最強大的抗癌武器就在你的體內——腫瘤自發性消退機制解讀【摘要:腫瘤自發性消退是指未經治療或缺乏足以影響疾病治療手段的情況下，腫瘤部分或完全消失。RyokoOgawa今年4月在OncologyLetters發表了一例腫瘤自發性消退案例。從上個世紀開始，該類案例被陸續整理、報道，科學家也逐漸證實腫瘤自發性消退和人體自身免疫機制有重大關聯，可具體機制仍不明確。今年7月，StefaniSprangerl等學者發表于Nature的一篇論文似乎已經找到答案，Wnt/β-連環蛋白信號途徑的激活會顯著影響CD103+DC召集和T細胞基因表達。】腺癌、肺癌不治而愈？腫瘤自發性消退，指未經治療或缺乏足以影響疾病的治療手段的情況下，腫瘤部分或完全消失。2015年發表在ONCOLOGYLETTERS上的一篇論文（OncolLett.2015Jul;10(1):550-552）就報道了一起病人未經任何治療的情況下，頸部腫瘤與肺部原發性腫瘤自發性消退的案例。

患者是一位65歲的男性，就診于日本筑波大學水戶醫療中心。就診前兩周內頸部左側迅速增大，并且左臂伴隨劇烈疼痛，患者煙癮極大，沒有家族或過往病史，身體檢查顯示白細胞數9800/μl，C-反應蛋白8.59mg，細胞角蛋白-19片段5.3ng/ml，CT掃描顯示頸部左側淋巴結腫脹增大，右肺有固體周邊腫瘤且縱膈膜兩側淋巴結增大,頸部左側腫瘤經皮吸細胞學、右肺上頁經支氣管活組織檢查和病理學檢查確診低分化度非小細胞肺癌并頸部淋巴結轉移。然而在活組織檢查一周后，頸部CT掃描發現頸部腫瘤自發性消退，肺部原發性腫瘤與縱膈淋巴結消退。其后，患者經歷了椎骨與硬膜9級轉移位點放射，沒有對肺部原發性腫瘤與頸部腫瘤進行其他附加治療。在第一次就診2個月后，病灶持續減小并完全消失。下圖展示了自發性消退過程：

頸部CT掃描圖：（A）第一次就診時頸部左側相當大的腫塊，（B）1月后頸部左側淋巴結自發性消退，（C）2月后頸部淋巴結轉移幾乎消失

胸部CT掃描圖：（A）第一次就診時顯示右肺腫瘤，（B）1月后肺部腫瘤自發性消退，（C）2月后肺部腫瘤幾乎消失

胸部CT掃描圖：（A）第一次就診時顯示縱膈膜雙邊淋巴結腫大，（B）1月后縱膈淋巴結自發性消退，（C）2月后縱膈淋巴結轉移幾乎完全消退盡管腫瘤自發性消退并不常見，但近年來也時有報道。一位61歲的男性患者，因周期性背痛就診于德國紐倫堡醫院，通過胸片及CT掃描確診罹患單獨邊緣肺腫瘤，于1990年7月23日接受胸外科手術，發現一個等量橫穿左肺上下兩頁的固體瘤（AnnOncol.1997Oct;8(10):1031-9）。在此位置的活組織檢查表明是未分化癌，隨后執行了肺切除手術，切除了腫大的核心部位以及周邊的分支淋巴結。組織學檢查結果顯示了4cm大小、周邊的、異質的、部分壞死的大細胞及多型細胞肺癌，尤其是散播性鱗狀細胞分化、浸潤在肺胸膜上下肺葉之間的低分化腺癌。一個0.7cm的衛星狀腫瘤被發現非常靠近主要的腫瘤塊。15個肺門區淋巴結與多重分支淋巴結顯示無轉移浸潤性。腹部CT掃描無任何異常。因此病人的疾病處于pT2、pNO、G3、MO、R0階段，輔助治療不被推薦。病人在1990年12月6日，因發生腹痛與右腹股溝無觸痛腫塊接受手術探查，發現了一個巨大的固體瘤。患者隨后執行了一系列病理學實驗室檢測，ESR（45mm/lh）、WBC（13.5/nl）、血紅蛋白（11.4g/dl）、血清γ-谷氨酸轉肽酶（G-GT:96U/l，正常<25）、堿性磷酸酶（241U/l，正常<200）。1991年1月18日的CT掃描發現了完全浸潤腹壁右直肌5x8x10cm的腫瘤塊，并且從右腹股溝皮下組織延伸至腹膜腔，肝右頁存在直徑10cm的低密度腫塊。病情十分嚴重并且發展極為迅速，在這樣的情況下，各種治療手段看上去都已無力維持該患者的生命，因此腫瘤學家建議姑息性治療，并通知了病人及其家屬，提出服用止痛劑以及聘請家庭醫生進行支持性家庭護理。然而一切并沒有像人們預料的那樣，1991年9月，醫生們再次遇到這位許久之前業已病危的患者，他竟然已經奇跡般的康復了。病人沒有接受任何常見的或是不尋常的腫瘤學治療，并且由于他的斯多葛派主義，他沒有服用任何先前醫生規定的止痛劑。1992年3月2日，病人的體檢表明此時其體能狀態評級為0，并且沒有任何CT掃描、胸片以及體格檢查證明仍有腫瘤存在。后來，在1997年6月29日再次見到該病人時，他已經回到了工作崗位上并且仍然延續著良好的身體狀況。下圖為CT掃描圖：1990年7月CT掃描顯示左肺固體邊緣腫瘤1991年1月18日，腹部CT掃描顯示右腹股溝區域浸潤腹壁的固體腫塊

