抗磷脂綜合征

(APS)

1.抗磷脂綜合征

(APS)

1.1

定義抗磷脂綜合征（anti-phospholipidsyndrome,APS）是指由抗磷脂抗體（APL抗體）引起的一組臨床征象的總稱，主要表現為血栓形成，習慣性流產，血小板減少等。在同一患者可僅有上述一種表現，也可同時有多種表現。由于抗心磷脂抗體（ACL）的特異性更強，與上述臨床表現關系更密切，因而也稱為抗心磷脂綜合征（anti-cardiolipinsyndrome,ACS)。2.定義抗磷脂綜合征（anti-phospholipidsy2分類原發性抗磷脂綜合征：無相關基礎疾病繼發性抗磷脂綜合征：可以繼發于SLE、其他風濕病或自身免疫性疾病。惡性抗磷脂綜合征（CatastrophicAPS），表現為短期內進行性廣泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。3.分類原發性抗磷脂綜合征：無相關基礎疾病3.3病因APS是一種不明原因的自身免疫性疾病。目前發現與LA或ACL抗體有相關性疾病：自身免疫性疾病、風濕病、感染、藥物等。這些相關的證據可能提供了一些APS病因學的證據。自身免疫性疾病、風濕病患者中APL抗體陽性者占有很大的比率，以下介紹一下各種疾病中APL抗體陽性者所占的百分比（不是抗磷脂綜合征所占的百分比）4.病因APS是一種不明原因的自身免疫性疾病。目前發現與LA或4免疫系統疾病SLE,25-50%干燥綜合征,42%類風濕性關節炎,33%特發性血小板減少性紫癜(ITP),30%自體免疫性溶血性貧血(AIHA)銀屑病關節炎,28%系統性硬化病,25%混合性結締組織病,22%風濕性多發性肌痛或巨細胞動脈炎,20%白塞綜合征,20%5.免疫系統疾病SLE,25-50%5.5感染梅毒丙型肝炎HIVHumanT-celllymphotrophicvirustype1(HTLV-1)瘧疾細菌性敗血病6.感染梅毒6.6藥物心臟：普魯卡因胺,奎尼丁,普萘洛爾,硫酸肼苯噠嗪神經精神系統：苯妥英,氯丙嗪其他：干擾素,奎寧,阿莫西林7.藥物心臟：普魯卡因胺,奎尼丁,普萘洛爾,硫酸肼苯噠嗪7.7其他報道抗心磷脂抗體(ACLA)在一些疾病中的陽性率不同，SLE為42.9%～48%，系統性硬化為29.7%，類風濕性關節炎為20%，原發性干燥綜合征為15%。何進等(1996)報道1例一直診為ITP患者，及另1例ITP因合并Coumb′s試驗陽性的自身免疫性溶血性貧血患者而診為Even綜合征，最終確診為原發性APS。8.其他報道抗心磷脂抗體(ACLA)在一些疾病中的陽性率不同，S8遺傳因素研究表明確診APS患者中APL抗體陽性率達33％最近研究顯示ACL抗體和攜帶有人類白細胞基因的人群有很好相關性，包括DRw53,DR7（絕大部分為西班牙人種），DR4（絕大部分為白人）9.遺傳因素研究表明確診APS患者中APL抗體陽性率達33％9.9APL抗體1952年Conley在SLE患者中發現有“血凝抑制物”，它具有抗凝活性稱為“狼瘡樣抗凝物”，1983年又查出抗心磷脂抗體，這兩種抗體是一組有關聯的獲得性自身抗體稱為抗磷脂抗體（APL）。APL抗體是一組能與多種含有磷脂結構的抗原物質發生反應的抗體，特別是當血管內皮細胞破壞后暴露出含有磷脂部分，使抗磷脂抗體觸發，易形成血栓。10.APL抗體1952年Conley在SLE患者中發現有“血凝抑10APL抗體APL抗體包括：

狼瘡抗凝物（lupusanti-coagulant，LA），抗心磷脂抗體（anticardiolipinantibody，ACL）抗磷脂酸抗體（anti-phosphatidicacidantibody）抗磷脂酰絲氨酸抗體(anti-phosphatidylserineantibody)盡管臨床上發現APL與APS密切相關，但目前沒有直接的證據證明APL是APS直接發病基礎。APL可見于5％正常人群中。11.APL抗體APL抗體包括：11.11APL抗體在美國總體陽性率未統計在SLE患者中，50％患者抗磷脂抗體陽性健康人群中，1－5％患者抗磷脂抗體陽性抗心磷脂抗體大多出現在老年人群中最近一項研究提示：系統性紅斑狼瘡患者中抗磷脂綜合癥發病率為34－42％另一項研究提示：100個患靜脈系統血栓患者中（無SLE病史），24％可檢出抗心磷脂抗體，4％可檢出狼瘡抗凝物全球發病率大概和美國相同12.APL抗體在美國總體陽性率未統計12.12病理生理是凝血過程的改變，但血栓形成的機制目前尚不明確。假說一：當細胞凋亡過程中會暴露出細胞膜磷脂，磷脂可以結合各種各樣凝固蛋白質，一旦結合就會形成磷脂－蛋白復合物，也就形成新抗原，后者也就成為自體抗體攻擊的目標。13.病理生理是凝血過程的改變，但血栓形成的機制目前尚不明確。1313病理生理假說二：凝血機制異常①活化的血小板使內皮細胞黏附加強②活化的血管內皮細胞促進血小板和單核細胞依次結合

