CML一線伊馬替尼治療后的轉換治療

CML一線伊馬替尼治療后的轉換治療

目錄指南的推薦二代TKI二線治療的數據解讀二代TKI—尼洛替尼及達沙替尼的選擇其他治療方法的選擇目錄指南的推薦1.中國慢性髓性白血病（CML）診療指南(2013).

2.中華醫學會血液學分會.中國血液學雜志.2011;32(6):426-4322013年中國CML指南-CML慢性期伊馬替尼一線治療后調整

強調了療效不佳時應及時更換二代TKI1.中國慢性髓性白血病（CML）診療指南(2013).

2.2013ELN伊馬替尼，尼洛替尼和達沙替尼一線治療的療效評價標準紅色=細胞遺傳學反應轉換治療！BaccaraniM,etal.Blood2013;122:885-892.等待

&密切監測！2013ELN伊馬替尼，紅色=細胞遺傳學反應轉換治療！BNCCN指南：3個月未達EMR建議考慮

早期轉換至二代TKINCCN指南：3個月未達EMR建議考慮

早期轉換至二代TKI

目錄指南的推薦二代TKI二線治療的數據解讀二代TKI—尼洛替尼及達沙替尼的選擇其他治療方法的選擇目錄指南的推薦二線治療

------不耐受部分7二線治療

------不耐受部分7NOVEL研究：80%以上的伊馬替尼相關AEs換用尼洛替尼之后獲得改善或消除一項針對伊馬替尼不耐受或耐藥CML-CP/AP患者換用尼洛替尼后安全性、療效分析的非盲、單臂、多中心、觀察性研究（N=85）主要目標：收集尼洛替尼400mgbid患者長期安全性數據次要目標：療效數據2015ASH.KuoCYPosterAbstract#1593NOVEL研究：80%以上的伊馬替尼相關AEs換用尼洛替尼8換用達沙替尼治療3個月后伊馬替尼相關不良事件的轉歸情況（n=事件數）慢性、1-2級非血液學伊馬替尼相關AEs患者轉換達沙替尼治療ASH2015一項多中心、開放IV期臨床試驗，旨在探索伊馬替尼治療中出現慢性、1-2級非血液學AEs患者換用達沙替尼100mgQD后AEs改善情況入組條件：按照ELN2013一線TKI治療反應評價標準，伊馬替尼治療3、6、12個月未失敗且1年內伊馬替尼相關的慢性、1-2級非血液學AEs持續2月以上或復發超過3次39例入組患者，中位年齡57歲，31%患者超過65歲，49%患者伊馬替尼劑量不足400mg，中位治療時間47個月；伊馬替尼最佳治療反應PCyR5%,CCyR69%,MMR69%Dong-WookKim.etal.ASH2015Abstract1575換用達沙替尼治療3個月后伊馬替尼相關不良事件的轉歸情況（n=9Blood.2011May26;117(21):5600-6非血液學AEs是引起伊馬替尼不耐受最常見的原因，結果表明伊馬替尼-尼洛替尼非血液學AEs交叉不耐受發生的頻率非常低Blood.2011May26;117(21):560Blood.2011May26;117(21):5600-6Blood.2011May26;117(21):560換用尼洛替尼治療后，曾經出現的不良反應可能不再出現皮疹/皮膚毒性體液潴留腹瀉肝臟毒性肌痛/關節痛27019021011610010203040接受伊馬替尼治療出現副作用的患者換用尼洛替尼后出現這些副作用的患者非常少發生率（%）慢性期患者（N=95）/加速期患者（N=27）CortesJE,etal.Blood.2011;117(21):5600-6.TAS1508259換用尼洛替尼治療后，曾經出現的不良反應可能不再出現皮疹/皮膚不耐受伊馬替尼轉換治療的條件：持續存在格列衛相關的3/4級不良事件（AE），最佳支持療法無效持續存在格列衛相關的2級不良事件，最佳支持療法無效持續≥1個月，或格列衛減量超過3次

什么時候轉換達希納治療？不耐受伊馬替尼轉換治療的條件：什么時候轉換達希納治療？小結大多數患者轉化至尼洛替尼后改善或消除了伊馬替尼相關AE轉換至尼洛替尼后可獲得更深分子學反應換用尼洛替尼后大多數患者生活質量改善小結大多數患者轉化至尼洛替尼后改善或消除了伊馬替尼相關A二線治療

------療效不滿意部分15二線治療

------療效不滿意部ENESTcmr：CML-CP和仍有殘留病變的患者轉換為尼洛替尼更易獲得深層分子學反應入組標準:Ph+CML-CP患者經伊馬替尼治療≥2年CCyR仍可檢測到BCR-ABLa

CCyR，完全細胞遺傳學反應；Ph+，費城染色體陽性；QD，一日一次a

通過實時定量聚合酶鏈反應（RQ-PCR），敏感性≥4.5logsb

依據先前伊馬替尼治療時間（≤36個月或>36個月）和先前干擾素治療時間（無，≤12個月或>12個月）隨機分層c依據研究計劃，從尼洛替尼到伊馬替尼的交換是不允許的研究治療時間:4年尼洛替尼400mgBID(n=104)交換c伊馬替尼維持相同劑量(n=103)尼洛替尼400mgBID(n=46)隨機b≥2年伊馬替尼400-600mgQD伊馬替尼組患者在下列情況下允許換用尼洛替尼400mgBID：24個月仍可檢測到的BCR-ABL任何時間：依據治療標準，治療失敗或確定（≥2連續評估）喪失治療反應（主要分子學反應[MMR;BCR-ABLIS≤0.1%])46名因以下原因換用尼洛替尼400mgBID：研究治療2年后仍可檢測的BCR-ABL（n=41），治療失敗（n=3），或不可檢測到BCR-ABL（n=2）主要終點：在第3年BCR-ABL檢測不到的率，使用RQ-PCR敏感性≥4.5logs次要和探索性終點包括在或到達選定時間點的MR4.5率（總率或相對基線反應水平率），一段時間內BCR-ABLIS水平，無事件生存率（EFS），生存率和安全性HughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].ENESTcmr：CML-CP和仍有殘留病變的患者轉換為試驗結束時患者狀態未完成分配藥物的試驗尼洛替尼試驗治療完成伊馬替尼試驗治療完成交換后中止交換前中止患者數，n完成分配藥物的試驗未完成分配藥物的試驗完成分配藥物的試驗HughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].試驗結束時患者狀態未完成分配藥物的試驗尼洛替尼試驗治療完成伊獲得MR4.5患者比例,%P=.0006a

