染色體與染色體病

(chromosomeandchromosomaldisease)細胞生物學與遺傳學教研室第二節染色體畸變

染色體畸變(chromosomalaberration)是指染色體在數目和結構上的改變。染色體數目異常(numericalabnormality)染色體結構畸變(structuralaberration)1.物理因素2.化學因素3.生物因素4.年齡因素5.遺傳因素染色體數目異常

一、整倍體(eulpoid)

染色體數目成倍增加,導致多倍體(polyploid)。1.三倍體(triploid)指體細胞中有三個染色體組，3n＝69

染色體在正常二倍體數目上的增加和減少，稱染色體數目異常。(3)核內有絲分裂(endomitosis)染色體數目異常

一、整倍體(eulpoid)染色體數目成倍增加，導致多倍體(polyploid)。1.三倍體(triploid)指體細胞中有三個染色體組，3n＝692.四倍體(tetraploid)指體細胞中有四個染色體組，4n＝923.形成原因(1)雙雄受精(diandry)或雙雌受精(digyny)(2)核內復制(endoreduplication)雙倍染色體(diplochromosome)三倍體、四倍體的起源染色體數目異常

二、非整倍體(aneuploid)

細胞內個別染色體數的增加或減少，形成非整倍體。體細胞染色體數目少于二倍體(46條)時稱為亞二倍體(hypodiploid)，體細胞染色體數目多于二倍體時稱為超二倍體(hyperdiploid)。1.非整倍體改變的類型(1)單體型(monosomy)：某對染色體減少了一條（2n+1），細胞內染色體總數為45條。(2)三體型(trisomy)：某對染色體增加了一條。(3)多體型(ploysomy)：某對染色體增加了2條或2條以上。(4)復合非整倍體染色體數目異常

二、非整倍體(aneuploid)細胞內個別染色體數的增加或減少形成非整倍體。1.非整倍體改變的類型

(1)染色體不分離(non-disjunction)①減數第一次分裂不分離②減數第二次分裂不分離

2.非整倍體改變的形成機制③有絲分裂不分離(2)染色體丟失(loss)或后期延遲(anaphaselag)第一次減數分裂不分離2NN染色體不分離發生在減數分裂后期Ⅰ；N＋1N－12N＋12N＋12N－12N－1正常受精后，1/2形成超二倍體(2n＋1)，1/2形成亞二倍體(2n－1)。N＋1N＋1N－1N－1形成的成熟配子中，1/2有(n＋1)條染色體，1/2有(n－1)條染色體；Back第二次減數分裂不分離2NNNN2N2N2N＋12N－1正常受精后，1/2為二倍體，1/4形成超二倍體(2n＋1)，1/4形成亞二倍體(2n－1)。染色體不分離發生在減數分裂后期Ⅱ；NNN－1N＋1在形成的成熟配子中，1/2有n條染色體，1/4有(n＋1)條染色體，1/4有(n－1)條染色體；減數分裂不分離(meioticnon-disjunction)Back2N+1N2N2N2N＋12N＋1正常受精后，1/2為二倍體，1/2形成超二倍體(2n＋1)。NN＋1三體型親代在減數分裂時，一條染色體移至一極，兩條染色體移至另一極；NNN＋1N＋1在形成的成熟配子中，1/2有n條染色體，1/2有(n＋1)條染色體；嵌合體個體中各細胞系的類型和數量的比例，取決于發生染色體不分離的卵裂時間的早晚。2N2N2N2N2N2N－12N＋146/47/45嵌合體個體2N2N－12N＋147/45嵌合體個體有絲分裂不分離(mitoticnon-disjunction)Back

染色體丟失在減數分裂或有絲分裂中，一對同源染色體或一對姐妹染色單體中的一條沒能進入任何一個子細胞中，結果造成其中一個子細胞少了一條染色體，稱染色體丟失。染色體結構異常斷裂是染色體結構異常的基礎,重接錯誤是結構異常的根本原因。末端缺失(terminaldeletion)4q2746,XX(XY),del(4)(pter→q27∶)染色體結構畸變的種類1.缺失(deletion,del)：部分單體型(partialmonosomy)。染色體結構畸變4q134q25缺失(deletion，del)中間缺失(interstitialdeletion)46,XX(XY),del(4)(pter→q13∶∶q25→qter)del(15)(p15)

缺失(deletion，del)是指一條染色體發生斷裂后，其斷片丟失，造成染色體缺失一段：末端缺失、中間缺失.環狀染色體(ringchromosome，r)2q312p21

