聯系電話：E–mail：國內外藥品安全警戒制度及管理體系構建西安交通大學馮變玲誤用、差錯等藥品不良反應質量問題不良事件藥品不良事件不良事件(AE)：是指治療期間所發生的任何不利的醫療事件。藥品不良事件(ADE)：藥物治療過程中出現的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關系。藥品不良反應(ADR)：合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。藥品不良反應基本理論2

ADR≠藥品質量問題(偽劣藥品)ADR≠醫療事故或醫療差錯

ADR≠藥物濫用(吸毒)ADR≠超量誤用正確認識藥品的不良反應3ADR為藥品屬性住院病人約5%-10%是由于藥品不良反應而入院住院治療期間10%-20%的病人發生藥品不良反應據世界衛生組織統計：藥物不良反應引起的死亡率為0.24％-2.9％。4一項meta分析表明:在美國，即使合理使用治療藥物，每年仍有200萬以上的住院病人(占總住院病人的6.7%)出現嚴重不良反應，其中死亡人數約為10萬(占總住院病人的0.32%)。ADR與代謝酶基因多態性有關聯(JAMA,1998,279(15):1200)。ADR與代謝酶基因多態性5按藥理作用的關系:可分為A型、B型、C型；按嚴重程度：可分為輕、中、重度三級；按發生機制：可分為A(Augmemed)、B(Bugs)C(Chemical)、D(Delivery)E(Exit)、F(Familial)G(Genetoxicity)

H(Hypersensitivity)U(Unclassified)藥品不良反應的分類6ADR發生率的表示方法國際醫學科學組委會（CIOMS）推薦：十分常見≥10%常見＜10%≥1%偶見＜1%≥0.1%罕見＜0.1%≥0.01%十分罕見＜0.01%A型(量變型異常):

是由藥物的藥理作用增強所致，其特點是可以預測，通常與劑量有關，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，發生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遺效應、繼發反應等特點：1、常見（大于1%）2、劑量相關3、時間關系較明確4、可重復性5、在上市前?？砂l現感冒藥-嗜睡阿司匹林-胃腸道反應藥品不良反應的分類8注射用青霉素鈉-過敏性休克藥品不良反應的分類B型（質變型異常）：是與正常藥理作用完全無關的一種異常反應，一般很難以預測，常規毒理學篩選不能發現，發生率低，但死亡率高。特異性遺傳素質反應、藥物過敏反應等。 特點：1.罕見(<1%)2.非預期的3.較嚴重4.時間關系明確9己烯雌酚-陰道腺癌藥品不良反應的分類

C型：一般在長期用藥后出現，潛伏期較長，沒有明確的時間關系，難以預測。其發病機理：有些與致癌、致畸以及長期用藥后心血管疾患、纖溶系統變化等有關，有些機理不清，尚在探討之中。特點：

