維A酸類在銀屑病及重癥角化

性皮膚病的臨床應用張錫寶教授1上世紀20年代，人們從認識視黃醇〔Retinol，維生素A〕開始了解其對上皮細胞的增殖與分化的作用，人們開始對維A酸及其化合物的研究Karrer〔1921〕測出了維生素A的結構式1925年Wolbach發現了維生素A缺乏后的一系列皮膚黏膜的病癥1942年維生素A人工合成1955年13-順維甲酸被人工合成1968年Roche公司研制維生素A，合成了以1500余種化合物統稱為Retinoids1972年Bollag等合成乙曲替酸和乙曲替脂兩種化合〔在中國上市應用約在80年底末，90年代初〕2維A酸類藥物的分類根據目前的研究進展，將維A酸分為三代第一代維A甲酸：代表全反式維甲酸〔維A酸〕13-順維甲酸〔異維A酸〕維胺脂口服吸收差，臨床效能低，以外用為主〔維胺脂〕3第二代維A酸類〔單芳香族維A酸〕乙曲替脂〔Ertetinate,Tigason〕乙曲替酸〔Acitritine,Neotigation〕1997年6月FDA核準由此替代Tigason口服吸收好，療效是第1代的10倍〔效能〕副作用也明顯增大4第三代--芳香維A酸乙脂〔Arotinoidethylester，Aroshen〕阿達帕林〔Adapalene〕他扎羅汀〔Tazarotene〕貝扎羅汀〔Bexarotene〕1999，FDA推薦用于CTCL5藥代動力學維胺脂口服吸收差，血漿半衰期約1小時異維A酸口服吸收優于維胺脂，血漿半衰期約20小時，口服吸收后經過肝臟的第一關卡效應〔first-pass〕后再進行肝腸循環，血漿蛋白結合率為99%，其主要代謝物為4氧異維A酸〔4-oxoisotretinoin〕經尿類中排泄終結治療后，維胺脂的有效濃度可維持2天，異維A酸約為10天，建議在一個月內避孕6乙曲替酸，乙曲替脂口服吸收好，尤其是與食物共服可增加2-5倍的吸收率，但吸收率有明顯的個體差異乙曲替脂的親脂性是乙曲替酸的50倍，尤其在皮下脂肪內緩慢釋放，因此其半衰期可達120-160天，而乙曲替酸約為2天警示：停藥后3年可以懷孕〔美國〕歐洲為2年7維A酸作用-1調節KC的增殖與分化，調節KC的終末分化，抑制其增殖抑制皮脂腺分泌，延長皮脂腺細胞成熟過程，降低皮脂腺中增殖細胞比例，減少皮脂細胞數目，抑制皮脂腺細胞合成功能抗炎作用：抑制中性白細胞激起與趨化，抑制單核細胞功能，抑制活酶體釋放，及皮膚中膠原酶與明膠酶的合成8維A酸作用-2抑制色素的形成抑制色素及色素細胞在KC中的轉移過程抑直酪胺酸酶的活性，減少黑色素的形成免疫調節抑制淋巴細胞增殖，增加皮膚中單細胞數量輔助抗體形成9維A酸作用-3抗腫瘤及增生作用抑制鳥胺酸酸羥酶活性，減少聚胺的產生，抑制蛋白合成，發揮抗增生作用。抑制腫瘤的轉移及增殖過程，增加細胞的修復能力，發揮抗癌作用。10美國FDA核準用于治療的疾病銀屑病：濃皰型銀屑病、紅皮病性銀屑病、嚴重的斑塊型銀屑病尋常痤瘡：囊腫、結節性痤瘡，嚴重的復發性痤瘡皮膚T細胞淋巴瘤〔CutaneousTCellLymphoma,CTCL〕11維A酸類在皮膚病臨床中的應用重度痤瘡囊腫、結節性痤瘡，嚴重的復發性痤瘡銀屑病濃皰型銀屑病、紅皮病性銀屑病、嚴重的斑塊型銀屑病角層下膿皰病角化異常性皮膚病魚鱗病張錫寶曾抗溫炬等角膜炎魚鱗病耳聾綜合征一例國內首報中華皮膚科雜志，2004，37；387-89。張錫寶何玉清羅權阿維A治療1例表皮松解角化過度型魚鱗病，中華皮膚科雜志，2005，38：688。12毒副作用1.致畸心血管、面部發育、眼、聽力、中樞神經、骨、肌肉、肛門、外陰等發育不全、流產、早產、死胎等第一代：停藥至少1個月方可妊娠第二代：停藥2年至3年方可妊娠〔美國FDA3年，歐洲2年〕132.皮膚及黏膜皮膚：枯燥、搔癢、掌跖脫屑〔Retinoiddermatitis〕脆性增加；光敏、化膿性肉芽腫、跖掌針刺樣疼痛黏膜：唇炎、口干、咽干、鼻黏膜枯燥、鼻出血、眼干、視力模糊、瞼結膜炎、夜盲、畏光、青光眼；胃腸道：惡心、腹瀉、腹痛、食欲下降；毛發：脆性增加、枯燥、脫落、毛囊炎；指甲：甲剝脫、甲溝炎、營養不良、脆性增加

