第七章膽堿受體阻斷藥膽堿受體阻斷藥：能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻能阻斷Ach或膽堿受體激動(dòng)藥與膽堿受體結(jié)合，從而發(fā)揮其抗膽堿作用。根據(jù)其對(duì)受體的選擇性：M受體阻斷藥一一平滑肌解痙藥一一阿托品類生物堿N受體阻斷藥一N1受體阻斷藥一一神經(jīng)節(jié)阻斷藥；N2受體阻斷藥一一骨骼肌松弛藥；第一節(jié)M膽堿受體阻斷藥一、阿托品類生物堿包括阿托品及阿托品類生物堿如東莨菪堿、山莨菪堿，來(lái)源于茄科植物，阿托品來(lái)源于植物顛茄、曼陀羅和植物莨菪；東莨菪堿來(lái)源于洋金花；山莨菪堿來(lái)源于唐古特莨菪。這類生物堿是托品酸和有機(jī)堿結(jié)合而成的有機(jī)酯類，構(gòu)效關(guān)系：氧橋使中樞鎮(zhèn)靜作用增強(qiáng)，羥基使中樞作用減弱；東莨菪堿：有氧橋和無(wú)羥基一一中樞作用最強(qiáng)；樟柳堿：有氧橋有羥基一一中樞作用減弱；阿托品：無(wú)氧橋一一中樞作用弱；山莨菪堿一一無(wú)氧橋有羥基一一中樞作用最弱。阿托品：（一）作用機(jī)理：競(jìng)爭(zhēng)性拮抗Ach或膽堿受體激動(dòng)藥對(duì)M受體激動(dòng)作用，對(duì)M受體亞型無(wú)選擇性。（二）藥理作用及臨床用途：阻斷M樣作用，包括以下幾個(gè)方面1、抑制腺體分泌：小劑量（0.5mg）顯著抑制腺體分泌唾液腺分泌I一一口干；汗腺分泌I一一皮膚干燥；呼吸道分泌和淚腺分泌I；大劑量：胃液分泌I用途：（1）麻醉前給藥一一呼吸道分泌1一術(shù)前保證呼吸道通暢，術(shù)后防止吸入性肺炎（2）嚴(yán)重的盜汗和流涎；2、解除平滑肌痙攣：M受體興奮一一平滑肌興奮收縮阿托品阻斷M受體一一平滑肌松弛；特點(diǎn)：（1）在病理狀態(tài)下作用明顯（平滑肌本身處于痙攣狀態(tài)時(shí)）（2）對(duì)許多內(nèi)臟平滑肌有松弛作用，但作用有差異胃腸道（幅度和頻率）＞泌尿道（膀胱逼尿肌和輸尿管）＞膽道平滑?。局夤埽咀訉m用途：各種內(nèi)臟絞痛一一胃腸絞痛、膀胱剌激癥狀如尿頻、急一一較好；膽絞痛和腎絞痛一一作用較差+嗎啡類鎮(zhèn)痛藥；遺尿癥一一松弛膀胱逼尿肌一一sc硫酸阿托品或口服顛茄片、顛茄酊；3、對(duì)眼的作用：毛果蕓香堿一一興奮M受體一一縮瞳、降低眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)痙攣阿托品一一阻斷M受體一一擴(kuò)瞳、升高眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)麻痹（1）擴(kuò)瞳J瞳孔括約肌一一膽堿能神經(jīng)支配一一瞳孔括約肌收縮一一縮瞳虹膜t阿托品一一瞳孔括約肌M受體阻斷瞳孔開(kāi)大肌一NA能神經(jīng)支配優(yōu)勢(shì)一—瞳孔開(kāi)大肌向外收縮一一擴(kuò)瞳（2）升高眼內(nèi)壓：阿托品一一瞳孔開(kāi)大肌收縮一一虹膜變厚一一前房角間隙變窄一一房水回流受阻一一眼內(nèi)壓升高一一青光眼忌用（3）調(diào)節(jié)麻痹：阿托品能調(diào)節(jié)晶狀體厚度，視遠(yuǎn)物清楚，視近物模糊正常的眼睛：屈光度一一晶狀體一一懸韌帶的緊張度一睫狀肌的松緊一一動(dòng)眼神經(jīng)支配遠(yuǎn)視一小薄拉緊松抑制近視一大厚放松緊興奮動(dòng)眼神經(jīng)：膽堿能神經(jīng)；毛果蕓香堿：興奮M受體——近視；阿托品一一阻斷M受體——遠(yuǎn)視；用途：（1）虹膜睫狀體炎一一松弛虹膜和睫狀肌一一充分休息；（2）檢查眼底——擴(kuò)瞳（維持2-3周）一一后馬托品代替；（3）驗(yàn)光配鏡：調(diào)節(jié)麻痹，固定晶狀體，計(jì)算屈光度——但維持時(shí)間長(zhǎng)，僅用于兒童。