1992年3月，腹部CT掃描顯示右腹股溝疝氣復發，但沒有固體瘤蹤跡腫瘤自發性消退早已有報道一個惡性腫瘤晚期、手術與放化療無從著手、幾乎沒有生存希望的病人竟然逐漸自行康復，這種臨床現象引起了科學家們極大興趣。這樣的醫學奇跡究竟在告訴我們什么？是否我們自體的免疫系統才是殺滅腫瘤最強大的武器？人們百思不得其解，然而科學家們已經早在上個世紀已經著手研究這些不尋常的案例。Everson和Cole的論文（PhiladelphiaWBSounders,1966）調研了1900年至1965年間的腫瘤自發性消退的案例，Boyd的論文（Springfield,Ill:CharlesCThomas,1966.）也調研了同樣的時間區間，Challis和Stam的論文（ActaOncol.1990;29(5):545-50）不僅調研了1966年至1987年之間的案例，同時對Everson、Cole及Boyd的論文中調研的案例進行了進一步篩選與分析，去除了一些本質介紹不明確及組織學證據不充分的案例。在Everson和Cole的論文中，共計176例自發性消退案例，其中63%（111例）的案例主要涉及5種癌癥：腎癌（31例），成神經細胞瘤（29例），惡性黑色素瘤（19例），絨膜癌（19例），膀胱癌（13例），然而在Boyd的論文中，這5種癌癥只占了總數的11%（7例）。以下是案例分析統計表：1900-1965年癌癥自發性消退位置頻率（n=237）癌癥種類Everson&ColeBoyd腎上腺樣癌310成神經細胞癌293絨膜癌190惡性黑色素瘤194膀胱癌130軟組織癌112惡性骨肉瘤81結直腸癌71卵巢癌70睪丸癌71乳腺癌615胃癌43子宮癌42肝癌22喉頭癌10肺癌14胰腺癌10甲狀腺癌14舌癌10瓦特氏壺腹癌01舌咽癌01成視網膜細胞瘤017不明原發灶腫瘤40共計17661Challis和Stam的論文總共篩選分析了504例案例，并且分為10類：混雜類，胃腸類，內分泌類，腦類，泌尿生殖/乳腺類，皮膚類，頭與頸類，呼吸類，軟組織和骨骼類以及不明原發灶腫瘤。1966-1987年癌癥自發性消退位置頻率（n=504）癌癥種類案例數癌癥種類案例數混雜類n=211泌尿生殖/乳腺類n=116淋巴瘤68腎上腺樣瘤68白血病53乳腺癌22成神經細胞瘤41睪丸癌16成視網膜細胞瘤33膀胱癌4卡波西肉瘤7尿道癌2血管內皮瘤3子宮癌2霍奇金病2子宮內膜癌1淋巴肉瘤1卵巢癌1惡性鞏膜瘤1皮膚類n=84成交感神經細胞瘤1惡性黑色素瘤69成骨細胞瘤1鮑溫病（陰戶）6默克爾細胞瘤1基底細胞瘤4胃腸類n=34鮑溫病（陰莖）4結直腸癌10上皮瘤1胃癌10頭與頸類n=13肝癌10腺囊癌5胰腺癌3喉頭癌4腸癌1舌咽癌1內分泌類n=2其他鱗狀細胞癌3腎上腺癌1呼吸類n=25甲狀腺癌1肺癌18腦類n=4支氣管癌7膠質瘤2軟組織和骨骼類n=5星形細胞瘤1軟骨肉瘤1蝶鞍內腫瘤1成骨肉瘤3不明原發灶腫瘤n=10惡性肉瘤1腫瘤自發性消退的機制是什么？在Challis和Stam的論文中，總計741例病例，約60%的患者在自發性消退發生后生存期超過一年，超過25%的患者生存期超過5年，將近20%的病人因為缺乏標準化的報告方法，無法確認自發性退化持續的時間。該類自發性退化現象缺乏決定性證據證實某些因素確實影響到它的發生，大多數的研究只提出了可能性的成因機制解釋。Cole在他的1966年的研究中提出了“手術創傷”的成因機制，其中46%的案例是由“手術創傷”引發。然而在1966至1987年的504例案例的研究中，40%以上的作者沒能詳細說明任何誘發因素，超過20%的作者認為這是宿主自身免疫系統的作用導致自發性消退。1991年，Atoll在他的研究中表明，細菌、病毒或者原生動物的感染是常見的引發自發性消退的原因之一，并且該過程竟然與發燒發熱聯系在一起。其次手術治療的過程也是引發自發性消退的常見原因，尤其是切除原發性腎細胞癌、惡性黑色素瘤、絨膜癌及成神經細胞瘤的手術。此外，懷孕、分娩、輸血、過敏反應也會引發自發性消退。