第五章

主要組織相容性復合體Chapter8majorhistocompatibilitycomplex,MHC主要內容掌握內容MHC、HLA的基本概念HLA復合體的基因組成理解內容HLA分子的結構、分布與功能了解內容HLA遺傳特征MHC在醫學上的意義基本概念基本概念移植排斥反應SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain基本概念引起排斥反應的抗原→移植抗原（組織相容性抗原）

主要組織相容性抗原:引起快而強的排斥反應

次要組織相容性抗原:引起弱而慢的排斥反應基本概念主要組織相容性抗原系統的編碼基因群→MHC

主要組織相容性復合體（MHC）：是一群緊密連鎖的基因群，它所編碼的抗原可引起快而迅速的排斥反應，并在免疫應答和免疫調節中起重要作用。各種哺乳動物都擁有MHCH-2復合體小鼠的主要組織相容性復合體（MHC）存在于17號染色體的一組緊密連鎖的基因群編碼小鼠主要組織相容性抗原（H-2抗原）H-2抗原小鼠的主要組織相容性抗原（MHC分子）HLA復合體人類的主要組織相容性復合體（MHC）位于第6號染色體的一組緊密連鎖的基因群編碼人類的主要組織相容性抗原（HLA）HLA（humanleukocyteantigen，人類白細胞抗原）人類的主要組織相容性抗原分布在人體所有有核細胞表面首先發現于白細胞表面，且白細胞是進行此類抗原研究的最適宜材料來源基本概念MHC指的是一群基因HLA指的是蛋白質分子就人類而言MHC=HLA復合體

MHC分子=HLAHLA基因復合體位位于人第六號染色體短臂，全長3600-4000kb，239個基因座位，，128個功能基因。。第一節MHC的基因定位及及結構第一節MHC的基因定位及及結構經典HLA基因：HLAⅠ類基因 包括括B、C、A三個座位，編編碼HLA-I類分子。HLAⅡ類基因包包括DP、DQ、DR三個亞區，編編碼HLA-Ⅱ類分分子。免疫功能相關關基因：補體成分基因因C2、C4A、C4B、Bf等基因抗原提呈相關關基因LMP、TAP基因等非經典HLAⅠ類基因HLA-E、F、G，MICA/B等炎癥相關基因因TNF基因家族等HLA基因的命名HLA-DRB1*15:01DRB1：基因座座位DR15：相應應主型01：相應應亞型第二節節HLA的結結構、、分布布與功功能抗原肽結合槽一、分分子的的結構構23112122微球蛋白I類分子II類分子抗原肽HLA和抗原原肽的的相互互作用用HLA和抗原原肽的的相互互作用用HLA和抗原原肽的的相互互作用用一、相相互作作用的的分子子基礎礎錨定位位：抗原原肽與與某一一特定定HLA分子的的發生生結合合的位位置。。錨定殘殘基：抗原原肽與與某一一特定定HLA分子的的結合合起決決定性性作用用的特特殊氨氨基酸酸殘基基。能和同同一HLA分子結結合的的一系系列抗抗原肽肽其錨錨定位位和錨錨定殘殘基往往往相相同。。HLA和抗原原肽的的相互互作用用（1）相互互作用用的分分子基基礎HLA和抗原原肽的的相互互作用用（2）抗原原肽和和MHC分子相相互作作用的的特點點專一性性包容性性賦予種種群適適應多多變的的環境境條件件HLA和抗原肽的的相互作用用二、分布情情況第二節HLA的結結構、分布布與功能第二節HLA的結結構、分布布與功能三、生物學學功能參與抗原加加工和提呈呈—啟動免疫應應答HLAⅠ類分子遞呈呈內源性抗抗原供CD8+T細胞識別HLAⅡ類分子遞呈呈外源性抗抗原供CD4+T細胞識別三、生物學學功能形成MHC限制性第二節HLA的結結構、分布布與功能T細胞與APC或靶細胞相相互作用時時，必須識識別相應MHC分子結合遞遞呈的抗原原肽T細胞限制性性識別三、生物學學功能參與免疫應應答的遺傳控制與調節第二節HLA的結結構、分布布與功能Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandY………andthepathogenmutatesPopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXbuthassequencesthatbindtoMHCYMHCXXMHCXYMHCYYThenumberoftypesofMHCmoleculecannotbeincreasedadinfinitum….untilitmutatestoevadeMHCYYRYRXYXXXXRXYRYXRYYRYYXRXRXRYRFrom2MHCtypesand2variants…….10differentgenotypesVariantsofeachtypeofMHCmoleculeincreasetheresistanceofthepopulationfromrapidlymutatingornewlyencounteredpathogenswithoutincreasingthenumberoftypesofMHCmoleculeVariantMHCmoleculesprotectthepopulationPathogenthatevadesMHCXandYMHCXYMHCXXMHCYYMHCXXRMHCYYR…butbindstothevariantMHCXRandMHCYR三、生物物學功能能參與T細胞發育育引發移植植排斥反反應第二節HLA的的結構、、分布與與功能介導T細胞經歷歷陽性選選擇介導T細胞經歷歷陰性選選擇——產生MHC限制、自自身耐受受的多樣樣性T細胞庫遺傳定律律的發現現孟德爾（（GregorMendel,1822-1884）1。基因的的分離定定律。雜雜合體體中決定定某一性性狀的成對遺傳傳因子，，在減數數分裂過過程中，，彼此分分離，互不干擾擾，使得得配子中中只具有有成對遺遺傳因子子中的一個，從從而產生生數目相相等的、、兩種類類型的配配子，且獨立地地遺傳給給后代，，這就是是孟德爾爾的分離離規律。。2?；虻牡淖杂山M組合定律律。具具有兩對對（或更更多對））相對性狀狀的親本本進行雜雜交，在在F1產生生配配子子時時，，在在等位位基基因因分分離離的的同同時時，，非非同同源源染染色色體體上上的的非非等等位位基因因表表現現為為自自由由組組合合，，這這就就是是自自由由組組合合規規律律的的實實質。。也也就就是是說說，，一一對對等等位位基基因因與與另另一一對對等等位位基基因因的分分離離與與組組合合互互不不干干擾擾，，各各自自獨獨立立地地分分配配到到配配子子中中。。基因因（gene）：：遺遺傳傳因因子子，，帶帶有有遺遺傳傳信信息息的的DNA序列列；；編編碼碼特特定定蛋蛋白白質質的的DNA序列列。。等位位基基因因（allele）：：位位于于一一對對同同源源染染色色體體上上對對應應位位置置的的一一對對基基因因；；同同源源染染色色體體上上決決定定同同一一性性狀狀的的一一對對基基因因。。等位位基基因因示示意意圖圖第三三節節HLA復合合體體的的遺遺傳傳特特征征多基基因因性性高度度多多態態性性單元元型型遺遺傳傳連鎖鎖不不平平衡衡一、、多多基基因因性性（polygeny)第三三節節HLA復合合體體的的遺遺傳傳特特征征HLA復合合體體在在個個體體中中的的基基因因座座多多，，且且不不同同個個體體中基基因因座座數數目目可可有有變變化化，，各各自自的的產產物物具具有有相相同同或相相似似的的功功能能。。第三三節節HLA復合合體體的的遺遺傳傳特特征征二、、高高度度多多態態性性多態態性性（（polymorphism）指在在一一個個隨隨機機婚婚配配的的群群體體中中，，染染色色體體上上同同一一基基因因座座位位具具有有兩兩個個以以上上等等位位基基因因，，即即可可能能編編碼碼兩兩種種以以上上的的基基因因產產物物；；是一一個個群群體體概概念念，，不不同同個個體體在在等等位位基基因因擁擁有有狀狀態態上上存存在在差差別別。。HLA抗原原特特異異性性和和等等位位基基因因數數HLA多態態性性的的分分子子基基礎礎復等等位位基基因因共顯顯性性等位位基基因因（allele）：：位位于于一一對對同同源源染染色色體體上上對對應應位位置置的的一一對對基基因因；；同同源源染染色色體體上上決決定定同同一一性性狀狀的的一一對對基基因因。。