③抗體產物可以影響凝血因子，包括凝血酶原、蛋白C、蛋白S④影響氧化低密度脂蛋白，促進血管動脈粥樣硬化和心肌梗塞14.病理生理假說二：凝血機制異常14.14機制本病血小板減少及導致血栓形成的機理ACLA可促進血小板的活化，活化的血小板構成內膜的負電荷磷脂就翻轉至表面，變成可與ACLA反應的狀態，血小板與ACLA相互作用，引起血小板破壞，使網狀內皮系統對血小板的攝取增加。抗磷脂抗體可激活血小板，亦使血小板被消耗；抗磷脂抗體可直接作用于內皮細胞，使其受損，抑制了蛋白C活化及纖維蛋白溶解，干擾了前列環素（Prostacyclin）形成，導致血栓形成并消耗血小板。受累臟器：①腎上腺②心臟③中樞神經系統④皮膚⑤四肢⑥胃腸道⑦血液⑧眼⑨肺臟⑩腎臟及生殖系統15.機制本病血小板減少及導致血栓形成的機理ACLA可促進血小板的15發病率\死亡率APS可以增加腦血管意外的發病率，特別是在青壯年患者中一般為血栓形成，也可以栓塞，見于利-薩心內膜炎(播散性紅斑狼瘡合并疣狀心內膜炎)APS可以增加心肌梗塞發病率。合并比較嚴重心臟瓣膜病，一般需要瓣膜置換術。合并肺栓塞或血栓形成可以引起致命的肺動脈高壓16.發病率\死亡率APS可以增加腦血管意外的發病率，特別是在青壯16發病率\死亡率惡性抗磷脂綜合癥（CAPS）是嚴重且致命的，特點為多臟器栓塞，病程數天或幾周自然性流產可以發生在妊娠各個階段，但絕大部分發生在妊娠晚期17.發病率\死亡率惡性抗磷脂綜合癥（CAPS）是嚴重且致命的，特17種族\性別\年齡種族：盡管SLE好發于黑人或西班牙種人但原發性APS無明顯種族差異性別：女性占優勢，男女發病比率為1:9，女性中位年齡為30歲。特別是在繼發于SLE或其他結締組織疾病患者中更明顯。APS常見于青中年成人患者，也可見于兒童和老年人。有人報道一8個月的患兒。18.種族\性別\年齡種族：盡管SLE好發于黑人或西班牙種人但原發18臨床表現

一、動、靜脈血栓形成

APS血栓形成的臨床表現取決于受累血管的種類、部位和大小，可以表現為單一或多個血管累及（見表1）。APS的靜脈血栓形成比動脈血栓形成多見。靜脈血栓以下肢深靜脈血栓最常見，此外還可見于腎臟、肝臟和視網膜。動脈血栓多見于腦部及上肢，還可累及腎臟、腸系膜及冠狀動脈等部位。肢體靜脈血栓形成可致局部水腫，肢體動脈血栓會引起缺血性壞疽，年輕人發生中風或心肌梗死應排除PAPS可能。19.臨床表現一、動、靜脈血栓形成19.19二、產科胎盤血管的血栓導致胎盤功能不全，可引起習慣性流產、胎兒宮內窘迫、宮內發育遲滯或死胎。典型的APS流產常發生于妊娠10周以后，但亦可發生得更早，這與抗心磷脂抗體（aCL）的滴度無關。APS孕婦可發生嚴重的并發癥，早期可發生先兆子癇，亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板減少，即HELLP（Hemolysis,ElevatedLiverenzymesandLowplatelets）綜合癥。三、血小板減少血小板減少是APS的另一重要表現。四、其他