到12個月

到24個月Δ

21%

到36個月Δ19%P=.0020aΔ22%尼洛替尼伊馬替尼nP=.0015a僅考慮換藥前治療反應時，伊馬替尼組中28%基線時未獲得MR4.5患者在48個月時獲得MR4.5基線未獲得MR4.5患者中，MR4.5累積發生率（除換藥后獲得的反應）

到48個月Δ

24%P=.0004aaP

值極小并僅提供描述性結果HughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].獲得MR4.5患者比例,%P=.0006a到12個月首次獲得MR4.5的時間（ITT人群）獲得MR4.5的中位時間在尼洛替尼組是24.0個月在伊馬替尼組在48個月時仍未獲得MR4.5月0369121518212427303336394245480102030405060708090100獲得MR4.5患者比例,%尼洛替尼伊馬替尼（包括換藥后獲得的反應）審查伊馬替尼（換藥前獲得的反應）HughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].首次獲得MR4.5的時間（ITT人群）獲得MR4.5的中位時

換用尼洛替尼治療的患者中BCR-ABLIS

水平隨時間

變化情況(n=46)盡管在BCR-ABLIS

水平既往伊馬替尼治療中保持相對穩定，換用尼洛替尼治療后迅速下降，（圖

6）；其中13例（28%）使用尼洛替尼在3-4年研究治療中首次獲得MR4.51001010.10.010.0010.00010.00001036912151821242730333639424548MR4.5月n=46n=45n=44n=46n=44n=45n=43n=43n=43n=42n=41n=41n=40n=40n=37n=38n=35MMRBCR-ABLIS,%HughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].換用尼洛替尼治療的患者中BCR-ABLIS水平隨時間

維持伊馬替尼治療的患者中BCR-ABLIS

水平隨時間變化情況(n=37)適合換藥但仍維持伊馬替尼治療的患者BCR-ABLIS水平在24到48個月相對穩定；其中8例（22%）使用伊馬替尼在3-4年研究治療中首次獲得MR4.51001010.10.010.0010.00010.00001036912151821242730333639424548BCR-ABLIS,%月n=36n=37n=36n=37n=37n=37n=36n=37n=36n=35n=35n=36n=35n=33n=31n=27n=23MR4.5MMRHughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].維持伊馬替尼治療的患者中BCR-ABLIS水平隨時間變化情獲得CCyR(0%Ph+)的CML-CP患者，但伊馬替尼治療≥18個月仍未獲得MMR入組Nilotinib400mgBID(N=45)BID,twicedaily.24個月終期分析日本一項IV期，多中心，單臂，非盲研究12個月中期分析Allpatients.Postbaselinemutationalanalyseswereperformedretrospectivelyonpatientsamples.月SENSOR研究：CML-CP患者伊馬替尼治療獲得次佳分子學反應換用尼洛替尼的臨床療效EHA2015AbstractE1101獲得CCyR(0%Ph+)的CML-CP患者，但伊馬替尼1-24個月分子學反應12個月MMR率、MR4率、MR4.5率分別為51.1%(95%CI,35.8%-66.3%)、6.7%(95%CI,1.4%-18.3%)、4.4%(95%CI,0.5%-15.1%),24個月月MMR率、MR4率、MR4.5l率分別為66.7%(95%CI,51.0%-80.0%)、11.1%(95%CI,3.7%-24.1%)、6.7%(95%CI,1.4%-18.3）EHA2015AbstractE11011-24個月分子學反應12個月MMR率、MR4率、MR4.累積MMR率、MR4率、MR4.5率24個月累積MMR率、MR4率、MR4.5率分別為75.6%,13.3%,and6.7%持續MMR率為51.1%(95%CI,35.8%-66.3%)Note:Inthisgraph,sampleswithABL1<76,800copieswerenotconsideredasMR4.5EHA2015AbstractE1101累積MMR率、MR4率、MR4.5率24個月累積MMR率、MEHA2015AbstractE1101