當一條染色體的兩臂各有一次斷裂,有著絲點的兩個端彼此重新連接,形成環狀染色體(輻射損傷)p21q31重復(duplication，dup)正位重復倒位重復倒位(inversion，inv)

臂內倒位(paracentricinversion)4q134q2446,XX(XY),inv(4)(pter→q13∶∶q24→q13∶∶q24→qter)臂間倒位(pericentricinversion)4p144q21倒位(inversion，inv)

46,XX(XY),inv(4)(pter→p14∶∶q21→cen→p14∶∶q21→qter)倒位環(inversionloop)臂間倒位(pericentricinversion)倒位(inversion，inv)

臂間倒位(pericentricinversion)倒位(inversion，inv)

倒位環(inversionloop)易位(translocation，t)相互易位(reciprocaltranslocation)4q2520q1246,XX(XY),t(4;20)(pter→q25∶∶q12→qter;pter→q12∶∶q25→qter)易位(translocation，t)相互易位(reciprocaltranslocation)

易位(translocation,t):兩條非同源染色體同時發生斷裂,斷片交換位置重接,結果形成易位。分為相互易位和羅氏易位等。易位(translocation，t)羅伯遜易位(Robertsoniantranslocation)46,XY,t(14;21)(14qter→14p11∶∶21q11→qter)易位(translocation，t)羅伯遜易位(Robertsoniantranslocation)ABCD四射體易位(translocation，t)相互易位(reciprocaltranslocation)等臂染色體(isochromosome，i)

染色體斷裂如發生在著絲粒區，使著絲粒橫斷，則兩個臂的姐妹染色體單體分別互相連接，形成兩條與短臂或長臂相應的染色體雙著絲粒染色體6q2211p15

雙著絲粒染色體(dicentricchromosome，dic)

：兩條染色體斷裂后，有著絲點的兩個片段相連接，即形成一個雙著絲粒染色體。核型分析中常用的符號和術語第三節染色體病(chromosomedisease)染色體畸變的后果1.自然流產2.先天缺陷3.攜帶者

染色體病(chromosomaldisease):由于染色體結構或數目異常所引起的疾病。分為常染色體異常綜合征(autosomalaberrationsyndrome)、性染色體異常綜合征(sexchromosomalaberrationsyndrome)和染色體異常攜帶者(carrierofchromosomalaberration)三類。主要臨床特征：嚴重智力低下，生長遲緩；枕骨扁平，發際低；眼距寬，外眼角上斜，內眥贅皮；鼻根低平，舌大，腭弓高尖；通貫手，小指內彎，有一指褶紋；男性不育、女性偶有生育能力。發病率1/600～800新生兒。常染色體病

一、三體綜合征1.唐氏綜合征(21三體綜合征，Downsyndrome)①21三體型：占95％，47,XX(XY),＋21。由減數分裂時21號染色體不分離所致，其發病率隨母親年齡增高而增大。常染色體病

一、三體綜合征1.唐氏綜合征(21三體綜合征，Downsyndrome)600～1000個基因，APP：淀粉樣前體蛋白，SOD1,COL6A1/A2;①與智力發育遲緩相關的基因：DS細胞黏附分子（Downsyndromecelladhesionmolecule，DSCAM），活性依賴性神經保護蛋白（Activitydependentneuroprotiveprotein，ADNP）②嵌合型：占2～4％，46/47，＋21

由胚胎期卵裂21號染色體不分離所致。③易位型：46,XX(XY),－14,＋t(14q21q)

由平衡易位攜帶者親代傳來。親代核型：45,XX(XY),－14,－21,＋t(14q21q)。1.先天愚型(Downsyndrome)正常14/21平衡易位攜帶者易位型先天愚型21單體型(流產)14單體型(流產)14三體型(可能致死)主要臨床特征：生長發育障礙小眼，眼距寬，內眥贅皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心臟病(95％)特殊握拳姿勢；搖椅樣畸形足發病率1/4,000～5,000活嬰男女比例為1:42.18三體綜合征(Edwardssyndrome)常染色體病

一、三體綜合征18三體：Edward綜合征核型：47，XX（XY）+18中樞神經系統嚴重發育缺陷發育遲緩，嚴重智力低下小眼或無眼，眼距寬，內眥贅皮唇裂或腭裂預后不佳，45％在出生1月內死亡主要臨床特征：發病率1/5,000～21,000。3.13三體綜合征(Patausyndrome)常染色體病

