晚期帕金森病的治療（綜述）帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）的病程后期，有時被稱為晚期帕金森病（advancedParkinson’sdisease），其特征為運動并發癥、可能出現左旋多巴治療無效的運動及非運動癥狀。對晚期帕金森病的管理相當復雜。在近期的

Currentopinioninneurology

雜志上發表了一篇由美國佛羅里達大學

MichaelS.Okun

教授主筆的綜述，對現有的晚期帕金森病治療策略進行了總結。現全文翻譯如下，以饗讀者。引言盡管現在已有能改善帕金森病運動癥狀的藥物和手術治療手段，可是在大部分患者當中，該癥還是會出現進行性功能殘障。病程后期的進展特征為包括癥狀波動和運動障礙在內的運動并發癥。隨著帕金森病的進展，有一類對左旋多巴治療無反應的癥狀群可能會出現；這類癥狀包括姿勢保持障礙（姿勢不穩）和跌倒、講話和吞咽困難、以及非運動癥狀（NMS）。在左旋多巴應用之前的時代，Hoehn

和

Yahr

總結稱帕金森病進展至功能殘疾的平均時間為

7

年（1967年）；在左旋多巴得到應用之后，從疾病起病到依賴輪椅的平均時間延長至

14

年。已明確帕金森病的疾病進展廣泛地與功能殘障加重和生命質量（qualityoflife，QoL）降低相關。臨床醫師常常將

Hoehn

和

Yahr

量表評分第

4

和第

5

階段的患者定義為晚期帕金森病。另有一些學者認為應將發生運動并發癥作為晚期帕金森病的一個更合理的定義標準。此外，舊有的標準不能將有左旋多巴抵抗癥狀的帕金森病患者（與其他患者）區分開來，這類患者對他人護理的依賴程度非常高。在本文中，筆者將使用的晚期帕金森病的標準是：盡管有積極的藥物和行為學管理措施，依然發生運動并發癥。筆者還將對現有的、晚期帕金森病運動和非運動并發癥的治療管理措施作一個基于證據的綜述。（圖

1）圖

1：對晚期帕金森病管理措施的推薦指南。BoMT，肉毒毒素；CBT，認知行為學治療；COMT，兒茶酚

-O-甲基轉移酶；

DA，多巴胺激動劑；DBS，腦深部刺激術；EDS，重度白日嗜睡；GPi，蒼白球內側；

LCIG，左旋多巴

-

卡比多巴腸溶凝膠；MAO-B，單胺氧化酶

-B；RBD，快速動眼睡眠行為障礙；rTMS，重復經顱磁刺激；SNRIs，5

羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑；SSRIs，5

羥色胺重攝取抑制劑；STN，丘腦底核；TCAs，三環類抗抑郁藥。運動并發癥的治療關于運動并發癥的發生和進展，有數個機制可能與之相關。這些機制全部導致藥物治療濃度范圍窗很窄，血漿和紋狀體內的多巴胺能藥物濃度低于此范圍可導致“關”期發生；高于此范圍則可增加劑峰運動障礙的發生。據估計每年在

10%

的帕金森病患者中新出現運動并發癥，在

5

年病程內出現的比率估計為

50%。其它可能出現的運動相關癥狀和體征包括步態和姿勢異常。上述臨床表現增加了患者發生跌倒、吞咽困難、構音障礙和認知異常的風險。對晚期帕金森病的非侵入性治療對晚期帕金森病的非侵入性治療應將注意力集中在最優化多巴胺能藥物治療方面，相關因素包括藥物吸收、用藥間隔、劑量、以及藥代動力學和藥物轉運的改變等。高蛋白飲食中富含的氨基酸可使左旋多巴的吸收減慢，（對這種情形）可以通過在餐前

30

分鐘至

1

小時服用藥物來改善左旋多巴的吸收情況。將左旋多巴的每日劑量再細分，并改變服藥間隔，（少量多次服藥）可對改善癥狀有幫助。雖然不這么做也可能對治療獲益有正面影響，但是按照上述方法可增加患者依從性并最終增加療效。另一種治療選擇是換用控釋劑型。數個臨床研究比較了控釋劑型和即釋劑型，發現控釋劑型并不能顯著減少“關”期的時間或增加“開”期的時間。盡管如此，一項近期的臨床