80%的病人有網狀青斑，心臟瓣膜病變是后出現的臨床表現，嚴重的需要做瓣膜置換術。此外可有神經精神癥狀，包括偏頭痛、舞蹈病、癲癇、格林-巴利綜合征、一過性球麻痹等，缺血性骨壞死極少見。20.二、產科20.2021.21.21體格檢查皮膚體征靜脈血栓體征動脈血栓體征22.體格檢查皮膚體征22.22體格檢查－皮膚網狀青斑表面的血栓性靜脈炎下肢潰瘍痛性紫癜甲下線形出血23.體格檢查－皮膚網狀青斑23.23體格檢查－靜脈血栓下肢深靜脈血栓形成腹水(Budd-Chiarisyndrome)呼吸急促(肺栓塞)周圍水腫(腎靜脈血栓形成)眼底檢查異常(視網膜靜脈血栓形成)24.體格檢查－靜脈血栓下肢深靜脈血栓形成24.24體格檢查－動脈血栓神經系統體格檢查異常(腦血管意外等)肢端潰瘍肢體遠端壞疽心肌梗死的體征心臟雜音、主動脈瓣或二尖瓣關閉不全(利-薩心內膜炎(播散性紅斑狼瘡合并疣狀心內膜炎))眼底檢查異常(視網膜動脈血栓形成)25.體格檢查－動脈血栓神經系統體格檢查異常(腦血管意外等)2525實驗室檢查懷疑APS的患者應進行以下檢查：aCL抗體抗-b2糖蛋白I抗體aPTT狼瘡抗凝物實驗如稀釋印度蝰蛇毒時間(DRVVT)假陽性梅毒血清試驗(STS)全血細胞計數(血小板減少,Coombs實驗陽性溶血性貧血)26.實驗室檢查懷疑APS的患者應進行以下檢查：26.26實驗室檢查APS患者常常有一個或多個實驗室陽性結果,因此應該對可疑患者進行全面評估aCL抗體對細胞膜磷脂如心磷脂和磷脂酰絲氨酸產生最主要的作用,目前知道3個ACL同型抗心磷脂抗體（IgG、IgM、IgA），其中IgG和血栓性事件存在最密切的相關性。心磷脂在梅毒血清試驗中為優勢抗原，因此這部分患者可以出現梅毒假陽性。27.實驗室檢查APS患者常常有一個或多個實驗室陽性結果,因此應該27實驗室檢查由于IgMaCL抗體存在，在APS患者中可以引起溶血性貧血和LA一樣，血小板減少也是血栓形成的反常的危險因素，當血小板計數<5000／ul時會增加出血的危險性28.實驗室檢查由于IgMaCL抗體存在，在APS患者中可以引起28實驗室診斷依據診斷APS時除了臨床證據外，至少有一個以下實驗室檢查陽性結果：6周期間至少有2次或更多次血aCL(IgGorIgM)抗體陽性6周期間至少有2次或更多次發現LA29.實驗室診斷依據診斷APS時除了臨床證據外，至少有一個29.29實驗室檢查－其他抗-b2糖蛋白1近來也逐漸被認識到其重要性，但它還不是診斷APS必需的證據。APS患者中低效價的抗核抗體可以陽性，但它也不是必需的，在SLE患者中也可以陽性30.實驗室檢查－其他抗-b2糖蛋白1近來也逐漸被認識到其重30影像學資料CT\MRI可以發現腦部或其他部位異常多普勒超聲檢查可以應用于深部靜脈血栓形成患者超聲心動圖可以發現贅生物、瓣膜功能不全、主動脈和二尖瓣關閉不全31.影像學資料CT\MRI可以發現腦部或其他部位異常31.31組織學發現不同于炎癥性自身免疫性疾病，APS患者皮膚或其他相關組織表現為非炎癥性血栓，而沒有血管周圍炎癥或白細胞分裂性脈管炎的表現。同樣，腎臟活檢也顯示腎小球和小動脈的微血栓。32.組織學發現不同于炎癥性自身免疫性疾病，APS患者皮膚或其他相32診斷標準33.診斷標準33.33———————————————————————————肯定的診斷

1．有2個或2個以上的下列臨床表現：

（1）復發性自發性流產

（2）靜脈血栓

（3）動脈閉塞

（4）下肢潰瘍

（5）網狀青斑

（6）溶血性貧血

（7）血小板減少

2．伴有高水平的ALP抗體（IgG和IgM>5SD)可能的診斷

1個臨床表現和高滴度的APL抗體，或2種及2種以上臨床表現和低滴度的APL抗體（IgG和IgM,2-5SD)———————————————————————————Alarcon-Segovia等對APS的診斷標準（1989）34.———————————————————————————Ala34原發性APS的分類標準（1988，Asherson）———————————————————————————臨床表現：①靜脈血栓；②動脈血栓；③習慣性流產；④血小板減少實驗室指標：①IgGAPL（中/高水平）；②IgMAPL（中/高水平）；③LA陽性診斷條件：①滿足1條臨床表現指標加1條實驗室指標；②APL陽性2次，其間隔>3個月；③隨訪5年以排除SLE或其他自身免疫性疾病————————————————————35.原發性APS的分類標準（1988，Asherson）————35診斷標準（二）

美國風濕病學會制定的臨床分類標準：至少有1個臨床證據和一個實驗室證據必需的具備的證據（臨床證據及實驗室證據）非必需的其他證據36.診斷標準（二）美國風濕病學會制定的臨床分類36必須的臨床證據應具有一個或更多個被影像學資料、Doppler或病理證實的任何組織或器官的動脈、靜脈血栓形成。血栓可以存在于腦血管系統、冠狀動脈、肺部（栓子或血栓形成），也可以存在于四肢動脈或靜脈、肝靜脈、腎靜脈、眼靜脈或動脈、腎上腺等。以下情況應充分考慮：青年人或無危險因素人群中發生深靜脈血栓、肺栓塞、急性缺血、心肌梗死、急性腦血管病（特別是復發性）習慣性流產或早產：一次或者多次妊娠10周以上自然流產；因為嚴重先兆子癇、子癇、嚴重胎盤功能不全引起的一次或者多次的早產（妊娠34周或不超過34周），且完全健康的新生兒；3次或更多次難以解釋的、連續的自然流產（妊娠10周以前）

