品GMPGMP認證與生產許可證相結合的辦法，只有通過了藥品GMPGMP認證的制藥企業，政府才發給許可證。164、GMP給法定標準提供一個廣泛、實際的解釋從而使藥品生產企業能在法律范圍內經營管理。5、GMP認證為企業管理提供一種辦法，使任何一種藥品都能按照一套標準生產從而可以消除生產上的不良習慣，使藥品質量得以保證。176、GMP是制藥企業進行國際貿易時，關于藥品質量的共同語言和統一標準企業要與國際接軌，就必須實施GMP，符，合社會質量管理國際化、標準化、動態管理的發展趨勢，才能經得起入世浪潮的沖擊。187、實施GMP是制藥企業的根本出路國際競爭日益激烈，大部分市場份額被少數的跨國制藥公司控制。實施GMP，提高產品質量，增強服務觀念，是市場經濟條件下中小型企業的立足之本，發展之源。19制訂和實施GMP的意義？20保護消費者的利益，保證用藥安全有效；2.保護企業，使企業有法可依、有章可循；3.實施GMP是制藥行業的責任，也是中國加入WTO之后，實行藥品質量保證制度的需要（未通過GMP認證→就會被拒之于國際貿易的技術壁壘之外）。21GMP與ISO9000有何區別?22GMP是國際藥品生產質量管理的通用準則；ISO9000是由國際標準化組織(ISO,InternationalOrganizationforStandardizationOrganization)頒布的關于質量管理和質量保證的標準體系。2.GMP具有區域性，多數由各國結合本國國情制定本國GMP，僅適用于藥品生產行業；ISO9000是國際性的質量體系，不僅適用于生產行業，也適用于服務、經營、金融等行業，因而更具廣泛性。233.GMP是專用性、強制性標準，在絕大多數國家或地區的GMP具有法律效力，它的實施具有強制性，其所規定內容不得增刪。ISO9000的推進、貫徹、實施是建立在企業自愿基礎之上，可進行選擇、刪除或補充某些要素。24第二節我國動物生物制品監察制度25一、生物制品管理體系機構：中國獸醫藥品監察所職能：A、負責生物制品監督檢查和仲裁。B、檢驗用標準品、參照品，生產和檢驗的菌毒種。C、對生物制品成品

的檢驗和判定。263、文件：1952年公布了《獸醫生物制品制造及檢驗規程》。2002年3月，發布了獸藥GMP規范《獸藥生產質量管理規范》。由管理機構，管理職能和管理文件，三項形成了生物制品管理體系。27二、菌毒種的管理菌種、毒種和蟲種分三批管理：A、原種由研究單位和中國獸藥監察所管；B、基礎種由中檢所或委托單位管；C、生產種由企業自己保管和傳代，記錄。28保管要做到：

A、嚴格登記制度，由檔案，單位介紹信和公章。

B、寄發菌毒種必須裝入金屬筒密封郵寄。

C、烈性菌毒種需專人來領取，經農業部批準。29

三、防止散毒的原則和措施生物制品制造涉及到病原微生物，因此，要防止散毒。

措施有：廠址選擇，廠房布置和廠內隔離區，污水污物處理方法，野生動物防范，生產程序和人員素質。30

四、新生物制品制造及進口生物制品管理

新生物制品生產要報5項材料：

A:菌種情況；B:免疫原性；

C:生產檢驗步驟；

D:免疫期；

E:田間試驗數據。5項都需報中檢所。31

進口生物制品，必須有進口獸藥登記許可證，注冊審批程序有：資料申請—農業部藥政處預審—評審委員會初審—中監所質量復核及臨床試驗—新獸藥審評委員會審議—農業部審批—頒發《進口獸藥登記許可證》。僅科學實驗，農業部審批就可以，不需要注冊。32第三節獸醫生物制品質量檢驗程序及方法33質量檢查范圍：（1）生產的菌（毒、蟲）種和原材料；（2）半成品的檢驗；（3）成品的檢驗。34質量檢驗內容：

物理性狀檢驗、無菌或純粹檢驗、支原體檢驗、鑒別檢驗、活菌計數或病毒含量測定、安全檢驗、外源病原體檢驗、效力檢驗（效價或特異性檢驗）、剩余水分檢驗、真空度測定或滅活劑的檢查等。35一、抽樣：要有代表性。獸藥按滅活菌苗及血清批量在500L以下每批抽5瓶，500—1000L抽10瓶，1000L以上抽15瓶。