Atoll認為免疫學和細胞因子機制也極有可能涉及到自發性消退，比如腎細胞癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤和白血病，T細胞、B細胞、NK細胞等淋巴細胞的細胞毒性能夠作用于這些癌細胞，并且一些細胞因子比如干擾素、白介素、TNF等可以刺激淋巴細胞增強其細胞毒性促進腫瘤細胞自發性消退。此外他還提出了一些致癌基因、生長因子、激素等可能性機制。隨著不斷的臨床案例的累積與自發性消退評判標準的確立，其分子機制越來越清楚的由科學家們呈遞在我們面前。2014年3月GiovanniZito1等學者刊登在Nature的一篇文章（NatCommun.2014Mar26;5:3543），以及角化棘皮瘤（KA）為例，人工化學致癌作用誘導的鼠類為模型，通過遺傳宗譜追蹤實驗及qRT-PCR檢測，確認了Wnt信號途徑的抑制是腫瘤自發性消退的充分必要條件。通過RNA測序對KA上皮細胞的轉錄模式進行對比，發現視黃酸（RA）信號途徑可以抑制Wnt信號途徑，因此激活視黃酸途徑可以有效抑制Wnt途徑進而抑制腫瘤發展。NatCommun.2014Mar26;5:3543.doi:10.1038/ncomms4543最新的2015年StefaniSprangerl等學者刊登于Nature的一篇論文（Nature.2015Jul9;523(7559):231-5）進一步探索了Wnt信號途徑、腫瘤發生與自發性消退以及免疫系統之間的作用機制。實驗數據表明，Wnt/β-連環蛋白信號途徑的激活將會抑制T細胞基因表達，并且黑色素瘤細胞固有的激活β-連環蛋白信號途徑的特性會導致T細胞排斥、抵抗抗PDL1及抗CTLA4單克隆抗體治療。并且β-連環蛋白信能夠抑制CCL4（一種趨化因子）的基因表達，而CCL4的缺乏以及異常不僅抑制T細胞的基因表達，而且導致CD103+DC的招募失敗。該過程同時抑制了已有T細胞的激活，因為DC招募失敗導致抗原信息無法有效地呈遞給T細胞，因此惰化的T細胞同時表現出對抗PDL1與抗CTLA4的單克隆抗體藥物的排斥。Nature.2015Jul9;523(7559):231-5.doi:10.1038/nature14404對抗腫瘤最強大的武器就藏在每個人的體內隨著科學家們不懈的努力，腫瘤自發性消退的分子機制越來越清晰的被研究者們呈現出來。我們可以看到，腫瘤唯一的生存、逃逸機制就是抑制人體的免疫系統，從而避免被免疫系統監視、殺滅。一旦腫瘤未能抑制人體自身免疫系統的活性，那么正常的免疫系統將會迅速的、高效的殺滅腫瘤。幫助免疫系統恢復對腫瘤細胞的識別、增強免疫系統對腫瘤細胞殺傷能力能實現癌癥的有效治療，還可以避免放療、化療對身體的巨大傷害。科醫聯創正在努力將免疫細胞治療惠及更多的癌癥患者。參考文獻：1.SprangerS,BaoR,GajewskiTF.Melanoma-intrinsicβ-cateninsignallingpreventsanti-tumourimmunity.Nature.2015Jul9;523(7559):231-5.doi:10.1038/nature14404.2.GiovanniZitoetal.SpontaneoustumourregressioninkeratoacanthomasisdrivenbyWnt/retinoicacidsignallingcross-talk.NatCommun.2014Mar26;5:3543.doi:10.1038/ncomms4543.3.H.Kappaufetal.Completespontaneousremissioninapatientwithmetastaticnon-small-celllungcancer.AnnOncol.1997Oct;8(10):1031-9.4.OgawaRetal.Lungcancerwithspontaneousregressionofprimaryandmetastaticsites:Acasereport.OncolLett.2015Jul;10(1):550-552.5.ChallisGB1,StamHJ.Thespontaneousregressionofcancer.Areviewofc