3

期試驗，將一種卡比多巴

-

左旋多巴口服控釋劑

IPX066

和即釋劑型藥物比較，發現

IPX066

能將“關”期時間縮短

1

小時以上（P＜0.0001）。該藥物尚未上市，因此無從知曉它是否對重度運動障礙患者有效，也無從知曉它是否有助于減少患者每天服用的藥物數量。根據運動障礙疾病學會（MovementDisorderSociety，MDS）的推薦意見，應用左旋多巴同時加用雷沙吉蘭（rasagiline）1mg/

天作為添加治療可在臨床上減輕運動癥狀波動。該推薦意見源于以下兩個臨床試驗提供的證據：“雷沙吉蘭用于帕金森病：在治療“關”期中的效果和安全性“（Parkinson’sRasagiline:EfficacyandSafetyontheTreatmentof‘OFF’，PRESTO），與“每天一次雷沙吉蘭添加治療的持續效果”（LastingeffectinAdjuncttherapywithRasagilineGivenOncedaily，LARGO）。這些研究顯示：對有運動癥狀波動的帕金森病患者分別應用

0.5mg

和

1mg

雷沙吉蘭添加治療（基礎治療是左旋多巴

-

卡比多巴或左旋多巴

-

芐絲肼），能減少“關”期時間，延長“開”期時間。對

PRESTO

和

LARGO

研究的事后分析（posthocanalyses）發現，雷沙吉蘭可能改善帕金森病的核心運動癥狀；并在作為一線添加治療藥物治療有輕度運動癥狀波動的帕金森病患者時，能顯著減少每天“關”期時長。雷沙吉蘭有合理的副反應資料。先前帕金森研究組（ParkinsonStudygroup）對通用名藥物司來吉蘭的研究發現，該藥對帕金森病運動癥狀（與雷沙吉蘭）有相似的、非常微小的癥狀改善作用，并隨著用藥持續，效果逐漸減退。已發現在左旋多巴

-

卡比多巴或左旋多巴

-

芐絲肼基礎治療的前提下，對有中到重度帕金森病患者添加恩他卡朋（entacapone）治療能減少左旋多巴使用的劑量和頻次；并且能使很多患者增加“開”期時長，減少“關”期時長。在與左旋多巴

-

卡比多巴的比較中，恩他卡朋也被發現對合并輕度運動癥狀波動的帕金森病患者有效。但是，已有報道稱服用兒茶酚

-O

甲基轉移酶（COMT）抑制劑的患者均出現運動障礙癥狀增加。在一項前瞻性雙盲試驗“Stalevo

減少帕金森病患者運動障礙效果評估”

中（StalevoReductioninDyskinesiaEvaluationinParkinson’sDisease，STRIDE-PD）（Stavelo

是恩他卡朋的商品名——譯者注），研究者比較了帕金森病患者分別使用左旋多巴

-

卡比多巴和左旋多巴

-

卡比多巴

-

恩他卡朋（LCE）治療后出現運動障礙的風險。隨機分組情況為

LCE

組

373

名患者，左旋多巴

-

卡比多巴組

372

名患者。134

周后，研究發現

LCE

組患者發生運動障礙的時間較早，但兩組在藥效減退時間和運動評分方面無顯著差異。另一項比較

LCE

治療和左旋多巴

-

卡比多巴在早期帕金森病患者使用情況的隨機雙盲研究

FIRST-STEP（423名患者隨機分組）結果則顯示，在兩組間未見運動癥狀波動和運動障礙情況的顯著差異。STRIDE-PD

研究的結果是發人深省的（即

LCE

可誘發運動障礙），在提醒醫師慎重使用

COMT

抑制劑方面也很有助益。此外，STRIDE-PD

研究還發現接受恩他卡朋治療的帕金森病患者急性心肌梗死發生增多的情況，盡管在更近的研究中未發現這與恩他卡朋的關聯性。因為長效多巴胺激動劑只需一天服用一次，越來越多的患者開始服用此類藥物；但是在臨床實踐中，有時即使是此類藥物也需要一天內多次用藥。使用多巴胺激動劑控釋劑型的觀點符合持續多巴胺能刺激的假說并受到這種假說支持；這種觀點認為控釋劑型可導致血漿濃度變化更小，并因此使運動癥狀波動更輕。但是這一系列理論受到了很多專家的質疑，也尚未完全得到證明。有一項納入