隨時間變化a，BCR-ABL/ABL1IS水平(%)a數據是不同時間點的數值，并非累計值(靈敏度≥4.5-log).b

中位值,直線延長范圍為25%-75%.0-24個月期間，中位BCR-ABL比率隨時間下降，并且在轉換為尼洛替尼（0-3個月）后立即急劇下降EHA2015AbstractE1101隨時間變化a根據24個月分子學反應水平分析分子學動態變化aaLinesrepresentindividualpatientdata.bDiscontinuedpatientsareincluded大部分24個月獲得MMR,MR4,orMR4.5的患者是在較早時間點獲得的該分子學反應1例患者（新出現T315I突變）BCRABL1/ABL1IS>10%,該患者在5.4個月時進展為急變期，在9.4個月時死亡；無其他患者在研究中出現疾病進展或死亡。EHA2015AbstractE1101根據24個月分子學反應水平分析分子學動態變化aaLines尼洛替尼治療CML非干預性研究ASH2015NOVEL：臺灣12家中心開展的開放，單臂，伊馬替尼耐藥\不耐受CML慢性期和加速期患者轉為尼洛替尼治療的非干預性研究85名患者（慢性期76名，加速期9名）被納入，中位年齡47歲（21-85歲），男性占56.5%，中位病程20.3月（1.4-287.7月），19名患者曾接受過達沙替尼治療轉換治療時，52名（61.2%）患者進行了BCR-ABL突變檢測，7名（8.2%）患者檢出突變，包括為E450G，E543A,F317L,F486S,G250E,M244V,M351T54名（63.5%）患者完成觀察研究換藥時檢出BCR-ABL突變組患者，獲得MMR中位時間為37月，無突變及未檢測患者組為16.9月AP患者中位OS42.3月（95%CI，4.4-42.3），PFS42.3月（95%CI，3.3-42.3）Ching-YuanKuo.etal.ASH2015Abstract1593尼洛替尼治療CML非干預性研究ASH2015NOVEL：臺研究設計澳大利亞多中心研究，共納入210例新診斷的CML-CP患者所有患者接受伊馬替尼600mg/d治療，第22天時檢測藥物濃度，如果<1000ng/mL，則將劑量提高至800mg/d定期評估分子學反應（BCR-ABL：3個月≤10%；6個月≤1%；12個月≤0.1%）TOPS研究*發表前，相應時間未達到分子學反應的患者允許先提高一次伊馬替尼劑量再換藥（隊列1），TOPS研究發表后改為未達到分子學反應直接換用二代TKI（隊列2）*TOPS研究即TKI優化和選擇研究，于2010年發表，是一項對伊馬替尼400mg/d和800mg/d進行比較的III期隨機對照研究，該研究顯示，在CML-CP患者中，為達到MMR的治療目標，使用800mg/d伊馬替尼并無額外獲益，且800mg/d伊馬替尼難以長期維持Blood.2015Feb5;125(6):915-23.CML-CP患者（n=210）伊馬替尼600mg/d<1000ng/mL伊馬替尼800mg/d>1000ng/mL伊馬替尼600mg/d分子生物學反應檢測：BCR-ABL1：3個月≤10%6個月≤1%12個月≤0.1%如果患者使用伊馬替尼600mg/d，先提高至800mg/d如果患者使用伊馬替尼800mg/d，換用尼洛替尼400mgBIDD22藥物濃度任意時間點未達標無論先前伊馬替尼劑量如何，均直接換用尼洛替尼400mgBID再治療3個月后仍未達標隊列1隊列2TIDEL-II研究：根據3~12個月的分子學反應調整治療研究設計*TOPS研究即TKI優化和選擇研究，于2010年發Blood.2015Feb5;125(6):915-23.3個月6個月12個月治療3個月BCR-ABL＞10%治療6個月BCR-ABL＞1%未獲得MMR伊馬替尼治療換用二代TKI治療TIDEL-II研究：根據3~12個月的分子學反應調整治療Blood.2015Feb5;125(6):915-2該調整方案總體療效較好12個月MMR率：60.9%，24個月MMR率：78.1%，24個月CMR率：25.2%32例患者（15%）換用二代TKI后獲得MMRBlood.2015Feb5;125(6):915-23.隨訪時間（年）隨訪時間（年）總人群（n=210）的累積MMR率（%）總人群（n=210）的累積CMR率（%）TIDEL-II研究該調整方案總體療效較好Blood.2015Feb5;1TIDEL-II研究使用伊馬替尼一線治療，選擇適當的換藥時機換用二代TKI，可以取得優秀的分子學反應和生存結果；基于療效、安全性和經濟考量，這樣的治療策略可能優于二代TKI普遍使用于一線的治療方式。YeungDT.etalBlood.2015Feb5;125(6):915-23.TIDEL-II研究使用伊馬替尼一線治療，選擇適當的換藥時機單中心回顧性研究，共納入2005~2012年未經選擇的新診斷CML-CP患者共91例所有患者接受標準伊馬替尼400mg/d治療劑量調整方案：2005~2009年，伊馬替尼治療6個月未獲得部分細胞學反應和/或12個月未獲得CCyR的患者將伊馬替尼劑量提高至600~800mg/d2009~2011年，符合ELN指南2009版指南中“反應不佳（Suboptimal）”標準（3個月未獲得CyR即Ph+>95%；6個月未獲得PCyR即Ph+>35%；12個月PCyR即Ph+1%~35%）的患者提高伊馬替尼劑量2011~2012年，伊馬替尼治療期間未獲得最佳反應（Optimal）的患者均直接換用二代TKI（達沙替尼和尼洛替尼）在研究的最后幾個月，伊馬替尼治療3個月BCR-ABLIS>10%的患者也直接換用二代TKI研究設計33例患者調整治療的原因伊馬替尼治療患者（n=91）末次隨訪時仍在接受伊馬替尼治療（n=54）獲得CMR4后停用伊馬替尼（n=4）治療調整（n=33）高劑量伊馬替尼（n=11）達沙替尼（n=11）尼洛替尼（n=10）伯舒替尼（n=1）達沙替尼（n=3）尼洛替尼（n=1）91例患者的治療調整情況意大利回顧性研究：3~12個月反應不佳的患者早期調整治療劑量調整方案：2005~2009年，伊馬替尼治療6個月未獲得部分細胞學反應和/或12個月未獲得CCyR的患者將伊馬替尼劑量提高至600~800mg/d2009~2011年，符合ELN指南2009版指南中“反應不佳（Suboptimal）”標準（3個月未獲得CyR即Ph+>95%；6個月未獲得PCyR即Ph+>35%；12個月PCyR即Ph+1%~35%）的患者提高伊馬替尼劑量2011~2012年，伊馬替尼治療期間未獲得最佳反應（Optimal）的患者均直接換用二代TKI（達沙替尼和尼洛替尼）在研究的最后幾個月，伊馬替尼治療3個月BCR-ABLIS>10%的患者也直接換用二代TKICerranoM.etalAmJHematol.2013Oct;88(10):838-42.單中心回顧性研究，共納入2005~2012年未經選擇的新診斷觀察時間（月）累積發生率91例患者的總體治療反應該組患者的總體治療反應較好，12個月CCyR率為86%，24個月CCyR率為93%；12、24和48個月的MMR率分別為44%、69%和87%，隨訪期間（中位時間：57個月）共有62%的患者達到MR4.0共有22例CML-CP患者換用二代TKI達沙替尼、尼洛替尼或伯舒替尼，其中16例獲得穩定的MMR，10例獲得MR4.0，6例患者僅獲得CCyR22例換用二代TKI患者的治療反應根據3~12個月的治療反應早期換用二代TKI的策略總體療效較好CerranoM.etalAmJHematol.2013Oct;88(10):838-42.觀察時間（月）累積發生率91例患者的總體治療反應該組患者的總意大利回顧性研究研究結果提示一線伊馬替尼治療，將不耐受和細胞遺傳學/分子生物學反應不佳的患者及時換用二代TKI，和一線使用二代TKI可能同樣有效（MMR，MR4.0，PFS），但是在不良反應管理、總體費用等方面可能具有優勢。CerranoM.etalAmJHematol.2013Oct;88(10):838-42.意大利回顧性研究研究結果提示一線伊馬替尼治療，將不耐受和細胞國內單中心尼洛替尼早期轉換數據Hematology.2015Jul17.[Epubahead]國內單中心尼洛替尼早期轉換數據Hematology.201一線伊馬替尼治療的患者n=495治療3個月3個月時BCR-ABL1>10%n=117根據2013年ELN指南46例患者處于警告欄26例患者繼續使用伊馬替尼20例早期換用尼洛替尼Hematology.2015Jul17.[Epubahead]國內單中心尼洛替尼早期轉換數據78例患者處于失敗欄25例患者繼續使用伊馬替尼53例患者換用2G-TKIs其中11例增加至600mg/d,8例增加至800mg/d46例換用尼洛替尼7例換用達沙替尼一線伊馬替尼治療的患者n=495治療3個月3個月時BCR失敗組IM治療6月與2-TKIs治療3月時分子學檢測結果Hematology.2015Jul17.[Epubahead]繼續用伊馬替尼組換用2代TKIs組失敗組IM治療6月與2-TKIs治療3月時分子學檢測結果He失敗組繼續IM治療與換用2-TKIs療效比較Hematology.2015Jul17.[Epubahead]失敗組繼續IM治療與換用2-TKIs療效比較Hematolo警告狀態組IM治療6月與2-TKIs治療3月分子學結果Hematology.2015Jul17.[Epubahead]繼續用伊馬替尼組換用尼洛替尼組警告狀態組IM治療6月與2-TKIs治療3月分子學結果Hem警告狀態組繼續IM治療與換用2-TKIs療效比較82.1%vs.41.2%61.5%vs18.6%Hematology.2015Jul17.[Epubahead]警告狀態組繼續IM治療與換用2-TKIs療效比較82.1%警告狀態組繼續IM治療與換用2-TKIs療效比較82.1%vs.41.2%61.5%vs18.6%Hematology.2015Jul17.[Epubahead]中位隨訪34個月，雖然PFS、EFS在繼續服用伊馬替尼組VS換用尼洛替尼組之間無顯著統計學差異，但是，在繼續服用伊馬替尼組出線2例(7.7%,2/26)急變期進展病例，在換用尼洛替尼組未出現疾病進展病例。警告狀態組繼續IM治療與換用2-TKIs療效比較82.1%小結療效不佳、失敗、不耐受的情況下轉換二代TKI治療，取得更好的療效越早轉換，療效越好不主張增加伊馬替尼劑量一線伊馬替尼治療洽當的轉換治療可以取得二代TKI一線治療相似的療效小結療效不佳、失敗、不耐受的情況下轉換二代T