37.必須的臨床證據應具有一個或更多個被影像學資料、Dopple37必需的實驗室證據如前述38.必需的實驗室證據如前述38.38非必需的其他證據

以下的臨床特征盡管不是診斷的必需的證據，但也屬于ASP的臨床特征：非血栓性神經系統的臨床特征：如偏頭痛、舞蹈癥、癲癇、橫貫性脊髓炎、格林巴利綜合征或癡呆（少見）心臟雜音或心瓣膜贅生物血液系統異常如血小板減少或溶血性貧血網狀青斑不好解釋的腎上腺皮質功能不全無原因的骨骼無血管性壞死肺動脈高壓溶血性貧血39.非必需的其他證據以下的臨床特征盡管不是診39靜脈血栓需與蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷癥、血栓性血小板減少性紫癜、纖溶異常、腎病綜合征、陣發性夜間血紅蛋白尿、白塞病及與口服避孕藥相關的血栓等疾病相鑒別。動脈血栓需與高脂血癥、糖尿病血管病變、血栓閉塞性脈管炎、血管炎、高血壓等疾病相鑒別。40.靜脈血栓需與蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷癥、血栓性血小板減40治療41.治療41.41一.一般原則對PAPS的治療主要是對癥處理、防止血栓和流產再發生。一般不需用激素或免疫抑制劑治療，除非對SAPS，如SLE或伴有嚴重血小板減少（<50×109/L）,h或溶血性貧血等特殊情況?？鼓委熤饕獞糜赼PL陽性伴有血栓患者，或抗體陽性又有反復流產史的孕婦。對無癥狀的抗體陽性患者不宜進行抗凝治療。42.一.一般原則42.42表3APS伴中、高滴度aPL患者的治療方案臨床情況治療無癥狀不治療，或ASA75mg/d可疑血栓ASA75mg/d反復靜脈血栓華法令，INR2.0~3.0，無限期動脈血栓INR3.0，無限期初次妊娠不治療，或ASA75mg/d單次流產，<10周不治療，或ASA75mg/d反復流產，或10周以后流產，無血栓妊娠全過程及產后6~12周小劑量肝素（5000IU,2次/d）反復流產，或10周以后流產，血栓形成妊娠全過程肝素治療，產后用華法令網狀青斑不治療，或ASA75mg/d血小板>50×109/L不治療血小板<50×109/L強的松1~2mg/kg引自LockshinMD.Antiphospholipidsyndrome（Kelley風濕病學第6版），略作修改。43.表3APS伴中、高滴度aPL患者的治療方案治療無癥狀不治43常用的抗凝藥物（1）肝素及低分子量肝素肝素是未分層的混合物，分子量在3,000~57,000之間，低分子量肝素(LMWH)是指用化學和酶學方法將肝素裂解并提純的一組分子量在4,000~6,000的葡胺糖。LMWH與肝素相比有以下特點：①半衰期長，肝素為1小時（0.4~2.5小時），而LMWH是它的2倍；②抗血栓的作用強，而抗凝作用弱；③對血小板作用小；④不易引起骨質疏松。肝素每支12,500IU(100mg)，近年來肝素用量趨小劑量化，成人每日用量<15,000IU，臨床上靜脈或皮下注射使用。LMWH可以皮下注射，劑量為2,500~3,000IU，一般每日一次；劑量較大時亦可每12小時一次。監測肝素治療的實驗室指標，通常用APTT，使肝素劑量控制在正常對照的1.5~2.0倍為宜。肝素過量引起出血，可以用魚精蛋白中和，1mg魚精蛋白可中和100IU肝素，魚精蛋白宜緩慢滴注。44.常用的抗凝藥物（1）肝素及低分子量肝素44.44（2）華法令華法令的抗凝機制是抑制維生素K依賴的凝血因子的合成，因此由華法令過量引起的出血，可以用維生素K拮抗治療。本藥有致畸作用，孕婦禁忌。本藥半衰期是33小時，一般要服12~24小時才能起作用，要從小劑量逐漸增加，初期給2.5~5mg/d，維持量因人而異，一般小于7.5~10mg/d，平均4~6mg/d。華法令用PT監測，用國際標準化比率（internationalnormalizedratio，INR）評估。INR=患者PT/標準PT，如INR>3.0出血風險加大，INR>5出血風險極大。（3）抗血小板藥抗血小板藥物能抑制血小板粘附、聚集和釋放功能，防止和抑制血栓形成?？梢赃x用①阿司匹林（ASA）抑制TXA2的產生，用法50~300mg/d，或磺吡酮0.2，3次/d；②雙嘧達莫抑制Ca2+活性，增高血小板內CAMP的濃度，可與ASA合用，用法25~50mg，3次/d；③噻氯匹定通過ADP受體抑制血小板和纖維蛋白原連接，用法0.25，1~2次/d。45.（2）華法令45.45（4）羥基氯喹可以減少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，近期有研究提示它可以保護aPL病人不發生血栓。副作用有頭昏、肝功能損害，心臟傳導系統抑制、眼底藥物沉著等,但副作用比氯喹輕，發生率低。用法0.2~0.4/d。46.（4）羥基氯喹46.46二．急性期治療急性期血栓可行取栓術，靜脈血栓在72小時內手術，動脈血栓在8~12小時內行取栓術或血管旁路術。有手術禁忌者，可以溶栓，國內常用的藥物有尿激酶、鏈激酶，溶栓后用肝素或華法令抗凝治療。但是臨床經驗提示溶栓藥物對APS無助，因為很快能發生再栓塞。三．慢性期治療在慢性期以口服抗凝治療為主，長期抗凝治療會降低血栓的復發率，但亦會增加出血機會，應特別注意?？鼓委煈O測INR，對動脈血栓應控制在2.5~3.0，靜脈血栓則宜在2.0~3.0。一般認為對經良好抗凝治療仍有血栓發生的患者，可加用羥基氯喹。47.二．急性期治療47.47四．妊娠期治療