同批凍干制品分幾個柜凍干者，應以柜為單位，每柜抽樣5瓶。

診斷液每批抽5瓶。效力檢驗，同批疫苗分為若干組分裝時應逐組隨機抽樣檢查。36二、無菌和純粹檢驗（一）檢驗用培養基不同產品所用的培養基和檢驗方法不同選擇最適宜于各種易污染細菌生長而對活菌制品細菌不適合生長的培養基。禽類生物制品中的沙門氏菌的檢驗，按規定必須使用SS瓊脂培養基或麥康凱瓊脂培養基。37凡含有防腐劑、滅活劑或抗生素的產品必須用小瓶或大管培養基稀釋后再移植培養。含有抗生素的凍干產品應稀釋10倍后進行培養檢驗。在厭氧菌檢驗時，有些菌生長較緩慢，有些則形成芽孢時間較長，須適當延長培養時間。（二）檢驗注意事項38（三）判定結果每批抽檢的樣品（除允許含有一定數量非病原菌外），應全部無菌或純粹生長如發現個別瓶有雜菌或結果可疑時，可重檢原瓶（如為安瓶或凍干制品，可重抽樣品）如無菌或無雜菌生長，可作無菌或純粹通過如有雜菌，可抽取加倍數量的樣品重檢如仍有雜菌，則作為污染雜菌處理39制品污染需氧性細菌時，制品無菌檢驗培養

物稀釋后皮下注射小鼠。制品污染厭氧性細菌時，制品無菌檢驗培養

物稀釋后皮下注射豚鼠。三、污染雜菌病原性鑒定及計數（一）污染菌病原性鑒定40如發現制品同時污染需氧和厭氧性細菌，則同時注射小鼠和豚鼠。判定：小鼠和豚鼠都應健活；如有死亡或局部化膿壞死，證明有病原菌時，該批制品應廢棄。41四、安全檢驗（一）安全檢驗的內容

外源性病原的檢查：如動物帶毒，組織帶毒等。

殺菌、滅活或脫毒狀況檢查：用適宜本菌生長的培養基和培養方法及對原毒敏感動物。殘余毒檢驗:如炭疽疫苗可使小白鼠死亡，兔子不死亡。對胚胎的影響：豬瘟病毒影響胎兒。42殘余毒力或毒性物質檢驗:殘余毒力：是指生產這類制品的菌（毒）種，本身是減毒株或弱毒株，允許有輕微毒力的存在，能在接種的體內表現出來。如無毒炭疽芽孢菌苗的毒力標準允許小鼠、家兔和豚鼠在注射局部發生水腫，但家兔不得死亡，豚鼠可死亡1/2，小鼠可全部死亡。43毒性物質：主要是對滅活菌苗或類毒素制品，這類制品雖經殺菌或脫毒，僅具有抗原性。但其本身的某些成分，當接種一定量時，可對機體產生有害反應，即毒性反應。檢查對胚胎的致畸和致死毒性：通常用妊娠早期同齡、同源動物進行。44（二）安全檢驗的要點

實驗動物：選敏感和等級動物。如豬丹毒菌以鴿子

和10日齡小鼠最敏感；來杭雞對雞新城疫病毒特

別敏感。劑量：要大于免疫劑量5—10倍。必要時還要用同

源動物進行復檢。45（三）安全檢驗結果判斷1、在安全檢驗期內，如發生經剖檢證明非產品所致者，應作重檢；如檢查結果可疑而難以下結論時，應以加倍動物進行重檢。2、凡對規定要用多種動物作安全檢驗的產品，應以全部動物安全為合格。3、在用小動物檢驗不合格時，有的產品規定可用同源的動物重檢，但若用同源動物檢驗不合格者，不允許再用小動物重檢。46四、效力檢驗：（一）檢驗內容：

免疫原性：免疫原性決定疫苗的免疫力。

免疫產生期與持續期：決定免疫效果和接種次數。熱穩定性：決定保質期?？乖康臏y定：決定最小免疫劑量，用半數保護量（PD50）或半數免疫量（ImD50）表示。47（二）檢驗方法

1、動物保護力試驗—最常用的檢驗方法功毒時，均應設立同品種和同來源的同批動物作對照組，并必須在特設的隔離強毒動物舍內進行。

定量免疫定量攻毒

變量免疫定量攻毒

定量免疫變量攻毒

血清免疫抗體的測定482、活菌計數和病毒量測定—主要用于活疫苗的檢驗活菌計數：病毒量測定:3、血清學實驗--測定不同疫苗的抗體效價49五、物理性狀檢驗

（一）液體疫苗與診斷液：檢查封口，裝量，標簽，沉淀等。

（二）血清制品：各種血清制品應是微帶乳光的橙黃色或茶色液體，不可有絮

塊、異物或渾濁，若有少量沉

淀，稍加振搖即變成均勻的渾

濁狀。50（三）凍干疫苗：應為海綿狀疏松物，呈微白、微黃或微紅色，無異物或干縮現象，安瓶口無裂縫及燒焦物。加水或稀釋液后，常溫下應在5min內即溶解成均勻一致的混懸液。51六、真空度檢驗高頻火花真空測定器檢查，顏色是紫色、藍紫色白色或粉紅色合格。52七、殘