1.背景發生率高

2.非特異性（指藥物）

3.沒有明確的時間關系

4.潛伏期較長

5.不可重現

6.機制不清10國外藥品不良良反應危害事事件沙利度胺(反應停)事件：藥物治療史史上最悲慘的的藥源性事件---海豹肢畸形11歐洲等18個國家的反應應停致使1萬多名海豹肢肢畸形的兒童童出生近年來我國發發生的藥品不不良事件藥物性耳聾90年代統計，我我國由于藥物物致聾、致啞啞兒童達180余萬人。其中中藥物致耳聾聾者占60%，約100萬人，并每年年以2－4萬遞增。原因因主要是抗生生素致聾，氨氨基糖苷類(包括慶大霉素素，卡那霉素素等)占80%。“千手手觀觀音音”21位演演員員中中18人因藥致聾開展ADR監監測的益處藥物警戒工作作背景藥物警戒的概概念1974年，法國科學學家提出藥物物警戒這一概概念，通過這這個概念賦予藥品安安全以新的內內涵。警戒可可以解釋為““監視”、““守衛”，藥物警警戒則可以理理解為監視、、守衛，時刻刻準備應付可可能來自藥物的危危害。2002年，世界衛生生組織進一步步完善了有關關藥物警戒的的定義：藥物警戒是發發現、評估、、理解和預防防藥品不良反反應或任何其其他與藥品相關問問題的科學與與活動。它不不僅與藥物治治療學、臨床床或臨床前藥理學學、免疫學、、毒理學、流流行病學等學學科相關，而而且還與社會學相相關。1968年國際藥物監監測合作計劃啟動動，世界上越來越多的國國家建立了國家藥物警戒戒中心，并加入到此合作作計劃中。我國于1998年3月正式加入WHO國際藥品監測合作計劃，，成為第68個成員國。各個國家的藥藥物警戒中心把國內收收集到的藥品不良反應報報告提交到世界衛生組織織數據庫，Vigibase數據庫，由烏烏普薩拉監測中中心UMC對這些報告進行行分析和評估，然后把藥藥品不良反應信號反饋給給各國藥物警戒中心。從1968年到80年代中期，參參加該計劃的的國家比較少少，WHO的藥品不良反反應數據庫報報告增長緩慢慢，但是從80年代后期，特特別是90年代，隨著越越來越多的國國家開始關注注藥品安全，，并加入該監監測計劃，報報告數急劇增增長。病例報告增長長情況我國藥品不良良反應報告現現狀21至2014年，全國藥品品不良反應監監測網絡累計計收到《藥品不良反應應/事件報告表》近790萬份國家局發布2014年藥品不良反反應監測年度度報告國家藥品不良良反應監測網網絡共收到藥藥品不良反應應/事件報告132.8萬余份。其中，新的和和嚴重的藥品品不良反應/事件報告34.1萬份，占同期報報告總數的25.7％。醫療機構依然然是藥品不良良反應報告的的主體，占報報告的82.2%、藥品經營企業業的報告占16.0%、藥品生產企業業的報告占1.4%、個人及其他來來源的報告占占0.4%。藥品不良反應應報告按照藥藥品類別統計計化學藥占81.2%、中藥占17.3%、生物制品占占1.5%。抗感染藥報報告數量仍居居首位，占化化學藥的46.2%,較2013年降低了1.4個百分點，報報告比例已連連續5年呈下降趨勢勢。心血管系系統用藥占化化學藥的10.2%，較2013年上升了0.2個百分點，且連連續5年呈上升趨勢勢。藥品不良反應應報告按照藥藥品劑型統計計注射劑占60.9%，口服制劑占占35.2%，其他制劑占占3.9%。注射劑的比比例再次出現現上升，與2013年相比升高了了2.2個百分點，口服服制劑比例降降低2.1個百分點。抗感染藥監測測情況2014年抗感染藥物物嚴重不良反反應/事件報告中，，抗生素病例例報告占66.0%，合成抗菌藥藥病例報告占占14.7%，與2013年抗感染藥物物報告的構成成情況無明顯顯差異。2014年抗感染藥物物嚴重報告中中排名前五位的類別是：頭孢菌素類（（33.8%）、青霉素類類（11.6%）、喹諾酮類類（11.4%）、抗結核病藥（（9.9%）、β-內酰胺酶抑制制藥（6.9%），與2013年一致。嚴重報告數量量排名前十位的品種為：左氧氟沙星、、頭孢曲松、、頭孢哌酮舒舒巴坦、青霉霉素G、頭孢呋辛、、頭孢噻肟、阿奇霉素、克克林霉素、阿阿莫西林克拉拉維酸、利福福平。