王艷芳陳曉瀅張錫寶等角膜炎魚鱗病耳聾綜合征患者的護理中華護理雜志。2005，40：366-67。142。皮膚及黏膜副作用光敏性皮炎，由Tretinoin外用引起的報告；口唇復發性皰疹，由Isotretinoin口服引起的報告；BirnerAMetal:Photosensitivityassociatedwithfluouracil,prochlorperazine,andtopicaltretinoin;Pharmacotherapy,.2001,21(2);258-60.YaziciAC,etal;Recurrentherpeslabialisduringisotretinointherapy:istheraroleforphotosensitivity,IEurDermatolVenereol2006,20(1),93-95.153.中樞神經系統頭痛、頭暈、頭脹、乏力、失眠、局部可能產生抑郁〔極少自殺傾向〕，偶有顱內高壓、假性腦瘤164.代謝甲狀腺功能低下糖尿病高尿酸血癥〔痛風〕高鈣血癥175.骨骼與肌肉系統〔慢性毒性〕骨痛、肌痛、關節疼痛骨刺、骨垢形成、脊柱前后韌帶鈣化〔骨化〕外周肌腱、韌帶鈣化〔骨化〕骨生長緩慢、骨垢閉合、骨質疏松18實驗室檢查異常1.血脂異常高甘油三脂：胰腺炎、發疹性黃瘤膽固醇、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白上升高密度脂蛋白下降2.肝功異常〔多為一過性〕AST、ALT上升堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶上升膽紅素上升、中毒性肝炎〔少見〕193.血液系統異常白細胞下降粒細胞下降血小板減少血小板增多〔罕見〕20銀屑病治療機理確切機理不清楚可能機理：調節表皮KC的分化減少紅斑、鱗屑及皮損的侵潤及厚度調節免疫功能，抑制皮損〔表皮、真皮〕的炎癥反響溫炬，張錫寶，羅權。阿維A治療前后對銀屑病患者VEGF表達的影響，中華皮膚科雜志，2006，38，540-43。21臨床應用斑塊型銀屑病初始劑量20-50mg/day〔60-70kg〕體重視情況可加大劑量一般起效時間為7-10天與MTX相比更為平安，特別為外周血像無急性效應當平安控制病癥后，可減量至每日10-20mg或隔日20mg22臨床應用膿皰性銀屑病初始劑量20-50mg/day〔60-70kg〕體重視情況可加大劑量一般起效時間為10天當平安控制病癥后，可減量至每日10-20mg或隔日20mg朱慧蘭，羅權，張錫寶。阿維A治療掌跖膿庖病68例，中華皮膚科雜志，2005，38，653。23臨床應用膿皰性銀屑病總例數：68男31，女37年齡17-63，平均：41。6病期：1月-11年；26例患者一年以上。24臨床應用膿皰性銀屑病用法：