518

名帕金森病運動癥狀波動患者的研究比較了普拉克索（pramipexole）控釋劑、普拉克索即釋劑和安慰劑。與安慰劑相比，普拉克索的兩種劑型均可顯著改善統一帕金森病評分量表（unifiedParkinson’sdiseaseratingscale，UPDRS）得分情況和減少“關”期時長（P＜0.0001）；但是兩種劑型的效果、耐受性和安全性之間無顯著差異。“帕金森病應用羅匹尼羅緩釋劑研究”（TheProlongedReleaseRopiniroleinParkinson’s

Diseasestudy，PREPARED）比較了羅匹尼羅緩釋劑和即釋劑。該研究納入了

343

名晚期帕金森病患者，174

名為緩釋劑組，169

名為即釋劑組。有

251

名患者完成了研究。該研究的主要終點事件是各組在第

24

周“關”期比基線狀態縮短＞20%

的患者比例。結果顯示，緩釋劑型能顯著增加患者獲得并保持“關”期縮短＞20%

的比例，校正優勢比值為

1.82（95%CI1.16-2.86；P=0.009）。但是，在試驗結束時患者應用緩釋劑的每日平均劑量為

18.6mg，即釋劑組為

10.4mg。（譯者注：綜述原文此處表達有誤。中文翻譯已根據參考文獻原文進行了相應修改。文獻

PMID:21469195）“新藥物羅替戈汀療效的前瞻性隨機評估”（TheProspectiveRandomizedEvaluationofaNewFormulation:EfficacyofRotigotine，PREFER）和“普拉克索與經皮羅替戈汀在晚期帕金森病中的臨床療效”（ClinicalEfficacyofPramipexoleandTransdermalRotigotineinAdvanceParkinsonDisease，CLEOPATRA-PD）兩項研究全部顯示在減輕“關”期方面羅替戈汀優于安慰劑，并且與普拉克索相比無劣勢。在

CLEOPATRA-PD

研究中，506

名患者被隨機分為羅替戈汀組（n=204）、普拉克索組（n=201）和安慰劑組（n=101）。治療

6

月后與安慰劑組相比，羅替戈汀和普拉克索分別可減少“關”期時間

1.58

小時和

1.94

小時（P＜0.001）。另一項研究顯示，在左旋多巴基礎上添加羅替伐汀治療能顯著改善夜間睡眠障礙和晨起運動癥狀。在對

PREFER

和

CLEOPATRA-PD

的開放式延長研究中，395

名

CLEOPATRA-PD

研究的患者和

256

名PREFER

研究的患者被隨機分組，結果顯示向晚期帕金森病患者添加羅替戈汀治療在

6

年隨訪期內是有效的，且有合理的安全性。羅替戈汀與其它多巴胺能激動劑有相似的副反應譜，此外它還可以導致藥源性皮膚反應。臨床醫師應當知曉使用多巴胺能激動劑的危險性：該類藥物可導致癡呆、幻覺、自主神經功能紊亂和睡眠異常。沖動控制異常（impulsecontroldisorder，ICD）是多巴胺能激動劑的另外一項副反應。一項近期的研究評估了

223

名服用多巴胺能激動劑的帕金森病患者罹患

ICD

的情況。結果顯示

42%

口服多巴胺能激動劑的患者發生了

ICD，而經皮給予羅替戈汀的患者只有

19%

發生了

ICD（P＜0.01）。這些結果指出了能使應用多巴胺能激動劑的帕金森病患者減少非期望副反應的有趣方法。因為上述研究尚未被其它研究重復，因此尚不能明確臨床醫師在治療帕金森病患者時，是否應當首選羅替戈汀而非其它藥物以避免副反應發生。伊曲茶堿（Istradefylline）是一種選擇性腺苷