中藥注射劑監監測情況2014年全國國共收收到中中藥注注射劑劑報告告12.7萬例次，，其中中嚴重重報告告占6.7%。與2013年相比比，報報告數數量增增長5.3%，高于于總體體報告告增長長率；；嚴重重報告告數量量增長長26.0%，與總總體嚴嚴重報報告增增長情情況基基本一一致。。2014年中藥藥注射射劑嚴嚴重ADR/事件報報告前前十位藥品為為：清開靈靈注射射劑，參麥注注射劑劑，雙黃連連注射射劑，舒血寧寧注射射劑血栓通通注射射劑，丹參注注射劑劑，香丹注注射劑劑，生脈注注射劑劑痰熱清清注射射劑，血塞通注射射劑基本藥物監監測情況共收到國家家基本藥物物的不良反反應/事件報告52.0萬例，其中中嚴重報告告2.9萬例，占5.6%?；瘜W藥品和和生物制品品排名前五位的均為抗微微生物藥，，分別是:左氧氟沙星星頭頭孢曲松頭頭孢孢呋辛頭頭孢他他啶青青霉素素中成藥注射射劑排名前前五位的品種分別別是：清開靈注射射液參參麥注射液液血血塞通通注射液血栓通注射射劑丹參注射液液；中成藥口服服制劑排名名前五位的品種分別別是：雙黃連合劑劑（口服液液、顆粒、、膠囊、片片）、鼻炎炎康片、復復方丹參片片（顆粒、、膠囊、滴滴丸）、活活血止痛散散（膠囊））、清開靈靈顆粒（膠膠囊、片））我國現行的的藥品不良良反應監測測法律體系系法律法規規章包括三個層次1.法律層次1984年，我國第第一部《中華人民共共和國藥品品管理法》第48條規定“藥藥品生產企企業、藥品品經營企業業和醫療單單位，應當當經常考察察本單位所所生產、經經營、使用用的藥品的的質量、療療效和不良反應。醫療單位位發現藥品品中毒事故故，必須及及時向當地地衛生行政政部門報告告?！?.法律層次2001年《藥品管理法法》第71條規定，我我國實行藥品不良反反應報告制制度，并且明確確和細化了了藥品生產產企業、經經營企業以以及使用單單位在不良反應報報告中的責責任和義務務，規定了監監督管理部部門處理藥品不不良反應事事件時的職職責和權限限。第38條規定及第第42條規定，禁禁止進口療療效不確定定、不良反應大大或者其他危危害人體健健康的藥品品，對于已已經批準生生產或進口口的藥品應應撤銷批準準文號或進進口藥品注注冊證書。。發現可可能與與用藥藥有關關的嚴嚴重不不良反反應必必須及及時向向當地地省級級藥監監部門門和衛衛生部部門報報告對已確確認的的嚴重重ADR，國家家或省省級藥藥監部部門可可采取取停止止生產產、銷銷售、、使用用的緊緊急控控制措措施，，并在在5日內組組織鑒鑒定，，結論論作出出之日日起15日內依依法進進行行行政處處理2.法規層層次《藥品管管理法法實施施條例例》是對《藥品管管理法法》原則性性規定定的細細化。。其中第第41條針對對上市市藥品品再評評價的的不同同結果果明確確了相相應的的處理理措施施。（國務務院藥藥監部部門對對已批批準生生產、、銷售售的藥藥品進進行再再評價價，根根據藥藥品再再評價價結果果，可可采取取責令令修改改藥品品說明明書，，暫停停生產產、銷銷售和和使用用的措措施；；對不不良反反應大大或其其他原原因危危害人人體健健康的的藥品品應撤撤銷該該藥品品批準準證明明文件件）3.規章層層次在藥品品的研研制、、生產產、流流通及及使用用等各各個環環節，，國家家藥品品監督督管理理部門門針對對不良良反應應監測測制定定了相相應的的規章章制度度。（1）《藥物臨臨床試試驗質質量管管理規規范》中分別別要求求研究究者、、申辦辦者、、監查查員在在臨床床試驗驗過程程中對對嚴重重不不良良事事件件進行行記記錄錄、、研研究究和和報報告告,在總總結結報報告告中中應應有有臨臨床床不良良事事件件的統統計計分分析析,對嚴重重不不良良事事件件應詳詳細細描描述述。。（2）《藥品品注注冊冊管管理理辦辦法法》43條、、44條、、67條、、68條分分別別對對申申請請人人及及生生產產企企業業對對藥藥品品在在臨臨床床試試驗驗階階段段、、新新藥藥監監測測階階段段、、生生產產、、經經營營、、使使用用階階段段出出現現不良反應時應采取的的措施進行行了規定。。并加大了對于于不良反應應大、嚴重重危害公眾眾健康藥品品的處罰措措施。