Max:50mg/dayDuriationoftreatment:4weeks;Maintance:10mg/day;Duriationofmaintance;12weeks25臨床應用膿皰性銀屑病Response:Cured:49/72%;Goodresponse:12/17.6%;Mild:6/8.8%;Fair:1/1.5%26臨床應用膿皰性銀屑病Sideeffects;Dryskin;6/8.8%;Prutius:3/4.4%.Serology,renal,liverfunctionwereinnormalrange.27臨床應用本卷須知禁酒或用Isotretinoin替代〔t1/2=10-20hs〕初始劑量1-1.5mg/kg/day，可以與中效類固醇軟膏外用，每日2次，有顯著效果〔尤其對PPP〕嚴格避孕28維A酸類在皮膚病臨床中的應用1.日光性皮膚病日光性毛囊炎日光性角化癥盤狀紅斑狼瘡系統性紅斑狼瘡色素性干皮病292.腫瘤基內幕胞癌Bowen’s病病毒疣〔生殖器、尋常疣、疣狀表皮發育不良〕樣肉芽腫〔MF〕Kaposis’s肉瘤鱗狀細胞癌郎漢氏細胞組織細胞增生癥〔LCH〕皮膚T細胞淋巴瘤〔CTCL〕303.苔癬類皮膚病淀粉樣苔癬光澤苔癬扁平苔癬硬化性萎縮性苔癬314.大皰性皮膚病殘毀性表皮溶解性大皰病大皰性表皮松懈癥慢性家族性良性天皰瘡〔Hailey-Haileydisease〕IgA落葉型天皰瘡32角化異常性皮膚病乳頭過度角化癥毛周角化癥汗孔角化癥砷中毒〔角化癥〕進行性對稱性紅斑角化癥可變性紅斑角化癥〔EKV〕張錫寶羅權阿維A治療兒童角化性疾病研究現狀國際皮膚性病學雜志，2006，32；136-38。33其它-1環狀肉芽腫單純皰疹皰疹樣膿皰瘡痣樣基內幕胞癌綜合癥掌跖膿皰瘡連續性肢端皮炎面部膿皰病34其它-2Reiter’s綜合癥酒渣結節病硬皮癥硬化性黏液腫皮脂腺肥大癥脂溢性皮炎脂溢性脫發35其它-3粉刺樣痣大汗腺炎陰部的硬化性萎縮性苔疣阿氟它潰瘍36Off-labelDermatologicalUsesRosaceaHidradenitisSuppurativaandDissectingCellulitisoftheScalpDarier’sDiseasePityriasisRubraPilarisIchthyosiformDermatosesChemopreventionofMalignancyLupusErythematosusLichenPlanus

StephenEetaleds,ComprehensiveDermatologicDrugTherapy,2ed.SaundersCo,USA2007,275-300.37重癥角化性皮膚病、治療情況，療效，副作用等相關情況評價38表115例兒童患者治療及隨訪情況編號性別年齡(歲)診斷治療劑量(mg/kg/day)初診體重（kg）隨訪體重（kg）維持劑量(mg/kg/day)初診身高(cm)隨訪身高(cm)隨訪時間（月）療效評價1男5LI0.7726320.3112713612痊愈2女1LI0.776.5100.50707812痊愈3男8LI0.8025360.5612113816顯效4女8LI0.8324280.361251329痊愈5男5LI1.0015170.29126127.59痊愈6女6LI0.9715.5160.931081096顯效7男5LI0.9521230.221121146痊愈8男5BIE1.0714170.291061109痊愈9男4BIE0.7713150.3310310612痊愈10女11BIE0.8336380.2614014618痊愈11女13BIE0.9542420.241571576痊愈12男4IH1.0015180.8310110814無效13男5NBIE1.0015160.94107108.57顯效14男6PRP0.831822--11013632痊愈15男7PRP1.002023--11812612痊愈

0.90±0.13

0.47±0.32

39表115例兒童患者治療及隨訪情況表2阿維A治療成人重癥角化性皮膚病隨訪情況編號性別年齡診斷治療劑量(mg/kg.day維持劑量(mg/kg.day隨訪時間（月）療效評價16女20BIE0.770.297痊愈17女17BIE0.780.296痊愈18男17BIE0.830.338痊愈19女17KID0.830.1035痊愈20女17PSE0.820.2017痊愈21男20PSE0.670.0813痊愈22男17GP0.77--8痊愈23女19ILVEN0.69--10痊愈

0.77±0.160.22±0.16

40表4乙曲替酸治療兒童遺傳角化性皮膚病的劑量情況報告人診斷例數治療量mg/kg·day-1維持量mg/kg·day-1隨訪時間（月）報告時間YuinchewetalHI210.592003SultanetalPPK10.670.33—2002SaracogluetalLINBIE21—92002RobinetalEKV110.6762002RobertoetalHI110.75122001LacouretalLIBIENBIE280.450.490.5-291996Steijlenetal△LI7≥35≤25—1994Blanchet-BardonetalIVPPK120.7——1991合計

540.83±0.280.48±0.23

41系統副作用觀察42系統副作用觀察副作用Lacouretal(n=28)張錫寶等(n=23)X2P唇炎93%65.2%4.4920.034口干7%30.4%3.2470.072皮膚脆性增加32%34.8%0.0400.842脫發11%13.0%0.0350.930頭疼7%4.3%0.0350.930食欲下降08.7%0.7520.386皮膚瘙癢43%39.1%0.0720.788聽力障礙04.3%1.2420.265肝酶變化14%8