APS孕婦應按以下情況處理：①既往無流產史，或妊娠前10周發生的流產；通常以小劑量ASA治療；②既往有妊娠10周后流產病史，在確認妊娠后，皮下注射肝素5,000IU，每天2次，直至分娩前停用；③既往有血栓史，在妊娠前就開始用肝素或低分子肝素抗凝治療，在妊娠期不用華法令；④產后治療，由于產后前3個月發生血栓的風險極大，故產后應該繼續抗凝治療6~12周；如果可能，在產后2~3周內可以把肝素改用為華法令。五.血小板減少的治療對血小板>50×109/L的輕度血小板減少而不合并血栓的病人，可以觀察；對有血栓而血小板<100×109/L病人要謹慎抗凝治療；血小板<50×109/L禁止抗凝，可以用強的松1~2mg/kg/d，大劑量靜脈丙球注射，400mg/kg，待血小板上升后抗凝治療。六、惡性抗磷脂抗體綜合征本綜合征常是驟然起病，一般主張抗凝并同時使用較大劑量激素，必要時聯合使用血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白。48.四．妊娠期治療48.48預防性治療避免一些危險因素如口服避孕藥、吸煙、服用雌激素（激素替代療法）、高血壓或高脂血癥小劑量阿司匹林：目前小劑量阿司匹林在APS患者中的應用尚無確切的證據，新的抗血小板藥物（如噻氯匹定、氯吡格雷）可能是有效的，但也無這方面的研究對于合并SLE的APS患者可以考慮應用羥氯喹〔抗瘧藥〕治療49.預防性治療避免一些危險因素如口服避孕藥、吸煙、服用雌激素（激49治療－其他血漿置換療法環磷酰胺可以應用惡性抗磷脂綜合征患者合并習慣性流產的患者應避免使用激素治療，因為它可以使母親發病率增加有報道合并血栓患者可以應用溶栓治療50.治療－其他血漿置換療法50.50飲食華法令治療期間應該避免食用富含維生素K的食物51.飲食華法令治療期間應該避免食用富含維生素K的食物51.51預后絕大部分應用適量藥物治療原發性APS患者一般都能比較健康的生活然而一些未經過嚴格治療的合并血栓性疾病的患者預后較差繼發性APS患者預后和原發性患者相似但是期發病率、死亡率受自身免疫性疾病或風濕病影響52.預后絕大部分應用適量藥物治療原發性APS患者一般都能比較健康52抗磷脂綜合征

(APS)

53.抗磷脂綜合征

(APS)

1.53

定義抗磷脂綜合征（anti-phospholipidsyndrome,APS）是指由抗磷脂抗體（APL抗體）引起的一組臨床征象的總稱，主要表現為血栓形成，習慣性流產，血小板減少等。在同一患者可僅有上述一種表現，也可同時有多種表現。由于抗心磷脂抗體（ACL）的特異性更強，與上述臨床表現關系更密切，因而也稱為抗心磷脂綜合征（anti-cardiolipinsyndrome,ACS)。54.定義抗磷脂綜合征（anti-phospholipidsy54分類原發性抗磷脂綜合征：無相關基礎疾病繼發性抗磷脂綜合征：可以繼發于SLE、其他風濕病或自身免疫性疾病。惡性抗磷脂綜合征（CatastrophicAPS），表現為短期內進行性廣泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。55.分類原發性抗磷脂綜合征：無相關基礎疾病3.55病因APS是一種不明原因的自身免疫性疾病。目前發現與LA或ACL抗體有相關性疾病：自身免疫性疾病、風濕病、感染、藥物等。這些相關的證據可能提供了一些APS病因學的證據。自身免疫性疾病、風濕病患者中APL抗體陽性者占有很大的比率，以下介紹一下各種疾病中APL抗體陽性者所占的百分比（不是抗磷脂綜合征所占的百分比）56.病因APS是一種不明原因的自身免疫性疾病。目前發現與LA或56免疫系統疾病SLE,25-50%干燥綜合征,42%類風濕性關節炎,33%特發性血小板減少性紫癜(ITP),30%自體免疫性溶血性貧血(AIHA)銀屑病關節炎,28%系統性硬化病,25%混合性結締組織病,22%風濕性多發性肌痛或巨細胞動脈炎,20%白塞綜合征,20%57.免疫系統疾病SLE,25-50%5.57感染梅毒丙型肝炎HIVHumanT-celllymphotrophicvirustype1(HTLV-1)瘧疾細菌性敗血病58.感染梅毒6.58藥物心臟：普魯卡因胺,奎尼丁,普萘洛爾,硫酸肼苯噠嗪神經精神系統：苯妥英,氯丙嗪其他：干擾素,奎寧,阿莫西林59.藥物心臟：普魯卡因胺,奎尼丁,普萘洛爾,硫酸肼苯噠嗪7.59其他報道抗心磷脂抗體(ACLA)在一些疾病中的陽性率不同，SLE為42.9%～48%，系統性硬化為29.7%，類風濕性關節炎為20%，原發性干燥綜合征為15%。何進等(1996)報道1例一直診為ITP患者，及另1例ITP因合并Coumb′s試驗陽性的自身免疫性溶血性貧血患者而診為Even綜合征，最終確診為原發性APS。60.其他報道抗心磷脂抗體(ACLA)在一些疾病中的陽性率不同，S60遺傳因素研究表明確診APS患者中APL抗體陽性率達33％最近研究顯示ACL抗體和攜帶有人類白細胞基因的人群有很好相關性，包括DRw53,DR7（絕大部分為西班牙人種），DR4（絕大部分為白人）61.遺傳因素研究表明確診APS患者中APL抗體陽性率達33％9.61APL抗體1952年Conley在SLE患者中發現有“血凝抑制物”，它具有抗凝活性稱為“狼瘡樣抗凝物”，1983年又查出抗心磷脂抗體，這兩種抗體是一組有關聯的獲得性自身抗體稱為抗磷脂抗體（APL）。APL抗體是一組能與多種含有磷脂結構的抗原物質發生反應的抗體，特別是當血管內皮細胞破壞后暴露出含有磷脂部分，使抗磷脂抗體觸發，易形成血栓。62.APL抗體1952年Conley在SLE患者中發現有“血凝抑62APL抗體APL抗體包括：