復等等位位基基因因（（multipleallele）：：一一對對同同源源染染色色體體上上同同一一對對應應基基因因座座位位上上所所可可能能出出現現的的基基因因系系列列。。等位位基基因因：：A,B,O基因因型型:AB,AO,BO,OO表型型:AB,A,B,O純合合子子:OO雜合合子子:AO,BO,ABAOBOABAOOOBO基因因型型又又稱稱遺遺傳傳型型，，它它反反映映生生物物體體的的遺遺傳傳構構成成，，即即從從雙雙親親獲獲得得的的全部部基基因因的的總總和和。。據據估估計計，，人人類類的的結結構構基基因因約約有有3萬~5萬對對。。因因此此，，整個個生生物物的的基基因因型型是是無無法法表表示示的的,遺傳傳學學中中具具體體使使用用的的基基因因型型，，往往往往是指指某某一一性性狀狀的的基基因因型型，，如如白白化化病病的的基基因因型型是是CC，它只只是表表示這這一對等位位基因因不能能產生生酪氨氨酸酶酶。所所以基基因型型是從從親代代獲得得的，，可能能發育為為某種種性狀狀的遺遺傳基基礎。。表現型型是指指生物物體所所有性性狀的的總和和。但但整個個生物物體的的表現現型是是無法法具體表表示的的。因因此,實際使使用的的表現現型,往往也也是指指生物物發育育的某某一具具體性狀狀。如如體內內不能能產生生酪氨氨酸酶酶等。。表現現型是是生物物體把把遺傳傳下來來的某一一性狀狀發育育的可可能變變成現現實的的表現現。共顯性性：在在雜合合子狀狀態下下，同同源染染色體體上的的一對對等位位基因因均表表達出出相應應產物物。（（兩條同同源染染色體體上的的一對對等位位基因因共顯顯性表表達，，都能能編碼碼相應應的分分子））AAAAaaAaAaAaaa顯性遺遺傳：：受顯性基基因控制，，在同源染染色體體上，兩兩個同同型顯顯性基因成成對存存在，，或顯顯性、、隱性性基因因成等等位基基因存存在時時，才才顯現出來來。這這種遺遺傳方方式就就稱為為顯性遺遺傳。共顯性性共顯性性大大大增加加了人人群中中HLA表型的的多樣樣性二、MHC的多態態性MHC多態性性的意意義賦予種種群適適應多多變的的環境境條件件實現對對機體體免疫疫應答答的遺遺傳控控制使MHC成為個個體的的終身身遺傳傳標志志增加了了尋找找同種種移植植供者者的難難度三、單單體型型遺傳傳基因型型：HLA基因在在兩條條同源源染色色體上上的特特定組組合表型：：HLA基因型型的編編碼產產物（（蛋白白質分分子的的型別別）單體型型：HLA基因在在同一一染色色體上上的特特定組組合單體型型遺傳傳：HLA單元型型作為為一個個單位位遺傳傳給下下一代代1單倍型型遺傳傳（2）遺傳傳規律律子女HLA單倍型型分別別來自自父母母，按按自由由組合合律，，有四四種組組合方方式。。親代與與子代代間必必然有有一個個單倍倍型相相同；；同胞之之間有有三種種可能能性：：2個單倍倍型完完全相相同的的機率率為25%；2個單倍倍型完完全不不同的的機率率為25%；1個單倍倍型完完全相相同的的機率率為50%。（三））HLA復合體體遺傳傳特征征InheritanceofMHChaplotypesBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren四、連連鎖不不平衡衡概念基因頻率率：在群群體中，，每一等等位基因因出現的的機會，，占該群群體全部部等位基基因之比比。連鎖不平平衡：在在某一群群體中，，不同座座位的某某兩個基基因出現現在同一一單倍型型上的實際頻率率與預期頻率率間的差異異。即單單倍型基基因非隨隨機分布布的現象象。原因：不不清楚，，可能是是自然選選擇的結結果意義：與與疾病易易感性相相關HLA-DRB1*0901基因頻率15.6%HLA-DQB1*0701基因頻率21.9%連鎖理論頻率3.4%（0.156×0.219）連鎖實際頻率11.3%連鎖不平平衡連鎖不平平衡原因：不不清楚，，可能是是自然選選擇的結結果意義：與與疾病易易感性相相關第四節HLA與臨床醫醫學HLA與同種器器官移植植人體移植植排斥反反應中的的主要靶靶抗原，，移植物物存活率率很大程程度上取取決于供供者和受受者之間間HLA型別相合合的程度度。