目錄指南的推薦二代TKI二線治療的數據解讀二代TKI—尼洛替尼及達沙替尼的選擇其他治療方法的選擇目錄指南的推薦2013年中國CML指南-二代TKI的選擇

進一步強調根據激酶突變指導用藥1.中國慢性髓性白血病（CML）診療指南(2013).2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).ChronicMyelogenousLeukemia（Version4.2013）二

代

TKI的選擇均可引起QT間期的延長胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼；對于存在包括外周動脈閉塞性疾病在內的血管方面疾病高危因素的患者，在尼洛替尼使用之前以及使用過程中應當嚴格評估風險并密切觀察；明確合并外周動脈閉塞性疾病患者禁用尼洛替尼；達沙替尼應用引起漿膜腔積液、出血癥狀的發生比例較高；合并肺動脈高壓患者禁用達沙替尼；T315IF317L/V/I/C，V299L，T315AY253H，E255K/V，F359C/V/I

合并癥用藥二者均耐藥尼洛替尼有效達沙替尼有效二種TKIs均應避免合并使用CYP3A4誘導劑或抑制劑達沙替尼使用過程中應避免長期合并使用質子泵及H2受體阻斷劑尼洛替尼為CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6以及UGT1A1的競爭性抑制劑2013年中國CML指南-二代TKI的選擇

進一步強調根據激藥物選擇的規范化：施達賽是唯一具有急變期適應癥的二代TKI治療伊馬替尼耐藥或不耐受CML尼洛替尼（達西納?）中國產品說明書達沙替尼（施達賽?）中國產品說明書45藥物選擇的規范化：施達賽是唯一具有急變期適應癥的二代TKI治

目錄指南的推薦二代TKI二線治療的數據解讀二代TKI—尼洛替尼及達沙替尼的選擇其他治療方法的選擇目錄指南的推薦其他治療方法的選擇伯舒替尼、普那替尼有條件的病人同時建議Allo-Hsct新藥臨床試驗進展期的病人聯合化療TKI聯合干擾素治療慢性期阿糖胞苷聯合干擾素其他治療方法的選擇伯舒替尼、普那替尼轉換二代TKI治療的時機及二代TKI的選擇（總結）療效不佳、失敗、不耐受的情況下轉換，越早轉換，療效越好，不主張增加伊馬替尼劑量。患者追求目標較高達UMRD可以考慮（但轉換后有可能不耐受或達不到更高的目標）根據適應癥、突變類型、合并癥、合并用藥的情況、醫保政策、援助政策、年齡及經濟花費等充分考慮選用不同的二代TKI.有條件的病人建議Allo-Hsct轉換二代TKI治療的時機及二代TKI的選擇（總結）療效不佳、謝謝謝謝尼洛替尼400mg伊馬替尼400-600mg對于在基線時并未達到MMR的患者轉換尼洛替尼治療后，更多患者達到MR4.5甚至檢測不到Bcr-Abl轉錄本在2年的隨訪中，留在伊馬替尼組的患者，沒有1例達到確認的MR4.5，也沒有1例達確認無法檢測到Bcr-Abl轉錄本轉換到尼洛替尼治療組后，誘導了更深層次的分子學緩解HughesTP,etal.Blood.

2014;124(5):729-36.TAS1508259尼洛替尼400mg伊馬替尼400-600mg對于在基線時并未換用尼洛替尼治療后，曾經出現的不良反應可能不再出現皮疹/皮膚毒性體液潴留腹瀉肝臟毒性肌痛/關節痛27019021011610010203040接受伊馬替尼治療出現副作用的患者換用尼洛替尼后出現這些副作用的患者非常少發生率（%）慢性期患者（N=95）/加速期患者（N=27）CortesJE,etal.Blood.2011;117(21):5600-6.TAS1508259換用尼洛替尼治療后，曾經出現的不良反應可能不再出現皮疹/皮膚NCCN2014&ELN2013指南意見不一致3個月療效評估若BCR-ABL＞10%NCCN2014：推薦換用其他治療ELN2013：推薦等待并加強監測若6個月BCR-ABL＞10%，則推薦換用其他治療中國2013指南：原方案治療轉換二代TKINCCN2014&ELN2013指南意見不一致3個月總結TKI治療獲得穩定深度分子學反應的患者TFR可能是未來的治療目標Nilotinib較Imatinib具有更快、更深的分子學分應，可能會使更多患者獲得TFR影響TFR成功率的相關因素目前仍在研究探索階段喪失MMR可能是分子學復發的合理標準，過于嚴苛的無復發生存定義可能會導致不必要的再次治療密切分子學監測及時發現復發患者，再次進行TKI治療后患者依然敏感TKI聯合免疫治療、干細胞清除治療可能會使更多患者實現TFR總結TKI治療獲得穩定深度分子學反應的患者TFR可能是未2013ASH:法國CentreHospitalierLyonSud:MMR獲得時間顯著影響CMR的獲得BloodNovember15,2013vol.122no.212721法國CentreHospitalierLyonSud2013ASH:BloodNovember15,20不能耐受格列衛治療的患者：持續存在格列衛相關的3/4級不良事件（AE），最佳支持療法無效持續存在格列衛相關的2級不良事件，最佳支持療法無效持續≥1個月，或格列衛減量超過3次