狼瘡抗凝物（lupusanti-coagulant，LA），抗心磷脂抗體（anticardiolipinantibody，ACL）抗磷脂酸抗體（anti-phosphatidicacidantibody）抗磷脂酰絲氨酸抗體(anti-phosphatidylserineantibody)盡管臨床上發現APL與APS密切相關，但目前沒有直接的證據證明APL是APS直接發病基礎。APL可見于5％正常人群中。63.APL抗體APL抗體包括：11.63APL抗體在美國總體陽性率未統計在SLE患者中，50％患者抗磷脂抗體陽性健康人群中，1－5％患者抗磷脂抗體陽性抗心磷脂抗體大多出現在老年人群中最近一項研究提示：系統性紅斑狼瘡患者中抗磷脂綜合癥發病率為34－42％另一項研究提示：100個患靜脈系統血栓患者中（無SLE病史），24％可檢出抗心磷脂抗體，4％可檢出狼瘡抗凝物全球發病率大概和美國相同64.APL抗體在美國總體陽性率未統計12.64病理生理是凝血過程的改變，但血栓形成的機制目前尚不明確。假說一：當細胞凋亡過程中會暴露出細胞膜磷脂，磷脂可以結合各種各樣凝固蛋白質，一旦結合就會形成磷脂－蛋白復合物，也就形成新抗原，后者也就成為自體抗體攻擊的目標。65.病理生理是凝血過程的改變，但血栓形成的機制目前尚不明確。1365病理生理假說二：凝血機制異常①活化的血小板使內皮細胞黏附加強②活化的血管內皮細胞促進血小板和單核細胞依次結合

③抗體產物可以影響凝血因子，包括凝血酶原、蛋白C、蛋白S④影響氧化低密度脂蛋白，促進血管動脈粥樣硬化和心肌梗塞66.病理生理假說二：凝血機制異常14.66機制本病血小板減少及導致血栓形成的機理ACLA可促進血小板的活化，活化的血小板構成內膜的負電荷磷脂就翻轉至表面，變成可與ACLA反應的狀態，血小板與ACLA相互作用，引起血小板破壞，使網狀內皮系統對血小板的攝取增加。抗磷脂抗體可激活血小板，亦使血小板被消耗；抗磷脂抗體可直接作用于內皮細胞，使其受損，抑制了蛋白C活化及纖維蛋白溶解，干擾了前列環素（Prostacyclin）形成，導致血栓形成并消耗血小板。受累臟器：①腎上腺②心臟③中樞神經系統④皮膚⑤四肢⑥胃腸道⑦血液⑧眼⑨肺臟⑩腎臟及生殖系統67.機制本病血小板減少及導致血栓形成的機理ACLA可促進血小板的67發病率\死亡率APS可以增加腦血管意外的發病率，特別是在青壯年患者中一般為血栓形成，也可以栓塞，見于利-薩心內膜炎(播散性紅斑狼瘡合并疣狀心內膜炎)APS可以增加心肌梗塞發病率。合并比較嚴重心臟瓣膜病，一般需要瓣膜置換術。合并肺栓塞或血栓形成可以引起致命的肺動脈高壓68.發病率\死亡率APS可以增加腦血管意外的發病率，特別是在青壯68發病率\死亡率惡性抗磷脂綜合癥（CAPS）是嚴重且致命的，特點為多臟器栓塞，病程數天或幾周自然性流產可以發生在妊娠各個階段，但絕大部分發生在妊娠晚期69.發病率\死亡率惡性抗磷脂綜合癥（CAPS）是嚴重且致命的，特69種族\性別\年齡種族：盡管SLE好發于黑人或西班牙種人但原發性APS無明顯種族差異性別：女性占優勢，男女發病比率為1:9，女性中位年齡為30歲。特別是在繼發于SLE或其他結締組織疾病患者中更明顯。APS常見于青中年成人患者，也可見于兒童和老年人。有人報道一8個月的患兒。70.種族\性別\年齡種族：盡管SLE好發于黑人或西班牙種人但原發70臨床表現