MHC多態性導導致供受受者HLA型別的差差異移植前HLA分型及交交叉配型型10090807060504030201001年2年同卵雙生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸體捐獻者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%HLA分子表達達異常與與疾病的的發生第四節HLA與臨床醫醫學HLAⅠⅠ類抗原表表達異常常腫瘤HLAⅡⅡ類抗原表表達異常常Graves病、1-DM、原發性膽膽管肝硬硬化HLA與疾病關關聯第四節HLA與臨床醫醫學關聯指某些特特定HLA型別的個個體易患患某些疾疾病(正相關））或對某些些疾病有有較強的的抵抗力力（負相相關）關聯程度度相對危險險性（RR，relativerisk）評估HLA與疾病的的相關性性的注意意點：①HLA與某種疾疾病有關關聯，并并不意味味著攜帶帶某抗原就就一定會會患某病病，HLA本身并不不是病因而僅僅僅是一種種遺傳標標志；②HLA抗原在群群體中的的分布與與民族、、人種、、地理環境境等有關關，在研研究與疾疾病的關關聯時應應綜合分析析才有參參考價值值；③研究對對象須是是隨機選選擇，無無親緣關關系的：：對照組與與疾病相相關性可可能有助助于某些些疾病的輔助診診斷，疾疾病的預預測、分分類以及及預后的判斷。。HLA與輸血反反應與HLA抗原相關關的非溶溶血性輸輸血反應應HLA在法醫學學中的應應用第四節HLA與臨床醫醫學HLA復合體被被看作伴伴隨個體體終生的的特異性性遺傳標標記。借借助HLA基因型（（或）表表型檢測測，可用用于法醫醫上的個個體識別別。HLA復合體具具有高度度多態性性以及單單倍型遺遺傳的特特點，使使HLA分型成為為鑒定親親子關系系的重要要手段。。HLA的的基因分型型（PCR-SSP/SSO）小結掌握MHC的概念、、定位與與分類掌握MHC的分布與與功能掌握MHC的遺傳學學特點了解MHC與醫學實實踐9、靜夜夜四無無鄰，，荒居居舊業業貧。。。1月-231月-23Sunday,January1,202310、雨雨中中黃黃葉葉樹樹，，燈燈下下白白頭頭人人。。。。20:28:2420:28:2420:281/1/20238:28:24PM11、以我獨獨沈久，，愧君相相見頻。。。1月-2320:28:2420:28Jan-2301-Jan-2312、故故人人江江海海別別，，幾幾度度隔隔山山川川。。。。20:28:2420:28:2420:28Sunday,January1,202313、乍見翻疑夢夢，相悲各問問年。。1月-231月-2320:28:2420:28:24January1,202314、他鄉生白白發，舊國國見青山。。。01一月月20238:28:24下下午20:28:241月-2315、比不不了得得就不不比，，得不不到的的就不不要。。。。。一月238:28下下午午1月-2320:28January1,202316、行行動動出出成成果果，，工工作作出出財財富富。。。。2023/1/120:28:2420:28:2401January202317、做前前，能能夠環環視四四周；；做時時，你你只能能或者者最好好沿著著以腳腳為起起點的的射線線向前前。。。8:28:24下下午8:28下下午午20:28:241月-239、沒有失失敗，只只有暫時時停止成成功！。。1月-231月-23Sunday,January1,202310、很很多多事事情情努努力力了了未未必必有有結結果果，，但但是是不不努努力力卻卻什什么么改改變變也也沒沒有有。。。。20:28:2420:28:2420:281/1/20238:28:24PM11、成功就是是日復一日日那一點點點小小努力力的積累。。。1月-2320:28:2420:28Jan-2301-Jan-2312、世間成事，，不求其絕對對圓滿，留一一份不足，可可得無限完美美。。20:28:2420:28:2420:28Sunday,January1,202313、不不知知香香積積寺寺，，數數里里入入云云峰峰。。。。1月月-231