惡性腫瘤與靜脈血栓栓塞癥

研究現(xiàn)狀與指南推薦意見(jiàn)

北京市呼吸和肺循環(huán)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王辰腫瘤與靜脈血栓栓塞癥惡性腫瘤與VTE的發(fā)生密切相關(guān)惡性腫瘤并發(fā)VTE時(shí)預(yù)后不良惡性腫瘤并發(fā)VTE時(shí)識(shí)別困難惡性腫瘤合并VTE的治療有其特點(diǎn)腫瘤患者VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的建立新版指南惡性腫瘤合并VTE的推薦意見(jiàn)

約50%近端DVT并發(fā)PTE1

80-90%的PTE存在DVT21.PesaventoR,etal.MinervaCardioangiol1997;45:369–3752.GirardP,etal.Chest1999;116:903–908EmbolusMigrationThrombus全方位認(rèn)識(shí)VTE觀所有VTE患者約20%發(fā)生于腫瘤患者10%特發(fā)性VTE的患者2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤腫瘤患者新發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)高15%的腫瘤患者有癥狀的VTE腫瘤患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加4.1倍接受化療的患者風(fēng)險(xiǎn)增加6.5倍腫瘤手術(shù)患者VTE發(fā)生率高達(dá)40％腫瘤與VTE發(fā)生密切相關(guān)HillenAnnOncol2000GeertsWHetal.Chest2004;126(3Suppl):338S-400SPrandoniP.Blood1992;100:3484-8

惡性腫瘤合并VTE死亡風(fēng)險(xiǎn)高一旦合并VTE，病死率增加2-8倍9%的惡性腫瘤患者死于VTE腫瘤合并VTE死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4倍猝死患者的尸檢：PTE的檢出率45-55%HillenAnnOncol2000GeertsWHetal.Chest2004;126(3Suppl):338S-400SPrandoniP.Blood1992;100:3484-8

腫瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)更高惡性腫瘤合并VTE死亡率大幅升高LevitanN,etal.Medicine1999;78:285入院后183天內(nèi)的死亡幾率

0 20 40 60 80 100 1201401601800.000.200.401.000.800.60DVT/PE和惡性腫瘤惡性腫瘤單純DVT/PE非惡性腫瘤NumberofDaysProbabilityofDeath合并腫瘤的肺栓塞預(yù)后不良

——我們的觀察結(jié)果腫瘤患者自然病程中VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)00.511.522.533.544.5123456DiagnosisChemotherapyHospitalizationRemissionEndofLifeMetastasisAverageRiskTimeRelativeRiskRaoMV,etal.In:KhoranaandFrancis,eds.Cancer-AssociatedThrombosis;2007.VTE風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤類(lèi)型SteinPD,etal.AmJMed2006;119:60-68RelativeRiskofVTEinCancerPatientsPancreas BrainMyeloprolStomachLymphomaUterusLungEsophagusProstateRectalKidneyColonOvaryLiverLeukemiaBreastCervixBladder4.543.532.521.510.5VTE的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)范圍從1.02到4.34惡性腫瘤患者處于高凝狀態(tài)高凝狀態(tài)TNF、IL-1血小板的黏著和聚集單核和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生TF活化凝血因子VIIa和Xa惡性腫瘤血栓形成——發(fā)生機(jī)制VTE形成的Virchow’s理論KyrlePA,EichingerSBlood2009;114:1138-1139發(fā)生機(jī)制：Virchow’s三要素Geertsetal.Chest.2004;126(suppl):338S-400S.凝血激活產(chǎn)生促凝血因子雌激素應(yīng)用家族史腎病綜合征輸血易栓癥腫瘤相關(guān)促凝因子細(xì)胞因子促凝反應(yīng)手術(shù)DVT病史腫瘤放療或化療腫瘤直接相關(guān)直接侵蝕中心靜脈置管抗癌損傷內(nèi)皮