一、動、靜脈血栓形成

APS血栓形成的臨床表現取決于受累血管的種類、部位和大小，可以表現為單一或多個血管累及（見表1）。APS的靜脈血栓形成比動脈血栓形成多見。靜脈血栓以下肢深靜脈血栓最常見，此外還可見于腎臟、肝臟和視網膜。動脈血栓多見于腦部及上肢，還可累及腎臟、腸系膜及冠狀動脈等部位。肢體靜脈血栓形成可致局部水腫，肢體動脈血栓會引起缺血性壞疽，年輕人發生中風或心肌梗死應排除PAPS可能。71.臨床表現一、動、靜脈血栓形成19.71二、產科胎盤血管的血栓導致胎盤功能不全，可引起習慣性流產、胎兒宮內窘迫、宮內發育遲滯或死胎。典型的APS流產常發生于妊娠10周以后，但亦可發生得更早，這與抗心磷脂抗體（aCL）的滴度無關。APS孕婦可發生嚴重的并發癥，早期可發生先兆子癇，亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板減少，即HELLP（Hemolysis,ElevatedLiverenzymesandLowplatelets）綜合癥。三、血小板減少血小板減少是APS的另一重要表現。四、其他

80%的病人有網狀青斑，心臟瓣膜病變是后出現的臨床表現，嚴重的需要做瓣膜置換術。此外可有神經精神癥狀，包括偏頭痛、舞蹈病、癲癇、格林-巴利綜合征、一過性球麻痹等，缺血性骨壞死極少見。72.二、產科20.7273.21.73體格檢查皮膚體征靜脈血栓體征動脈血栓體征74.體格檢查皮膚體征22.74體格檢查－皮膚網狀青斑表面的血栓性靜脈炎下肢潰瘍痛性紫癜甲下線形出血75.體格檢查－皮膚網狀青斑23.75體格檢查－靜脈血栓下肢深靜脈血栓形成腹水(Budd-Chiarisyndrome)呼吸急促(肺栓塞)周圍水腫(腎靜脈血栓形成)眼底檢查異常(視網膜靜脈血栓形成)76.體格檢查－靜脈血栓下肢深靜脈血栓形成24.76體格檢查－動脈血栓神經系統體格檢查異常(腦血管意外等)肢端潰瘍肢體遠端壞疽心肌梗死的體征心臟雜音、主動脈瓣或二尖瓣關閉不全(利-薩心內膜炎(播散性紅斑狼瘡合并疣狀心內膜炎))眼底檢查異常(視網膜動脈血栓形成)77.體格檢查－動脈血栓神經系統體格檢查異常(腦血管意外等)2577實驗室檢查懷疑APS的患者應進行以下檢查：aCL抗體抗-b2糖蛋白I抗體aPTT狼瘡抗凝物實驗如稀釋印度蝰蛇毒時間(DRVVT)假陽性梅毒血清試驗(STS)全血細胞計數(血小板減少,Coombs實驗陽性溶血性貧血)78.實驗室檢查懷疑APS的患者應進行以下檢查：26.78實驗室檢查APS患者常常有一個或多個實驗室陽性結果,因此應該對可疑患者進行全面評估aCL抗體對細胞膜磷脂如心磷脂和磷脂酰絲氨酸產生最主要的作用,目前知道3個ACL同型抗心磷脂抗體（IgG、IgM、IgA），其中IgG和血栓性事件存在最密切的相關性。心磷脂在梅毒血清試驗中為優勢抗原，因此這部分患者可以出現梅毒假陽性。79.實驗室檢查APS患者常常有一個或多個實驗室陽性結果,因此應該79實驗室檢查由于IgMaCL抗體存在，在APS患者中可以引起溶血性貧血和LA一樣，血小板減少也是血栓形成的反常的危險因素，當血小板計數<5000／ul時會增加出血的危險性80.實驗室檢查由于IgMaCL抗體存在，在APS患者中可以引起80實驗室診斷依據診斷APS時除了臨床證據外，至少有一個以下實驗室檢查陽性結果：6周期間至少有2次或更多次血aCL(IgGorIgM)抗體陽性6周期間至少有2次或更多次發現LA81.實驗室診斷依據診斷APS時除了臨床證據外，至少有一個29.81實驗室檢查－其他抗-b2糖蛋白1近來也逐漸被認識到其重要性，但它還不是診斷APS必需的證據。APS患者中低效價的抗核抗體可以陽性，但它也不是必需的，在SLE患者中也可以陽性82.實驗室檢查－其他抗-b2糖蛋白1近來也逐漸被認識到其重82影像學資料CT\MRI可以發現腦部或其他部位異常多普勒超聲檢查可以應用于深部靜脈血栓形成患者超聲心動圖可以發現贅生物、瓣膜功能不全、主動脈和二尖瓣關閉不全83.影像學資料CT\MRI可以發現腦部或其他部位異常31.83組織學發現不同于炎癥性自身免疫性疾病，APS患者皮膚或其他相關組織表現為非炎癥性血栓，而沒有血管周圍炎癥或白細胞分裂性脈管炎的表現。同樣，腎臟活檢也顯示腎小球和小動脈的微血栓。84.組織學發現不同于炎癥性自身免疫性疾病，APS患者皮膚或其他相84診斷標準85.診斷標準33.85———————————————————————————肯定的診斷