A2A

受體拮抗劑，有研究顯示該藥在用作晚期帕金森病患者添加治療時可顯著減少“關”期時間。在一項納入

373

名晚期帕金森病患者的隨機安慰劑對照試驗中，伊曲茶堿

20和

40mg/

天能顯著減少“關”期時間，分別為

0.99

小時和

0.96

小時（P

值均小于

0.003）。誘發運動障礙是該藥最常見的副反應。伊曲茶堿未能取得美國

FDA

的上市許可，但是該藥現已在日本上市。在美國，伊曲茶堿和幾種其它的腺苷

A2A受體拮抗劑正處于臨床試驗階段。對運動障礙的醫學管理有報道稱在使用左旋多巴治療的患者中，

10

年之內運動障礙的發生率為

59%；但是只有

12%

患者報告稱運動障礙影響其生活并且難以管理。最常見的治療運動障礙的方法是降低每次服用左旋多巴的劑量，縮短用藥間隔（譯者注：即進行劑量分割，少量多次用藥）。金剛烷胺是一種

N-

甲基

-D

天冬氨酸鹽拮抗劑，近期可處方劑量為

100-400mg/

天。金剛烷胺是唯一一種已被證實可明確地、直接地減輕左旋多巴誘發運動障礙的藥物。但是，有其它用于治療運動障礙的藥物和新的治療靶點正在研究當中。一項持續

13

周的雙盲安慰劑對照研究評估了

AFQ056（一種選擇性代謝型谷氨酸受體

5

拮抗劑）的療效和安全性；這項納入了

98

名受試患者的研究顯示該藥有明確的抗運動障礙效果（根據

UPDRSIV

對藥物反應相關條款得出結論）。研究中藥物有效使用劑量分別為

50mg（P＜0.003）和

200mg（P＜0.005）。現在的臨床醫師應當知曉，在體弱、年老的晚期患者添加金剛烷胺可能導致意識內容渾濁、幻覺和癥狀惡化等情況。運動并發癥治療的侵入性治療方案有些時候應用口服藥物作為治療管理措施并不能良好地管控運動并發癥。在這種情況下，以下三種侵入性治療方案之一可能會使患者受益：第一、持續皮下阿撲嗎啡注射；第二、持續十二指腸左旋多巴

-

卡比多巴泵入（duodopa）；第三、腦深部刺激術（DBS）。現在無對比和比較這些方法的大型研究。DBS

治療現在有著最高等級的證據（通過隨機對照研究得出）。使用上述任何一種方法的決定，都應當由多學科團隊在仔細檢查和評估每一種治療方案的相關風險和獲益之后作出。1.

阿撲嗎啡（apomorphine）阿撲嗎啡是一種

D1/D2

多巴胺能激動劑。因為該藥起效很迅速，所以通過緊急注射可有效地治療“關”期。阿撲嗎啡還可以用作持續滴注治療，有數個試驗顯示該藥在治療運動癥狀和晚期帕金森病部分非運動癥狀方面有效。2.Duodopa（譯者注：這是雅培公司開發的凝膠劑型左旋多巴

-

卡比多巴，通過泵入小腸內應用；尚無中文譯名）左旋多巴

-

卡比多巴腸溶凝膠（LCIG）可由一個便攜式注射泵通過所連接的經皮穿刺內窺鏡胃空腸造瘺軟管直接泵入到靠近空腸的位置（圖

2）；這種治療方法可以避免胃排空的不穩定（對藥效的影響）和改善藥物在小腸內的吸收。圖

2：左旋多巴

-

卡比多巴腸溶凝膠給藥系統。有數個研究發現與常規治療相比，LCIG

能更有效地改善運動癥狀波動和

QoL

評分。在一項近期的安慰劑對照平行小組研究中，納入的

71

名晚期帕金森病患者中有

66

名患者完成了試驗。35

名患者隨機分派接受

LCIG和口服安慰劑治療，31

名患者隨機分派接受口服左旋多巴

-

卡比多巴和安慰劑腸溶凝膠治療。在治療

12

周后，LCIG

泵入治療組在減少“關”期時間方面有顯著優勢，為

4.04

小時

/

天；口服藥物組為

2.14小時

/

天（P＜0.0015）。這種療效的改善也見于無困擾性運動障礙的“開”期時長（P＜0.0059）和無運動障礙的“開”期時長（P＜0.0142）。與其它研究類似，95%

的

LCIG

組患者有不良反應，其中有

14%

有嚴重不良事件（SAE）。有趣的是，100%的安慰劑組患者有不良反應，其中

21%

為

SAE。藥物泵入治療最常見的并發癥與經皮穿刺胃空腸造瘺術相關。這項治療方法目前已在

43

個國家得到應用，但是不包括美國。3.