一、三體綜合征核型：47,XX,+13貓叫樣哭聲，隨年齡增長而消失智力發育遲緩，滿月臉眼距寬，外眼角下斜，內眥贅皮腭弓高，下頜小先天性心臟病(50％)主要臨床特征：發病率1/50,000常染色體病二、部分三體綜合征或部分單體綜合征5p－三體綜合征(貓叫綜合征，Cri-du-chatsyndrome)貓叫綜合征Cri-du-chatDuetoadeletionofpartoftheshortarmofchromosome5.疾病名稱基因定位主要臨床癥狀遺傳學Langer-Giedion綜合征8q24.1多發性骨疣、小頭、MRADBeckwith-Wiedemann綜合征11p15巨人、巨舌、臍疝、低血糖、常發腎上腺腫瘤11p15重排由母親遺傳而來Wilms瘤11q13腎腫瘤、雙側無虹膜、泌尿道畸形、智力低下ADWAGR綜合征11q13同上ADPrader-Willi綜合征15q11-13智低、肌張力低、性腺發育低下、肥胖手足小、身材矮缺失是父源，兩15號cs均來自父方Angelman綜合征15q11-13面孔似“快樂木偶”、智低、肌張力低過度笑容、癲癇缺失是母源，兩條15號cs均來自母方Alagille綜合征20p11主動脈狹窄、肺動脈瓣狹窄、脊椎異常AD常染色體微小缺失綜合征性染色體病

一、先天性睪丸發育不全綜合征(Klinefeltersyndrome)X染色質呈陽性。核型為47，XXY。發病率為1/850男性。男性精神發育不全中為1/100，男性不育中為1/10。先天性發育不全綜合征47，XXY性染色體病二、XYY綜合征發病率為0.11％男性男性精神病患者中占為3/100身高＞180cm：1/200；＞190cm：1/30；＞200cm：1/10。1.X單體型：45，X

三、性腺發育不全(Turner綜合征)性染色體病

Turnersyndrome核型：45，X。X染色質、Y染色質均陰性。原因：父親形成精子過程，XY染色體不分離。2.

嵌合型：45,X/46,XX；45,X/47,XXX；45,X/46,XX/47,XXX。3.X等臂染色體：46，X，i(Xq)；46，X，i(Xp)。4.X染色體其他結構畸變：XXp-；XXq-；46，X，r(X)。1.X單體型：45，X。

三、性腺發育不全(Turner綜合征，Turnersyndrome)性染色體病核型為47，XXX。性染色體病

四、X三體綜合征發病率為1/1,000女性新生兒。女性精神病患者中占為4/1,000。卵細胞形成時，X染色體不分離。多數患者性發育正常，可生育，部分患者性發育幼稚，原發性閉經。X愈多智力發育愈差。性染色體病1969年，Lubs在X連鎖的智力低下家庭中發現。

五、脆性X染色體(fragileXchromosome，FraX)綜合征1/1,000的男性帶有致病基因，20％不發病。實際發病率為1/1,250～1/1,350。其發病率是僅次于先天愚形的智力低下性疾病。1/3的女性雜合子為輕度智力低下，出現率約1/2,000。TheFMR-1，Xq27.35'端有一個(CGG)nn＝6～50正常人60～200前突變(premutation)200～230全突變(fullmutation)兩性畸形：個體的性腺或內外生殖器、第二性征具有不同程度的兩性特征。性染色體病

六、兩性畸形(hermaphroditism)真兩性畸形：患者體內兼有男女兩種性腺46,XX；46，XY；46,XX/46,XY46,XX/47,XXY；45，X/46，XY假兩性畸形：患者體內只有一種性腺，但外生殖器和第二性征兼有兩性特征。1.男性假兩性畸形①特發性男性假兩性畸形，AR②雄激素不敏感綜合征，XR

睪丸女性化性染色體病2.女性假兩性畸形①腎上腺性征異常綜合征②女胎男性化先天性腎上腺皮質增生癥Ⅱ型Foursiblingswithtesticularfeminizationsyndrome.Allfoursubjectsinthisphotographhave44autosomesplusanXandaY,(sotheyaregenotypicallyMALES(!)),buttheyhaveinheritedtherecessivesex-linkedalleleconferringinsensitivitytoandrogens(malehormones).睪丸女性化患者的核型與表型相反

七、性逆轉綜合征(sexreversalsyndrome)1.46，XX男性—1/20,000，與XXY臨床表型相似.2.46，XY女性①存在Xp-Yp，或Yp和常染色體易位Y染色體的SRY失去功能③患者為46，XX/46，XY嵌合體思考題1．解釋名詞：核型、染色體病、嵌合體、單體、三體、缺失、倒位、易位、重復、脆性X染色體、兩性畸形2．Describethefollowingkaryotypesindetailedpattern.(1)46