什么時候轉換達希納治療？不能耐受格列衛治療的患者：什么時候轉換達希納治療？影響伊馬替尼血漿濃度的藥物升高伊馬替尼血漿濃度藥物阿瑞吡坦

克拉仙霉素紅霉素琥珀酸酯依曲康唑酮康唑

降低伊馬替尼血漿濃度藥物卡馬西平地塞米松貫葉連翹苯巴比妥苯妥英利福布汀利福平利福噴丁

NCCN2010影響伊馬替尼血漿濃度的藥物升高伊馬替尼血漿濃度藥物降低伊馬替伊馬替尼導致其血漿濃度改變的藥物NCCN2010伊馬替尼導致其血漿濃度改變的藥物NCCN2010ELN和NCCN3個月治療目標定義：

BCR-ABL1≤10%

BaccaraniM,etal.Blood.

2013;122(6):872-84.

NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ChronicMyelogenousLeukemia.V1.2015.ELN和NCCN3個月治療目標定義：

BCR-ABL1≤ELN指南并未推薦3個月未達到治療目標的患者轉換治療Betweenoptimalandfailure,thereisanintermediatewarningzonerequiringmorefrequentmonitoring.一線伊馬替尼、尼洛替尼治療，介于治療失敗和療效滿意之間，為警告區域，需更頻繁監測。However,theconclusionofthepanelisthatasinglemeasurementofBCR-ABLtranscriptslevelisnotsufficienttodefinefailurenecessitatingachangeoftreatment,whereastwotests,at3and6momths,andsupplementarytestsinbetween,providemoresupportforthedecisiontochangethetreatment.ELN專家委員會得出結論，僅一次評估BCR-ABL轉錄本水平不足以確定治療失敗從而轉換治療，應兩次測試，在3和6個月，和兩個時間點間補充檢測，可以為轉換治療提供更多支持BaccaraniM,etal.Blood.

2013;122(6):872-84.

ELN指南并未推薦3個月未達到治療目標的患者轉換治療Betw2013ELN伊馬替尼，尼洛替尼和達沙替尼一線治療的療效評價標準紅色=細胞遺傳學反應轉換治療！BaccaraniM,etal.Blood2013;122:885-892.等待&密切監測！2013ELN伊馬替尼，紅色=細胞遺傳學反應轉換治療！BNCCN指南：3個月未達EMR建議考慮

早期轉換至二代TKINCCN指南：3個月未達EMR建議考慮

早期轉換至二代TKI伊馬替尼失敗患者的藥物治療選擇二代TKI*不耐受反應欠佳選擇達沙替尼：存在Y253H、E255K/V、F359C/V/I突變胰腺炎、糖尿病、電解質紊亂選擇尼洛替尼：存在F317L/L、V299L、T315A突變水鈉潴留、胸腔積液、肺動脈高壓、胸科病史、免疫病史、出血事件、心臟疾病病史*若為T315I突變，則選擇allo-HSCT或臨床試驗失敗中華血液學雜志，2013年5月第34卷第5期，464-470伊馬替尼失敗患者的藥物治療選擇二代TKI*不耐受反應欠佳選擇伊馬替尼失敗患者的藥物治療選擇二代TKI*不耐受反應欠佳選擇達沙替尼：存在Y253H、E255K/V、F359C/V/I突變胰腺炎、糖尿病、電解質紊亂選擇尼洛替尼：存在F317L/L、V299L、T315A突變水鈉潴留、胸腔積液、肺動脈高壓、胸科病史、免疫病史、出血事件、心臟疾病病史*若為T315I突變，則選擇allo-HSCT或臨床試驗失敗中華血液學雜志，2013年5月第34卷第5期，464-470伊馬替尼失敗患者的藥物治療選擇二代TKI*不耐受反應欠佳選擇CML一線伊馬替尼治療后的轉換治療

CML一線伊馬替尼治療后的轉換治療

目錄指南的推薦二代TKI二線治療的數據解讀二代TKI—尼洛替尼及達沙替尼的選擇其他治療方法的選擇目錄指南的推薦1.中國慢性髓性白血病（CML）診療指南(2013).

2.中華醫學會血液學分會.中國血液學雜志.2011;32(6):426-4322013年中國CML指南-CML慢性期伊馬替尼一線治療后調整

強調了療效不佳時應及時更換二代TKI1.中國慢性髓性白血病（CML）診療指南(2013).

2.2013ELN伊馬替尼，尼洛替尼和達沙替尼一線治療的療效評價標準紅色=細胞遺傳學反應轉換治療！BaccaraniM,etal.Blood2013;122:885-892.等待