4、對(duì)心血管系統(tǒng)的作用（1）心率：治療量（0.5mg）——心率I——阻斷突觸前膜上M1受體，負(fù)反饋，減少突觸中Ach對(duì)遞質(zhì)釋放的抑制作用；較大量（1-2mg）——心率f——阻斷竇房結(jié)起搏點(diǎn)的M2受體，解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制；（2）房室傳導(dǎo)：加快一一拮抗迷走神經(jīng)的作用臨床用途：緩慢型心律失常一一迷走神經(jīng)過(guò)度興奮竇房阻滯、房室阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩。（3）對(duì)血管和血壓的作用：治療量一一無(wú)明顯影響——缺乏膽堿能神經(jīng)支配較大劑量一一解除小血管痙攣一一皮膚血管擴(kuò)張——溫?zé)岢奔t；機(jī)理：不清，與抗M作用無(wú)關(guān)臨床用途：抗休克一一暴發(fā)性流腦、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的感染性休克一一舒張外周血管，改善微循環(huán)；5、對(duì)CNS的作用：治療量作用不明顯，較大劑量（1-5mg）對(duì)CNS有興奮作用，中毒量（10mg以上）有抑制作用；6、解除有機(jī)磷農(nóng)藥中毒：有機(jī)磷酸酯類與ACHE結(jié)合久，致Ach水解少堆積中毒阿托品：（1）改善M癥狀；（2）大劑量可阻斷N作用；（3）對(duì)CNS有部分興奮作用用途：有機(jī)磷農(nóng)藥中毒或其他毒蕈類中毒。（三）不良反應(yīng)：作用廣泛，當(dāng)利用某一作用時(shí)，其他作用為不良反應(yīng)，且與劑量有關(guān)口干、心率加快或減慢、瞳孔擴(kuò)大、皮膚干燥、便秘、視力模糊、心悸、皮膚潮紅、尿潴留、中樞興奮或抑制（見(jiàn)P63）（四）中毒解救：阿托品劑量過(guò)多或誤服中毒量的曼陀羅、洋金花一一中毒1、洗胃，給氧、人工呼吸；2、用M受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿或膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿一一有機(jī)磷酸酯中毒時(shí)不能用抑制劑；3、CNS癥狀——安定等鎮(zhèn)靜劑，注意劑量，避免協(xié)同作用。（五）禁忌癥：青光眼、前列腺肥大、老年人慎用。山莨菪堿（654-2）1、解除平滑肌痙攣的選擇性高，作用與阿托品相似；2、能解除小血管痙攣，降低血粘度、抑制血小板聚集，改善微循環(huán)；3、副作用少（抑制腺體分泌和擴(kuò)瞳），CNS作用少；4、臨床上主要用于內(nèi)臟絞痛和感染性休克；東茛菪堿作用特點(diǎn)：1、中樞抗膽堿作用較強(qiáng)，小劑量有鎮(zhèn)靜作用，大劑量有催眠作用;2、對(duì)腺體的抑制作用強(qiáng)；臨床用途：1、暈動(dòng)?。