（3）《藥品生產質質量管理規規范》第25條規定，質質量受權人人的主要職職責包括參參與企業質質量體系建建立、內部部自檢、外外部質量審審計、驗證證及藥品不良反反應報告、產品召回回等質量管管理活動；；第269條、270條規定，應應當建立藥品不不良反應報報告和監測測管理制度度，設立專門門機構并配配備專職人人員負責管管理；應當當主動收集藥品不不良反應，并作詳細細記錄、評評價、調查查和處理，，及時采取取措施控制制可能存在在的風險。。（4）《藥品經營質質量管理規規范》規定了藥品品批發企業業、零售連連鎖企業及及零售藥店店的不良反應監監測職責。（5）《藥品說明書書和標簽管管理規定》第14條，藥品說說明書應充充分包含藥品不良反反應信息，詳細注明明藥品不良良反應。生生產企業未未將不良反反應在說明明書中充分分說明的，，由此引起起的不良后后果由該生生產企業承承擔。（6）《藥品召回管管理辦法》第12條，藥品安安全隱患調調查的內容容包括已發發生藥品不良事事件的種類、范范圍及原因因。第35條，企業未未建立藥品不良反反應監測系系統的應予以警警告并責令令限期整改改；逾期未未改的將處處以罰款。。（7）《醫療機構藥藥事管理暫暫行規定》第17、18條規定，臨臨床藥師要要協助臨床床醫師做好好新藥上市市后臨床觀觀察，收集集、整理、、分析、反反饋藥物安安全信息；；醫務人員員如發現可可能與用藥藥有關的嚴重不良反反應,在做好觀察察與記錄的的同時,應及時報告告本機構藥藥學部門和和醫療管理理部門,并按規定上上報藥品監監督部門和和衛生行政政部門。（8）《藥品不良反反應報告和和監測管理理辦法》規范了我國國藥品不良反反應的報告告制度，進一步明明確了生產產企業自查查、自報藥藥品不良反反應的責任任，同時進進一步完善善藥品不良良反應監測測機構和監監測水平，，是全面實實施藥品不不良反應監監測的專門門性規章。。國家藥品安安全“十二二五”規劃劃（四）提升升藥品安全全監測預警警水平加強基層藥藥品不良反反應監測，，健全重點點監測與日日常監測相相結合的監監測機制，，強化對藥藥品不良反反應和醫療療器械不良良事件的評評價與預警警。完善善藥藥品品安安全全新新聞聞發發布布制制度度，，及及時時發發布布藥藥品品安安全全預預警警信信息息。。建議議在法法律律層層面面建議議在在《《藥藥品品管管理理法法》》中中增增加加藥藥物物警警戒戒制制度度，，以以法法律律的的形形式式規規定定我我國國實實行行藥藥物物警警戒戒制制度度，，以以此此明明確確藥藥物物警警戒戒的的法法律律地地位位與與強強制制性性。。在《《辦辦法法》》中中擴擴展展ADR監測測的的范范圍圍，，即即將將不不合合理理用用藥藥、、藥藥物物相相互互作作用用、、藥藥品品質質量量問問題題等等藥藥品品相相關關的的安安全全性性問問題題納納入入到到監監測測范范圍圍中中，，并并對對不不按按規規定定進行ADR監測測的的主主體體加加大大懲懲罰罰力力度度，，進進一一步步明明確確醫醫務務工工作作人人員員的的ADR報告告職職責責，，提提高高其其對對ADR報告告工工作作的的認認識識，，將將此此項項工工作作納納入入工工作作考考核核制制度度內內，，以以提提高高其其工工作作的的積積極極性性。。建立立藥藥品品上上市市后后安安全全性性監監測測的的法法律律法法規規，如制定《藥品品上市后安全全性監測管理理辦法》類似似的規范性文件，規定藥品上上市后安全性性監測的性質質、目的，各各個主體的主主要職責，安安全性監測的的形式、內容容、法律責任任等，為藥品品上市后安全全性監測與再再評價工作提提供法律依據據，保證監測測部門有法可可依。建立ADR救濟制度。建建立保護ADR受害者的相關關法律法規，，從法律層面面上讓受ADR侵害的患者得得到救助，同同時確保相關關的執法部門門有法可依。?？梢越⒄葷哪ＤＪ?，以企業業出資籌集公公益基金為主主，商業保險為輔輔完成對于受受害者的救濟濟。報告主體（醫療機構）現階段我國大大多數的三級級醫院設有較較為完善的不不良反應監測測機構，能夠夠對多數的用用藥群體有較較為直觀的追追蹤或記錄，，因此它是發發現和監測ADR的主要場所，，進而能夠及及時將ADR情況進行有效效報告。