&密切監測！2013ELN伊馬替尼，紅色=細胞遺傳學反應轉換治療！BNCCN指南：3個月未達EMR建議考慮

早期轉換至二代TKINCCN指南：3個月未達EMR建議考慮

早期轉換至二代TKI

目錄指南的推薦二代TKI二線治療的數據解讀二代TKI—尼洛替尼及達沙替尼的選擇其他治療方法的選擇目錄指南的推薦二線治療

------不耐受部分70二線治療

------不耐受部分7NOVEL研究：80%以上的伊馬替尼相關AEs換用尼洛替尼之后獲得改善或消除一項針對伊馬替尼不耐受或耐藥CML-CP/AP患者換用尼洛替尼后安全性、療效分析的非盲、單臂、多中心、觀察性研究（N=85）主要目標：收集尼洛替尼400mgbid患者長期安全性數據次要目標：療效數據2015ASH.KuoCYPosterAbstract#1593NOVEL研究：80%以上的伊馬替尼相關AEs換用尼洛替尼71換用達沙替尼治療3個月后伊馬替尼相關不良事件的轉歸情況（n=事件數）慢性、1-2級非血液學伊馬替尼相關AEs患者轉換達沙替尼治療ASH2015一項多中心、開放IV期臨床試驗，旨在探索伊馬替尼治療中出現慢性、1-2級非血液學AEs患者換用達沙替尼100mgQD后AEs改善情況入組條件：按照ELN2013一線TKI治療反應評價標準，伊馬替尼治療3、6、12個月未失敗且1年內伊馬替尼相關的慢性、1-2級非血液學AEs持續2月以上或復發超過3次39例入組患者，中位年齡57歲，31%患者超過65歲，49%患者伊馬替尼劑量不足400mg，中位治療時間47個月；伊馬替尼最佳治療反應PCyR5%,CCyR69%,MMR69%Dong-WookKim.etal.ASH2015Abstract1575換用達沙替尼治療3個月后伊馬替尼相關不良事件的轉歸情況（n=72Blood.2011May26;117(21):5600-6非血液學AEs是引起伊馬替尼不耐受最常見的原因，結果表明伊馬替尼-尼洛替尼非血液學AEs交叉不耐受發生的頻率非常低Blood.2011May26;117(21):560Blood.2011May26;117(21):5600-6Blood.2011May26;117(21):560換用尼洛替尼治療后，曾經出現的不良反應可能不再出現皮疹/皮膚毒性體液潴留腹瀉肝臟毒性肌痛/關節痛27019021011610010203040接受伊馬替尼治療出現副作用的患者換用尼洛替尼后出現這些副作用的患者非常少發生率（%）慢性期患者（N=95）/加速期患者（N=27）CortesJE,etal.Blood.2011;117(21):5600-6.TAS1508259換用尼洛替尼治療后，曾經出現的不良反應可能不再出現皮疹/皮膚不耐受伊馬替尼轉換治療的條件：持續存在格列衛相關的3/4級不良事件（AE），最佳支持療法無效持續存在格列衛相關的2級不良事件，最佳支持療法無效持續≥1個月，或格列衛減量超過3次

什么時候轉換達希納治療？不耐受伊馬替尼轉換治療的條件：什么時候轉換達希納治療？小結大多數患者轉化至尼洛替尼后改善或消除了伊馬替尼相關AE轉換至尼洛替尼后可獲得更深分子學反應換用尼洛替尼后大多數患者生活質量改善小結大多數患者轉化至尼洛替尼后改善或消除了伊馬替尼相關A二線治療

------療效不滿意部分78二線治療

------療效不滿意部ENESTcmr：CML-CP和仍有殘留病變的患者轉換為尼洛替尼更易獲得深層分子學反應入組標準:Ph+CML-CP患者經伊馬替尼治療≥2年CCyR仍可檢測到BCR-ABLa

CCyR，完全細胞遺傳學反應；Ph+，費城染色體陽性；QD，一日一次a

通過實時定量聚合酶鏈反應（RQ-PCR），敏感性≥4.5logsb

依據先前伊馬替尼治療時間（≤36個月或>36個月）和先前干擾素治療時間（無，≤12個月或>12個月）隨機分層c依據研究計劃，從尼洛替尼到伊馬替尼的交換是不允許的研究治療時間:4年尼洛替尼400mgBID(n=104)交換c伊馬替尼維持相同劑量(n=103)尼洛替尼400mgBID(n=46)隨機b≥2年伊馬替尼400-600mgQD伊馬替尼組患者在下列情況下允許換用尼洛替尼400mgBID：24個月仍可檢測到的BCR-ABL任何時間：依據治療標準，治療失敗或確定（≥2連續評估）喪失治療反應（主要分子學反應[MMR;BCR-ABLIS≤0.1%])46名因以下原因換用尼洛替尼400mgBID：研究治療2年后仍可檢測的BCR-ABL（n=41），治療失敗（n=3），或不可檢測到BCR-ABL（n=2）主要終點：在第3年BCR-ABL檢測不到的率，使用RQ-PCR敏感性≥4.5logs次要和探索性終點包括在或到達選定時間點的MR4.5率（總率或相對基線反應水平率），一段時間內BCR-ABLIS水平，無事件生存率（EFS），生存率和安全性HughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].ENESTcmr：CML-CP和仍有殘留病變的患者轉換為試驗結束時患者狀態未完成分配藥物的試驗尼洛替尼試驗治療完成伊馬替尼試驗治療完成交換后中止交換前中止患者數，n完成分配藥物的試驗未完成分配藥物的試驗完成分配藥物的試驗HughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].試驗結束時患者狀態未完成分配藥物的試驗尼洛替尼試驗治療完成伊獲得MR4.5患者比例,%P=.0006a

到12個月

到24個月Δ

21%

到36個月Δ19%P=.0020aΔ22%尼洛替尼伊馬替尼nP=.0015a僅考慮換藥前治療反應時，伊馬替尼組中28%基線時未獲得MR4.5患者在48個月時獲得MR4.5基線未獲得MR4.5患者中，MR4.5累積發生率（除換藥后獲得的反應）

到48個月Δ

24%P=.0004aaP

值極小并僅提供描述性結果HughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].獲得MR4.5患者比例,%P=.0006a到12個月首次獲得MR4.5的時間（ITT人群）獲得MR4.5的中位時間在尼洛替尼組是24.0個月在伊馬替尼組在48個月時仍未獲得MR4.5月0369121518212427303336394245480102030405060708090100獲得MR4.5患者比例,%尼洛替尼伊馬替尼（包括換藥后獲得的反應）審查伊馬替尼（換藥前獲得的反應）HughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].首次獲得MR4.5的時間（ITT人群）獲得MR4.5的中位時

換用尼洛替尼治療的患者中BCR-ABLIS

水平隨時間

變化情況(n=46)盡管在BCR-ABLIS

水平既往伊馬替尼治療中保持相對穩定，換用尼洛替尼治療后迅速下降，（圖

6）；其中13例（28%）使用尼洛替尼在3-4年研究治療中首次獲得MR4.51001010.10.010.0010.00010.00001036912151821242730333639424548MR4.5月n=46n=45n=44n=46n=44n=45n=43n=43n=43n=42n=41n=41n=40n=40n=37n=38n=35MMRBCR-ABLIS,%HughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].換用尼洛替尼治療的患者中BCR-ABLIS水平隨時間