▋?nèi)耳淋巴回流障礙而致的一種病）機(jī)理：抑制大腦皮層、內(nèi)耳功能和胃腸道運(yùn)動(dòng)+苯海拉明2、麻醉前給藥；3、震顫麻痹癥：抗中樞膽堿作用一一緩解流涎、肌肉震顫及麻痹；4、學(xué)習(xí)記憶障礙的動(dòng)物模型。樟柳堿：1、中樞抗擔(dān)堿作用強(qiáng)，外周抗膽堿作用與山苣碧堿相似；2、毒性??；3、目前用于血管性頭痛、腦血管病、震顫麻痹癥。二、托品的合成代用品由于阿托品的作用面太廣，用于內(nèi)科副作用多，用于眼科作用太持久，針對(duì)以上缺點(diǎn)，通過(guò)改變化學(xué)結(jié)構(gòu)，半合成和合成了不少阿托品的代用品，以提高作用的選擇性，增加療效，減少副作用。主要有擴(kuò)瞳藥和解痙藥兩類。（一）合成的擴(kuò)瞳藥后馬托品：擴(kuò)瞳作用和調(diào)節(jié)麻痹作用都比阿托品短暫一一眼科檢查（見(jiàn)P74表7-1）（二）合成的解痙藥：研究其合成代用品的目的在于尋找選擇性高的藥物，但迄今尚未找到顯著優(yōu)于阿托品者，現(xiàn)有代用品的性質(zhì)、副作用、禁忌癥均與阿托品相似，僅有量的差別。1、季胺類的解痙藥普魯本辛（丙胺太林）：（1）季胺類，脂溶性小，口服吸收差，不易通過(guò)BBB——CNS作用少；（2）對(duì)胃腸道M受體選擇性高，并可抑制胃液的分泌一一胃、十二指腸潰瘍、胃炎；（3）對(duì)神經(jīng)節(jié)有阻斷作用一一中毒量可致呼吸麻痹。2、叔胺類解痙藥：胃復(fù)康：（1）叔胺類藥物，脂溶性大，口服吸收好，可通過(guò)BBB；（2）解痙作用明顯，還可抑制胃液分泌，有安定作用；（3）臨床上用于兼有焦慮癥狀的潰瘍病、胃酸過(guò)多。3、雙環(huán)胺（雙環(huán)維林）（1）抗膽堿作用較弱，；（2）對(duì)胃腸道平滑肌、膽道、輸尿管和子宮平滑肌均有解痙作用;（3）無(wú)眼、腺體和心血管作用。第二節(jié)N1膽堿受體阻斷藥一一神經(jīng)節(jié)阻斷藥六甲雙胺、美加明、米噻吩：一、機(jī)理：阻斷N1受體一一神經(jīng)節(jié)阻斷；二、作用：1、交感神經(jīng)節(jié)阻斷：血管占優(yōu)勢(shì)一一血管平滑肌擴(kuò)張一一小動(dòng)脈擴(kuò)張一一外周阻力IJ小V擴(kuò)張一回心血量I—BPI2、副交感神經(jīng)節(jié)：平滑肌及腺體占優(yōu)勢(shì)一一平滑肌收縮，腺體分泌一一口干、便秘、尿潴留、擴(kuò)瞳等；三、臨床應(yīng)用：作用廣泛一一副作用多，現(xiàn)多只利用其降血壓作用一一治療高血壓；降壓作用過(guò)強(qiáng)過(guò)快一一高血壓危象。第三節(jié)N2受體阻斷藥一一骨骼肌松弛藥肌松藥：和骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷Ach與之結(jié)合，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，使骨骼肌松弛一一便于在較淺的麻醉狀態(tài)下進(jìn)行外科手術(shù)；根據(jù)其作用方式和特點(diǎn)分為除極化型和非除極化型。一、除極化型肌松藥：當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)傳遞一Ach在末梢釋放一一與N2受體結(jié)合一一骨骼肌細(xì)胞發(fā)生除極化——Ca2+內(nèi)流——骨骼肌收縮。