雖然然我國目前ADR報告大部分（（82.2%）來源于醫療療機構，但是是還是存在著著漏報、瞞報報的現象建議議應當明確醫療療機構監測機機構的工作職職責，加強對對醫務工作人人員的教育與與培訓；醫療機構的ADR監測機構應統統一其隸屬部部門，并配備備有相關專業業的工作人員員，履行相應應的監測或報報告職責，醫醫師、藥師和和護士應當相相互配合協助助完成ADR報告工作；醫療機構的監監測機構需要要有相應的部部門制度來確確保監測工作作的有效運行行，應當制訂訂有醫院藥品品不良反應監監測工作的標標準工作流程程、績效考核核制度（含獎獎懲制度）等等。此外，醫療機機構還應配備備有監測所需需的如計算機機、打印機、、傳真機、電電話、網絡數數據庫等的軟軟硬件資源，，并有年度監監測工作的經經費預算。專家評估委員員會由臨床各科室室專家、臨床床藥理學家、、流行病學家家、各監測中中心主要負責責人以及衛生生部門相關人員等組組成。包括國國家級專家評評估委員會與與省級專家評評估委員會兩兩個級別，前前者主要是對對于國家ADR監測中心收集集到的死亡病病例報告進行行逐一評價，，后者主要對對轄區內的新新的、嚴重的的ADR進行關聯性分分析評價。委委員會需要每每兩個月對期期間收集到的的ADR報告進行評價價。技術分析評價價中心隨著我國ADR監測體系的不不斷完善，ADR報告的數量越越來越多，我我國已進入ADR大數據階段，，該中心依托托于醫學高校?；蛳嚓P科研研機構，主要要是討論并確確定關于藥品品與可疑ADR/ADE相關性的方法法學，并應用用不同的數據據處理或挖掘掘方法，對大大量集中的數數據進行分析析，系統性的的對數據進行行回顧性評價價，以發現危危險信號，為為ADR監測中心提供供技術參考，，進而有效地地控制潛在的的藥品風險FDA不良反應報告告數量1990年83310；1991年83517；1992年117718；1993年136836；1994年148597；1995年154558；1996年189073；1997年228611；1998年232470；1999年258125；2000年245650；2001年286755。美國國FDA數數據據1994年，美美國國因因ADR致死死76,000例,是住住院院病病人人死死因因的的第六六位位,前五五位位如如下下:①①心臟臟病病743,460例②肺肺病病529,904例③卒卒中中150,108例④肺肺炎炎101,077例⑤意意外外90,523例⑥ADR76,000例美國國2002年統計計,因ADR致死死106,000例，，是是死死因因的的第四四位位,住院院天數數延延長長二二倍倍,每年年損損失失1360億美金。。美國藥品品不良反反應監測測系統美國于1997年正式投投入使用用的不良良事件報報告系統統，是FDA用于存儲儲和分析析安全報報告的電電子化信信息數據據庫。通通過自愿愿上報系系統和企企業強制制報告系系統收集集的有關關藥品不不良反應應的報告告都將進進入不良良事件報報告系統統。通過電話話、傳真真、網絡絡和郵件件形式提提交ADR報告。報報告方法法分三種種:①醫務人員員發現問題可通通過免費費800電話傳真真或郵寄寄給FDA。②FDA鼓勵消費費者自愿愿報告給給醫生，，再由醫醫生提交報告告。患者者也可撥撥打800電話自己己報告。。③對于疫疫苗患者者、看護護人、醫醫生和其其他健康康服務者都都可通過過VERSE表格自愿愿報告藥藥物不良良反應事件件。強制報告告分為嚴嚴重的、、意外的的個體報告，定定期報告告和特殊殊報告三三種類型型。美國法律律規定，，藥品生生產商、、包裝商商及醫療器械械的生產產商、分分銷商和和使用者者等都必須報報告藥品品不良反反應。自愿報告告系統企業強制制報告系系統1975年歐洲專利利藥品委委員會成成立，承承擔歐共共體藥物物警戒的的職責。。1993年10月29日歐洲藥藥品評價價局成立立，總部部設在倫倫敦。其其目標之之一是為為患者、、醫務人人員正確確地使用用藥品提提供更完完善的信信息，以以促進公公眾健康康。下設設多個工工作組，，CPMP藥物監測測工作組組即是其其中之一一。主要要目的是是為各成成員國管管理機構構與EMEA