維持伊馬替尼治療的患者中BCR-ABLIS

水平隨時間變化情況(n=37)適合換藥但仍維持伊馬替尼治療的患者BCR-ABLIS水平在24到48個月相對穩定；其中8例（22%）使用伊馬替尼在3-4年研究治療中首次獲得MR4.51001010.10.010.0010.00010.00001036912151821242730333639424548BCR-ABLIS,%月n=36n=37n=36n=37n=37n=37n=36n=37n=36n=35n=35n=36n=35n=33n=31n=27n=23MR4.5MMRHughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].維持伊馬替尼治療的患者中BCR-ABLIS水平隨時間變化情獲得CCyR(0%Ph+)的CML-CP患者，但伊馬替尼治療≥18個月仍未獲得MMR入組Nilotinib400mgBID(N=45)BID,twicedaily.24個月終期分析日本一項IV期，多中心，單臂，非盲研究12個月中期分析Allpatients.Postbaselinemutationalanalyseswereperformedretrospectivelyonpatientsamples.月SENSOR研究：CML-CP患者伊馬替尼治療獲得次佳分子學反應換用尼洛替尼的臨床療效EHA2015AbstractE1101獲得CCyR(0%Ph+)的CML-CP患者，但伊馬替尼1-24個月分子學反應12個月MMR率、MR4率、MR4.5率分別為51.1%(95%CI,35.8%-66.3%)、6.7%(95%CI,1.4%-18.3%)、4.4%(95%CI,0.5%-15.1%),24個月月MMR率、MR4率、MR4.5l率分別為66.7%(95%CI,51.0%-80.0%)、11.1%(95%CI,3.7%-24.1%)、6.7%(95%CI,1.4%-18.3）EHA2015AbstractE11011-24個月分子學反應12個月MMR率、MR4率、MR4.累積MMR率、MR4率、MR4.5率24個月累積MMR率、MR4率、MR4.5率分別為75.6%,13.3%,and6.7%持續MMR率為51.1%(95%CI,35.8%-66.3%)Note:Inthisgraph,sampleswithABL1<76,800copieswerenotconsideredasMR4.5EHA2015AbstractE1101累積MMR率、MR4率、MR4.5率24個月累積MMR率、MEHA2015AbstractE1101