除極化型肌松藥：和N2受體結(jié)合一一產(chǎn)生與Ach相似且持久的除極（I相阻斷）——運(yùn)動(dòng)終板對(duì)Ach不起反應(yīng)（II相阻斷或脫敏）一一骨骼肌松弛。特點(diǎn)：1、先出現(xiàn)短時(shí)的肌束顫動(dòng)一一除極的先后不一；2、連續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受性；3、抗膽堿酯酶藥不僅不能拮抗這類藥的肌松作用，反而會(huì)加強(qiáng)；4、在臨床用量時(shí)無(wú)神經(jīng)節(jié)阻斷作用；5、肌松作用有兩個(gè)時(shí)相：第1時(shí)相一一持久除極阻斷一一鈉通道關(guān)閉——肌松；第2時(shí)相一N2受體脫敏，鈉通道激活一一骨骼肌興奮琥珀膽堿：又稱司可林，1分子的琥珀酸+2分子的膽堿；（一）機(jī)理：和N2受體結(jié)合一一產(chǎn)生與Ach相似且持久的除極一一運(yùn)動(dòng)終板對(duì)Ach不起反應(yīng)一一骨骼肌松弛。（二）肌松特點(diǎn)：1、先出現(xiàn)短時(shí)間（1min）的肌束顫動(dòng)——肌松；2、頸部——肩胛、腹部和四肢＞面、舌、咽、喉部肌肉〉呼吸肌無(wú)力不明顯；（三）臨床：對(duì)喉肌的麻痹力強(qiáng)一一氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食道鏡一v；（四）中毒解救：過(guò)量易致呼吸麻痹一一呼吸機(jī)不能用新斯的明解救：抑制真性和假性膽堿酯酶；琥珀膽堿：被假性膽堿酯酶水解，被抑制，水解減少，作用延長(zhǎng)。（五）使用注意：1、青光眼、白內(nèi)障晶體摘除術(shù)禁用一一眼外骨骼肌收縮一一眼內(nèi)壓升高；2、特異質(zhì)反應(yīng)：血漿中假性膽堿酯酶缺乏；3、燒傷、軟組織損傷、偏癱、腦血管意外禁用一一加重高血鉀一一心跳驟停；4、氨基甙類抗生素、多肽類抗生素一一神經(jīng)肌肉阻滯作用一一加重琥珀膽堿的肌松作用一一呼吸肌麻痹。二、非除極化型肌松藥（競(jìng)爭(zhēng)型）競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥：與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2受體結(jié)合，能競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷Ach的除極化作用一一骨骼肌松弛；特點(diǎn)：1、在同類藥物之間有相加作用；2、吸入性全麻藥和氨基甙類的抗生素有加強(qiáng)和延長(zhǎng)此類藥物的肌松作用；3、與膽堿酯酶藥之間有拮抗作用一一過(guò)量中毒可用新斯的明解毒；4、兼有不同程度的神經(jīng)節(jié)阻斷作用一一血壓下降。筒箭毒堿：（一）來(lái)源：從南美生產(chǎn)的植物箭毒中提取到的生物堿（捕大象），左旋體有生物活性；（二）藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：口服難吸收，iv或ivgtt；（三）機(jī)理：與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2受體結(jié)合，能競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷Ach的除極化作用一一骨骼肌松弛；（四）肌松特點(diǎn)：快，3-4min即有作用，頭頸部一一四肢、軀干——肋間肌和膈肌劑量大一一呼吸麻痹一一死亡一一呼吸機(jī)+新斯的明一一抑制膽堿酯酶，使Ach增多，直接與運(yùn)動(dòng)終板上N2受體結(jié)合。