腦深部刺激術（DBS）DBS

是一種可用于治療運動癥狀波動、運動功能障礙和震顫的功能性神經外科治療技術。至今已有

3

個隨機對照臨床試驗比較了蒼白球內側（GPi）和

/

或丘腦底核（STN）腦刺激術與最佳藥物管理手段在晚期帕金森病治療中的效果。這些試驗結果支持以下觀點：在許多癥狀波動患者中，DBS

優于藥物治療，并且可能改善QoL（表

1）。表

1：使用

DBS

治療晚期帕金森病的隨機對照臨床試驗。BMT，最佳藥物治療；HY，Hoehn

和

Yahr；LD，左旋多巴；NE，神經刺激術；PDQ39，帕金森病問卷；SAE，嚴重不良事件；UPDRSIII，統一帕金森病評分量表第三部分。注

a：有統計學意義；注

b：SAE

的數量。在“德國帕金森研究組”試驗中，雙側

STNDBS

治療

6

月之后，患者的運動功能和生活質量均得到顯著改善。與之相似，在“CSP468

研究組”試驗中，共納入了

255

名患者并隨機接受

STN

或

GPiDBS

治療，也有最佳藥物治療組作對比。6

月之后，DBS

治療組每天有平均

4.6

小時無困擾性運動障礙的“開”期，而藥物治療組無類似“開”期存在（P＜0.001）；運動結局方面

STN

和

GPi

兩組類似。“帕金森病手術（SURG）協作研究組”研究納入了

366

名英國患者，該研究報告通過問卷調查

QoL

評分，發現

DBS

治療組在一年隨訪期后為

5.0

分，而藥物治療組僅為0.3

分（P＜0.001）。但是，對于臨床醫師而言，考慮

DBS

治療時依然要作出很多重要的決策，包括對于某一患者最適宜的靶點是STN

還是

GPi

等。一些試驗已經比較了這兩個靶點，結果顯示運動功能結局兩者類似。在

GPi

治療患者中出現抑郁癥狀的情況可能更不常見。要完成一次成功的

DBS，適宜的患者篩選是最重要的因素；這種篩選過程最好是由一個跨專業團隊來完成。在晚期帕金森病過程中有對左旋多巴無反應的癥狀，例如認知功能損害、步態不穩、情緒異常、語言功能損害、自主神經功能紊亂等；這些癥狀很可能不會被

DBS

治療改善，DBS

甚至可能會加重這些癥狀。認識到這一點是很重要的。有相關研究試圖尋找針對左旋多巴抵抗相關癥狀的治療靶點，最新的觀點是應用腳橋核（pedunculopontinenucleus，PPN）和黑質網狀部（substantianigraparsreticulata，SNr）刺激術可能改善部分患者的步態和平衡情況，但是這些治療目前僅限于研究用途。并非所有學者均贊同

PPN

刺激術能有效治療步態和平衡異常，有些質疑的問題在于如何引導至與合適神經纖維和連接相關的區域，有些則在于應用刺激術的技術問題（參數和日程）。對平衡和步態異常的治療盡管現在對晚期帕金森病有很多的治療手段，可是對姿勢不穩和步態異常的管理尚未完全闡明。有關阿撲嗎啡持續注射和

LCIG

的試驗報道了在步態和姿勢異常方面的改善（見前文），但是比起藥物治療可得到的獲益并無優勢。物理治療、職業治療和運動治療作為晚期帕金森病系統治療的一部分可對患者有所助益。已發現太極拳和抗阻練習能降低跌倒的風險。非運動癥狀（NMS）的治療盡管對

NMS

及其對生活質量的影響已有認知，可是對很多

NMS

癥狀仍然未完全建立治療方案。在排除了繼發性病因之后，一些臨床醫師可能會將停用（抗帕金森）藥物作為治療的第一步；但是應當知道的是，這種方法可能會加重運動癥狀。因此，停藥應當慎重，并且仔細監控患者情況。1.