1．有2個或2個以上的下列臨床表現：

（1）復發性自發性流產

（2）靜脈血栓

（3）動脈閉塞

（4）下肢潰瘍

（5）網狀青斑

（6）溶血性貧血

（7）血小板減少

2．伴有高水平的ALP抗體（IgG和IgM>5SD)可能的診斷

1個臨床表現和高滴度的APL抗體，或2種及2種以上臨床表現和低滴度的APL抗體（IgG和IgM,2-5SD)———————————————————————————Alarcon-Segovia等對APS的診斷標準（1989）86.———————————————————————————Ala86原發性APS的分類標準（1988，Asherson）———————————————————————————臨床表現：①靜脈血栓；②動脈血栓；③習慣性流產；④血小板減少實驗室指標：①IgGAPL（中/高水平）；②IgMAPL（中/高水平）；③LA陽性診斷條件：①滿足1條臨床表現指標加1條實驗室指標；②APL陽性2次，其間隔>3個月；③隨訪5年以排除SLE或其他自身免疫性疾病————————————————————87.原發性APS的分類標準（1988，Asherson）————87診斷標準（二）

美國風濕病學會制定的臨床分類標準：至少有1個臨床證據和一個實驗室證據必需的具備的證據（臨床證據及實驗室證據）非必需的其他證據88.診斷標準（二）美國風濕病學會制定的臨床分類88必須的臨床證據應具有一個或更多個被影像學資料、Doppler或病理證實的任何組織或器官的動脈、靜脈血栓形成。血栓可以存在于腦血管系統、冠狀動脈、肺部（栓子或血栓形成），也可以存在于四肢動脈或靜脈、肝靜脈、腎靜脈、眼靜脈或動脈、腎上腺等。以下情況應充分考慮：青年人或無危險因素人群中發生深靜脈血栓、肺栓塞、急性缺血、心肌梗死、急性腦血管病（特別是復發性）習慣性流產或早產：一次或者多次妊娠10周以上自然流產；因為嚴重先兆子癇、子癇、嚴重胎盤功能不全引起的一次或者多次的早產（妊娠34周或不超過34周），且完全健康的新生兒；3次或更多次難以解釋的、連續的自然流產（妊娠10周以前）

89.必須的臨床證據應具有一個或更多個被影像學資料、Dopple89必需的實驗室證據如前述90.必需的實驗室證據如前述38.90非必需的其他證據

以下的臨床特征盡管不是診斷的必需的證據，但也屬于ASP的臨床特征：非血栓性神經系統的臨床特征：如偏頭痛、舞蹈癥、癲癇、橫貫性脊髓炎、格林巴利綜合征或癡呆（少見）心臟雜音或心瓣膜贅生物血液系統異常如血小板減少或溶血性貧血網狀青斑不好解釋的腎上腺皮質功能不全無原因的骨骼無血管性壞死肺動脈高壓溶血性貧血91.非必需的其他證據以下的臨床特征盡管不是診91靜脈血栓需與蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷癥、血栓性血小板減少性紫癜、纖溶異常、腎病綜合征、陣發性夜間血紅蛋白尿、白塞病及與口服避孕藥相關的血栓等疾病相鑒別。動脈血栓需與高脂血癥、糖尿病血管病變、血栓閉塞性脈管炎、血管炎、高血壓等疾病相鑒別。92.靜脈血栓需與蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷癥、血栓性血小板減92治療93.治療41.93一.一般原則對PAPS的治療主要是對癥處理、防止血栓和流產再發生。一般不需用激素或免疫抑制劑治療，除非對SAPS，如SLE或伴有嚴重血小板減少（<50×109/L）,h或溶血性貧血等特殊情況。抗凝治療主要應用于aPL陽性伴有血栓患者，或抗體陽性又有反復流產史的孕婦。對無癥狀的抗體陽性患者不宜進行抗凝治療。94.一.一般原則42.94表3APS伴中、高滴度aPL患者的治療方案臨床情況治療無癥狀不治療，或ASA75mg/d可疑血栓ASA75mg/d反復靜脈血栓華法令，INR2.0~3.0，無限期動脈血栓INR3.0，無限期初次妊娠不治療，或ASA75mg/d單次流產，<10周不治療，或ASA75mg/d反復流產，或10周以后流產，無血栓妊娠全過程及產后6~12周小劑量肝素（5000IU,2次/d）反復流產，或10周以后流產，血栓形成妊娠全過程肝素治療，產后用華法令網狀青斑不治療，或ASA75mg/d血小板>50×109/L不治療血小板<50×109/L強的松1~2mg/kg引自LockshinMD.Antiphospholipidsyndrome（Kelley風濕病學第6版），略作修改。95.表3APS伴中、高滴度aPL患者的治療方案治療無癥狀不治95常用的抗凝藥物（1）肝素及低分子量肝素肝素是未分層的混合物，分子量在3,000~57,000之間，低分子量肝素(LMWH)是指用化學和酶學方法將肝素裂解并提純的一組分子量在4,000~6,000的葡胺糖。LMWH與肝素相比有以下特點：①半衰期長，肝素為1小時（0.4~2.5小時），而LMWH是它的2倍；②抗血栓的作用強，而抗凝作用弱；③對血小板作用??；④不易引起骨質疏松。肝素每支12,500IU(100mg)，近年來肝素用量趨小劑量化，成人每日用量<15,000IU，臨床上靜脈或皮下注射使用。LMWH可以皮下注射，劑量為2,500~3,000IU，一般每日一次；劑量較大時亦可每12小時一次。監測肝素治療的實驗室指標，通常用APTT，使肝素劑量控制在正常對照的1.5~2.0倍為宜。肝素過量引起出血，可以用魚精蛋白中和，1mg魚