（五）臨床：全身麻醉輔助藥一一副作用大一一阻斷神經(jīng)節(jié)和促組胺釋放一P下降、支氣管痙攣等。（六）禁忌癥：重癥肌無(wú)力和支氣管哮喘、嚴(yán)重休克者禁用；10歲以下兒童高敏性不用。加拉碘銨：三碘季銨酚1、肌松作用與筒箭毒堿相似，但無(wú)神經(jīng)節(jié)阻斷和組胺釋放作用；2、有較強(qiáng)的阿托品樣作用一一心率加快、血壓上升、CO增加；3、重癥肌無(wú)力、心動(dòng)過(guò)速、高血壓、腎功能不全忌用。泮庫(kù)漠鉉類：較為更安全的非去極化型肌松藥

——不阻斷神經(jīng)節(jié)，較少組胺釋放作用一一不良反應(yīng)少一一適用于各類手術(shù)、氣管插管、破傷風(fēng)及驚厥時(shí)作肌松作用一一泮庫(kù)漠銨、維庫(kù)漠銨、阿曲庫(kù)銨。課后練習(xí)題下列與阿托品阻斷M受體無(wú)關(guān)的作用是（）抑制腺體分泌B.升高眼內(nèi)壓阿托品對(duì)眼睛的作用是（）抑制腺體分泌B.升高眼內(nèi)壓阿托品對(duì)眼睛的作用是（）縮瞳，降低眼內(nèi)壓C.縮瞳，升高眼內(nèi)壓阿托品對(duì)眼睛沒(méi)有哪項(xiàng)作用（）睫狀肌松馳B.調(diào)節(jié)麻痹加快心率D.解除小血管痙攣擴(kuò)瞳，升高眼內(nèi)壓擴(kuò)瞳，降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓D.瞳孔散大阿托品對(duì)內(nèi)臟平滑肌松馳作用最強(qiáng)的是（）處于痙攣狀態(tài)的胃腸道平滑肌輸尿管平滑肌阿托品抗休克的主要作用機(jī)制是（A.增加心臟收縮力C.擴(kuò)張支氣管增加肺通氣量阿托品最敏感的腺體是（）A.淚腺B.汗腺和唾液腺阿托品對(duì)腺體分泌抑制最小的是（A.淚腺B.汗腺和唾液腺治療膽絞痛宜選用（）A.阿托品B.哌替啶阿托品治療胃腸絞痛，出現(xiàn)口干、A.毒性反應(yīng)B.副反應(yīng)阿托品可用于（）A.緩慢型心率失常B.前列腺肥大阿托品禁用于（）A.緩慢型心率失常膽道平滑肌胃腸道括約?。U(kuò)張血管改善微循環(huán)D.松弛支氣管平滑肌呼吸道腺體D.胃腺）C.呼吸道腺體D.胃腺C.阿托品+哌替啶D.東莨菪堿便秘，屬于（）后遺效應(yīng)D.繼發(fā)反應(yīng)C.青光眼D.幽門梗阻胃腸道平滑肌痙攣B.B.毛果蕓香堿D.琥珀膽堿B.過(guò)敏性性休克D.心源性休克C.盜汗D.幽門梗阻阿托品過(guò)量中毒宜選用何藥進(jìn)行對(duì)抗（）A.乙酰膽堿東莨菪堿山莨菪堿適用于（）A.感染性休克C.失血性休克

A.重癥肌無(wú)力B.暈車和暈船C.妊娠嘔吐D.震顫麻痹15.有明顯中樞抑制作用的抗膽堿藥是（）A.阿托品B.山莨菪堿C,東莨著堿D.普魯本辛16.竟?fàn)幮偷墓趋兰∷神Y藥是（）A.琥珀膽堿B.筒箭毒堿C.新斯的明D.乙酰膽堿17.下列藥物中哪一個(gè)是神經(jīng)節(jié)阻斷藥（）A.美加明B.筒箭毒堿C.新斯的明D.乙酰膽堿18.下列藥物中毒時(shí)，新斯的明可加重其癥狀的是（）A.琥珀膽堿B.筒箭毒堿C.絆庫(kù)漠胺D.加拉碘胺19.下列藥物中