癡呆目前，卡巴拉汀（一種膽堿酯酶抑制劑）是唯一一種美國

FDA

批準的用于治療輕到中度帕金森病癡呆（PDD）的藥物，而且該藥是唯一一種有

PDD

療效數據的藥物。一項納入了

541

名

PDD

患者（MMSE

評分10-24）的雙盲隨機研究顯示，在

24

周內患者的癡呆癥狀即可有顯著改善；這種改善能在這項長期治療研究中（48

周）始終維持。在一項全長為

76

周的開放式研究中，將

583

名患者隨機分組，分別接受卡巴拉汀口服膠囊劑型

12mg/

天或經皮貼劑

9.5mg/24

小時治療。結果顯示口服膠囊組的因為帕金森病惡化導致的不良事件發生率為

36.1%，其中最常見的是震顫（24.5%）；經皮貼劑組相應的不良事件發生率為

31.9%，但震顫發生的報告率只有

9.7%。兩組均有

UPDRS-III

評分惡化出現（-2.1

分）。該結果與前期試驗結果相若。已有不同的臨床試驗評估了多奈哌齊、加蘭他敏和美金剛在治療

PDD

方面的效果，但是這些藥物的有效性仍未得到明確證實。2.

精神異常和幻覺對于帕金森病精神異常的治療，氯氮平是唯一一種通過臨床試驗證實有效的抗精神病藥物；但是應用該藥導致出現粒細胞缺乏癥的風險和需要頻繁抽血檢查限制了它的應用。喹硫平比氯氮平要安全一些，但有研究顯示該藥治療帕金森病精神異常的效果要比氯氮平弱得多。匹莫范色林是一種選擇性

5-HT2A

反向激動劑，有證據顯示該藥在治療帕金森病精神異常方面有效且耐受性好，并且它不會阻斷多巴胺受體，因此不會導致帕金森病癥狀惡化。一項持續

6

周的隨機雙盲安慰劑對照試驗納入了

199

名患者，評估了匹莫范色林的安全性和有效性。匹莫范色林組患者在評估陽性癥狀的帕金森病適應性量表（Parkinson’sdisease-adaptedscaleforassessmentofpositivesymptoms，SAPS-PD）的平均得分下降了

5.79

分，安慰劑組平均得分降低

2.73

分，兩者差異有統計學意義（P=0.001）。此外，匹莫范色林組在臨床總體印象量表和護理者負擔量表中也有更大的改善。匹莫范色林耐受性良好，不會加重運動癥狀。3.

抑郁、焦慮和淡漠三環類抗抑郁藥（TCA）可能是現今治療帕金森病抑郁癥狀的最佳選擇，其次是

5

羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）；在部分病例中多巴胺能藥物治療和認知行為學治療也是有效的治療方式。多數該領域的專科人士使用傳統的

SSRI、5

羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑或一種

TCA

藥物，密切隨訪帕金森病患者

4

至

6

周，再按需要調整藥物。在異常嚴重的病例中，可應用經顱磁刺激或電休克治療。現在對淡漠癥狀無明確的的治療方案。利他林、左旋多巴、司來吉蘭和抗抑郁藥被認為有助益。一項小型雙盲隨機臨床試驗中，使用卡巴拉汀經皮貼劑

9.5mg/24

小時能改善

Lille

淡漠評分量表得分，基線狀態為

-11.5，治療后為

-20.；這種改善效果優于安慰劑（P=0.031）。工具性日常生活能力量表得分和護理者負擔量表得分也同樣有改善，但是生活質量無顯著改善。雖然缺乏相關文獻，但是很多專業人士還是應用多巴胺激動劑治療重度淡漠癥狀，使用此方案時應特別慎重，因有發生沖動行為的可能。4.

自主神經功能紊亂治療直立性低血壓的首要步驟是非藥物治療方法，如穿彈力襪或腹部加壓帶、用餐頻次增加、增加水和鹽的攝入、避免酒精攝入、晚間頭高腳低位、以及身體壓力對抗練習（physicalcountermaneuvers）等。直立性低血壓常合并臥位性高血壓，因此治療方案應在避免加重臥位高血壓的前提下減輕直立性低血壓的影響。氟氫可的松和米多君常用于治療直立性低血壓，但是可能是