隨時間變化a，BCR-ABL/ABL1IS水平(%)a數據是不同時間點的數值，并非累計值(靈敏度≥4.5-log).b

中位值,直線延長范圍為25%-75%.0-24個月期間，中位BCR-ABL比率隨時間下降，并且在轉換為尼洛替尼（0-3個月）后立即急劇下降EHA2015AbstractE1101隨時間變化a根據24個月分子學反應水平分析分子學動態變化aaLinesrepresentindividualpatientdata.bDiscontinuedpatientsareincluded大部分24個月獲得MMR,MR4,orMR4.5的患者是在較早時間點獲得的該分子學反應1例患者（新出現T315I突變）BCRABL1/ABL1IS>10%,該患者在5.4個月時進展為急變期，在9.4個月時死亡；無其他患者在研究中出現疾病進展或死亡。EHA2015AbstractE1101根據24個月分子學反應水平分析分子學動態變化aaLines尼洛替尼治療CML非干預性研究ASH2015NOVEL：臺灣12家中心開展的開放，單臂，伊馬替尼耐藥\不耐受CML慢性期和加速期患者轉為尼洛替尼治療的非干預性研究85名患者（慢性期76名，加速期9名）被納入，中位年齡47歲（21-85歲），男性占56.5%，中位病程20.3月（1.4-287.7月），19名患者曾接受過達沙替尼治療轉換治療時，52名（61.2%）患者進行了BCR-ABL突變檢測，7名（8.2%）患者檢出突變，包括為E450G，E543A,F317L,F486S,G250E,M244V,M351T54名（63.5%）患者完成觀察研究換藥時檢出BCR-ABL突變組患者，獲得MMR中位時間為37月，無突變及未檢測患者組為16.9月AP患者中位OS42.3月（95%CI，4.4-42.3），PFS42.3月（95%CI，3.3-42.3）Ching-YuanKuo.etal.ASH2015Abstract1593尼洛替尼治療CML非干預性研究ASH2015NOVEL：臺研究設計澳大利亞多中心研究，共納入210例新診斷的CML-CP患者所有患者接受伊馬替尼600mg/d治療，第22天時檢測藥物濃度，如果<1000ng/mL，則將劑量提高至800mg/d定期評估分子學反應（BCR-ABL：3個月≤10%；6個月≤1%；12個月≤0.1%）TOPS研究*發表前，相應時間未達到分子學反應的患者允許先提高一次伊馬替尼劑量再換藥（隊列1），TOPS研究發表后改為未達到分子學反應直接換用二代TKI（隊列2）*TOPS研究即TKI優化和選擇研究，于2010年發表，是一項對伊馬替尼400mg/d和800mg/d進行比較的III期隨機對照研究，該研究顯示，在CML-CP患者中，為達到MMR的治療目標，使用800mg/d伊馬替尼并無額外獲益，且800mg/d伊馬替尼難以長期維持Blood.2015Feb5;125(6):915-23.CML-CP患者（n=210）伊馬替尼600mg/d<1000ng/mL伊馬替尼800mg/d>1000ng/mL伊馬替尼600mg/d分子生物學反應檢測：BCR-ABL1：3個月≤10%6個月≤1%12個月≤0.1%如果患者使用伊馬替尼600mg/d，先提高至800mg/d如果患者使用伊馬替尼800mg/d，換用尼洛替尼400mgBIDD22藥物濃度任意時間點未達標無論先前伊馬替尼劑量如何，均直接換用尼洛替尼400mgBID再治療3個月后仍未達標隊列1隊列2TIDEL-II研究：根據3~12個月的分子學反應調整治療研究設計*TOPS研究即TKI優化和選擇研究，于2010年發Blood.2015Feb5;125(6):915-23.3個月6個月12個月治療3個月BCR-ABL＞10%治療6個月BCR-ABL＞1%未獲得MMR伊馬替尼治療換用二代TKI治療TIDEL-II研究：根據3~12個月的分子學反應調整治療Blood.2015Feb5;125(6):915-2該調整方案總體療效較好12個月MMR率：60.9%，24個月MMR率：78.1%，24個月CMR率：25.2%32例患者（15%）換用二代TKI后獲得MMRBlood.2015Feb5;125(6):915-23.隨訪時間（年）隨訪時間（年）總人群（n=210）的累積MMR率（%）總人群（n=210）的累積CMR率（%）TIDEL-II研究該調整方案總體療效較好Blood.2015Feb5;1TIDEL-II研究使用伊馬替尼一線治療，選擇適當的換藥時機換用二代TKI，可以取得優秀的分子學反應和生存結果；基于療效、安全性和經濟考量，這樣的治療策略可能優于二代TKI普遍使用于一線的治療方式。YeungDT.etalBlood.2015Feb5;125(6):915-23.TIDEL-II研究使用伊馬替尼一線治療，選擇適當的換藥時機單中心回顧性研究，共納入2005~2012年未經選擇的新診斷CML-CP患者共91例所有患者接受標準伊馬替尼400mg/d治療劑量調整方案：2005~2009年，伊馬替尼治療6個月未獲得部分細胞學反應和/或12個月未獲得CCyR的患者將伊馬替尼劑量提高至600~800mg/d2009~2011年，符合ELN指南2009版指南中“反應不佳（Suboptimal）”標準（3個月未獲得CyR即Ph+>95%；6個月未獲得PCyR即Ph+>35%；12個月PCyR即Ph+1%~35%）的患者提高伊馬替尼劑量2011~2012年，伊馬替尼治療期間未獲得最佳反應（Optimal）的患者均直接換用二代TKI（達沙替尼和尼洛替尼）在研究的最后幾個月，伊馬替尼治療3個月BCR-ABLIS>10%的患者也直接換用二代TKI研究設計33例患者調整治療的原因伊馬替尼治療患者（n=91）末次隨訪時仍在接受伊馬替尼治療（n=54）獲得CMR4后停用伊馬替尼（n=4）治療調整（n=33）高劑量伊馬替尼（n=11）達沙替尼（n=11）尼洛替尼（n=10）伯舒替尼（n=1）達沙替尼（n=3）尼洛替尼（n=1）91例患者的治療調整情況意大利回顧性研究：3~12個月反應不佳的患者早期調整治療劑量調整方案：2005~2009年，伊馬替尼治療6個月未獲得部分細胞學反應和/或12個月未獲得CCyR的患者將伊馬替尼劑量提高至600~800mg/d2009~2011年，符合ELN指南2009版指南中“反應不佳（Suboptimal）”標準（3個月未獲得CyR即Ph+>95%；6個月未獲得PCyR即Ph+>35%；12個月PCyR即Ph+1%~35%）的患者提高伊馬替尼劑量2011~2012年，伊馬替尼治療期間未獲得最佳反應（Optimal）的患者均直接換用二代TKI（達沙替尼和尼洛替尼）在研究的最后幾個月，伊馬替尼治療3個月BCR-ABLIS>10%的患者也直接換用二代TKICerranoM.etalAmJHematol.2013Oct;88(10):838-42.單中心回顧性研究，共納入2005~2012年未經選擇的新診斷觀察時間（月）累積發生率91例患者的總體治療反應該組患者的總體治療反應較好，12個月CCyR率為86%，24個月CCyR率為93%；12、24和48個月的MMR率分別為44%、69%和87%，隨訪期間（中位時間：57個月）共有62%的患者達到MR4.0共有22例CML-CP患者換用二代TKI達沙替尼、尼洛替尼或伯舒替尼，其中16例獲得穩定的MMR，10例獲得MR4.0，6例患者僅獲得CCyR22例換用二代TKI患者的治療反應根據3~12個月的治療反應早期換用二代TKI的策略總體療效較好CerranoM.etalAmJHematol.2013Oct;88(10):838-42.觀察時間（月）累積發生率91例患者的總體治療反應該組患者的總意大利回顧性研究研究結果提示一線伊馬替尼治療，將不耐受和細胞遺傳學/分子生物學反應不佳的患者及時換用二代TKI，和一線使用二代TKI可能同樣有效（MMR，MR4.0，PFS），但是在不良反應管理、總體費用等方面可能具有優勢。CerranoM.etalAmJHematol.2013Oct;88(10):838-42.意大利回顧性研究研究結果提示一線伊馬替尼治療，將不耐受和細胞國內單中心尼洛替尼早期轉換數據Hematology.2015Jul17.[Epubahead]國內單中心尼洛替尼早期轉換數據Hematology.201一線伊馬替尼治療的患者n=495治療3個月3個月時BCR-ABL1>10%n=117根據2013年ELN指南46例患者處于警告欄26例患者繼續使用伊馬替尼20例早期換用尼洛替尼Hematology.2015Jul17.[Epubahead]國內單中心尼洛替尼早期轉換數據78例患者處于失敗欄25例患者繼續使用伊馬替尼53例患者換用2G-TKIs其中11例增加至600mg/d,8例增加至800mg/d46例換用尼洛替尼7例換用達沙替尼一線伊馬替尼治療的患者n=495治療3個月3個月時BCR失敗組IM治療6月與2-TKIs治療3月時分子學檢測結果Hematology.2015Jul17.[Epubahead]繼續用伊馬替尼組換用2代TKIs組失敗組IM治療6月與2-TKIs治療3月時分子學檢測結果He失敗組繼續IM治療與換用2-TKIs療效比較Hematology.2015Jul17.[Epubahead]失敗組繼續IM治療與換用2-TKIs療效比較Hematolo警告狀態組IM治療6月與2-TKIs治療3月分子學結果Hematology.2015Jul17.[Epubahead]繼續用伊馬替尼組換用尼洛替尼組警告狀態組IM治療6月與2-TKIs治療3月分子學結果Hem警告狀態組繼續IM治療與換用2-TKIs療效比較82.1%vs.41.2%61.5%vs18.6%Hematology.2015Jul17.[Epubahead]警告狀態組繼續IM治療與換用2-TKIs療效比較82.1%警告狀態組繼續IM治療與換用2-TKIs療效比較82.1%vs.41.2%61.5%vs18.6%Hematology.2015Jul17.[Epubahead]中位隨訪34個月，雖然PFS、EFS在繼續服用伊馬替尼組VS換用尼洛替尼組之間無顯著統計學差異，但是，在繼續服用伊馬替尼組出線2例(7.7%,2/26)急變期進展病例，在換用尼洛替尼組未出現疾病進展病例。警告狀態組繼續IM治療與換用2-TKIs療效比較82.1%小結療效不佳、失敗、不耐受的情況下轉換二代TKI治療，取得更好的療效越早轉換，療效越好不主張增加伊馬替尼劑量一線伊馬替尼治療洽當的轉換治療可以取得二代TKI一線治療相似的療效小結療效不佳、失敗、不耐受的情況下轉換二代T

目錄指南的推薦二代TKI二線治療的數據解讀二代TKI—尼洛替尼及達沙替尼的選擇其他治療方法的選擇目錄指南的推薦2013年中國CML指南-二代TKI的選擇

進一步強調根據激酶突變指導用藥1.中國慢性髓性白血病（CML）診療指南(2013).2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).ChronicMyelogenousLeukemia（Version4.2013）二

代

TKI的選擇均可引起QT間期的延長胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼；對于存在包括外周動脈閉塞性疾病在內的血管方面疾病高危因素的患者，在尼洛替尼使用之前以及使用過程中應當嚴格評估風險并密切觀察；明確合并外周動脈閉塞性疾病患者禁用尼洛替尼；達沙替尼應用引起漿膜