C因子損傷內(nèi)皮高齡>40years制動(dòng)腫瘤壓迫淋巴血管心肌梗塞心力衰竭癱瘓臥床血液高凝狀態(tài)血管內(nèi)皮損傷靜脈血流淤滯危險(xiǎn)因素：腫瘤易發(fā)VTE的三要素Geertsetal.Chest.2004;126(suppl):338S-400S.高齡、種族并存疾病肥胖、感染、肺部疾病腎臟疾病、動(dòng)脈血栓既往VTE病史遺傳致栓基因突變血小板增高原發(fā)腫瘤的部位（消化道、腦、肺、生殖系、腎臟、血液）疾病分期（診斷后的最初3～6個(gè)月腫瘤近期轉(zhuǎn)移）近期大手術(shù)化療激素治療靶向治療促紅細(xì)胞刺激因子治療留置中心靜脈置管患者因素腫瘤因素干預(yù)因素腫瘤患者VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型20Mandala，M.AnnalsofOncology.2011;22(Supplement6):vi85–vi92.可活動(dòng)患者化療相關(guān)VTE預(yù)測(cè)模型VTE風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)分及VTE發(fā)生率低度風(fēng)險(xiǎn)(score=0),0.5%;中度風(fēng)險(xiǎn)(score=1–2),2%;高度風(fēng)險(xiǎn)(score≥3),7%.21Mandala，M.AnnalsofOncology.2011;22(Supplement6):vi85–vi92.RISKSCORE: Low(0) Intermediate(1-2) High(>3)n=374n=842n=149RateofVTE(%)0%1%2%3%4%5%6%7%8%n=734n=1,627n=340Developmentcohort0.3%2.0%Validationcohort0%1%2%3%4%5%6%7%8%n=734n=1,627n=3400.8%1.8%7.1%Developmentcohort0.3%2.0%6.7%Validationcohortn=374n=842n=149VTE預(yù)測(cè)評(píng)分有效性檢驗(yàn)KhoranaAAetal.Blood.2008;111:4902-490724提高預(yù)防意識(shí)，有效減少VTEFrancisCW,NEnglJMed2007;356:1438-44合并腫瘤的VTE患者的抗凝治療

先給予3~6月LMWH治療續(xù)以VKA或LMWH終生治療或直至腫瘤被清除隨機(jī)化后天數(shù)05101520250306090120150180210復(fù)發(fā)性VTE(%)風(fēng)險(xiǎn)下降52%p=0.0017低分子肝素VKALeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153復(fù)發(fā)性VTE在腫瘤合并VTE治療中，低分子肝素比VKA更有效結(jié)果達(dá)肝素

n=336VKA

n=336p值*主要出血19(5.6%)12(3.6%)0.27任何出血46(13.6%)62(18.5%)0.093*Fisher’sexacttest.LeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153在腫瘤合并VTE治療中，低分子肝素比VKA更安全ACCP9版指南對(duì)于腫瘤合并VTE的建議下肢DVT合并惡性腫瘤的患者出血風(fēng)險(xiǎn)為低~中度，推薦長(zhǎng)期抗凝治療（1B級(jí)）有高度出血風(fēng)險(xiǎn)，建議長(zhǎng)期抗凝治療（2B級(jí)）建議應(yīng)用LMWH，而不是VKA長(zhǎng)期抗凝治療（2B級(jí)）；無(wú)法應(yīng)用LMWH治療的患者，建議使用VKA，而不是達(dá)比加群或利伐沙班進(jìn)行長(zhǎng)期治療（2B級(jí)）30HolbrookA.Chest,2012,141(2Suppl):e152S-e184S.ACCP9版指南對(duì)于腫瘤合并VTE的建議急性PE合并惡性腫瘤患者的患者出血風(fēng)險(xiǎn)為低~中度，推薦長(zhǎng)期抗凝治療（1B級(jí)）有高度出血風(fēng)險(xiǎn)，建議長(zhǎng)期抗凝治療（2B級(jí)）建議應(yīng)用LMWH，而不是VKA進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝治療（2B級(jí)）；無(wú)法應(yīng)用LMWH治療的患者，建議使用VKA，而不是達(dá)