左乙拉西坦注射液說明書參考譯文近期主要變更劑量與用法，部分性發(fā)作（）警告與注意事項（、、、、）適應癥與應用當口服KEPPRA&藥暫時不可行時，KEPPR恥射液是抗癲癇藥物用于成人（學16歲）以下發(fā)作類型的輔助治療：部分性發(fā)作（）少年肌陣攣癲癇患者的肌陣攣性發(fā)作（）原發(fā)性強直性癲癇發(fā)作（）劑量與給藥方法KEPPR檢射液在使用前用100mL可配伍稀釋劑稀釋，滴注15min（）。初始使用 KEPPR（）A：部分性發(fā)作： 1000mg/d，每天2次（500mg，每天2次），根據需要和耐受性每2周增加1000mg/d至最大推薦日劑量3000mg/d。青少年肌陣攣性癲癇患者的肌陣攣性發(fā)作：初始劑量 1000mg/d（500mg每天2次）。每2周增加劑量1000mg/d至推薦日劑量為3000mg/d,尚未研究劑量低于3000mg/d的有效性。特發(fā)性全身強直陣攣發(fā)作：初始劑量1000mg/d（500mg每天2次）。每2周增加劑量1000mg/d至推薦日劑量3000mg/d,尚未研究劑量低于3000mg/d的有效性。替代治療（）從口服KEPPR照向靜脈注射劑量：開始靜脈注射左乙拉西坦，總日劑量和頻率與片劑相當。在靜滴治療期結束時，患者可轉用 KEPPR圖服給藥，日劑量和頻率與靜脈注射左乙拉西坦相當。劑量說明（） 、腎功能損害成人患者 （）和相容性和穩(wěn)定性 （）見全部處方信息。劑型和劑量500mg/5mL一次性小瓶（3）。禁忌無警告與注意事項1精神病反應：行為異常包括精神病癥狀、自殺意念、易激、攻擊行為。監(jiān)測患者的精神病征兆和癥狀（）。嗜睡和疲乏： 監(jiān)測患者的這些癥狀， 在未獲得充分的經驗前勸告患者不要駕駛汽車或操作機械（）。撤藥痙攣：KEPPR戚逐漸減少（）。不良反應最常見的不良反應（KEPPR牝安慰劑的發(fā)生率》5%包括：嗜睡、無力、感染和眩暈（）。特殊人群使用妊娠：妊娠期間左乙拉西坦的血漿濃度可能下降， 需密切監(jiān)測。 基于動物試驗數據可能導致胚胎損害（、）。適應癥和應用當口服KEPPRAT時不可行時，注射液可用于成人（16歲及以上）患者。部分性發(fā)作KEPPRAS于成人癲癇患者部分性發(fā)作的輔助治療。青少年肌陣攣性癲癇患者的肌陣攣性癲癇發(fā)作KEPPRAS于成人青少年期肌陣攣性癲癇患者的肌陣攣性癲癇發(fā)作的輔助治療。特發(fā)性全身強直陣攣性癲癇發(fā)作KEPPRAS于成人特發(fā)性全身性癲癇患者的原發(fā)性全身性強直性陣攣癲癇發(fā)作的輔助治療。劑量和給藥方法一般信息KEPPR檢射液僅用于靜滴，使用前需稀釋。KEPPR檢射液（500mg/5mL用可配伍稀釋劑稀釋至100mL[見劑量和給藥方法（）],靜脈靜滴15min。出現(xiàn)不溶性微粒或者變色后不能使用。KEPPR檢射液小瓶內容物未使用部分應棄掉。KEPPRA勺使用開始口服或靜脈注射KEPPRAE先后順序。部分性發(fā)作在口服左乙拉西坦的臨床試驗中，日劑量分別為1000mg2000mg和3000mg每天2次均顯示有效性。雖然在一些研究中傾向于高劑量的反應率更高 [見臨床研究（） ]，尚不清楚反應率的增加是否與劑量增加一致。開始日劑量1000mg/kg,每天2次（500mg每天2次）。增加劑量（每2周增加1000mg/d）至最大推薦日劑量3000mg在一項開放性標簽研究中使用劑量＞3000mg/d,周期》6個月，尚無證據表明＞3000mg/d有更多的獲益。 青少年肌陣攣性癲癇患者的肌陣攣性癲癇發(fā)作開始治療劑量1000mg/d,每天2次（500mg每天2次）。每2周增加1000mg/d至推薦日劑量3000mg尚未研究劑量＜3000mg/kg的有效性。特發(fā)性全身強直陣攣性癲癇發(fā)作開始治療劑量1000mg/d,每天2次（500mg每天2次）,每2周增加1000mg/d至推薦日劑量3000mg尚未充分研究劑量＜3000mg/d的有效性。替代療法當從口服轉為滴注時，開始靜滴日劑量和頻率與口服相當， 100mL配伍稀釋劑稀釋后應靜滴給藥15min。轉為口服劑量在靜脈滴注治療階段結束時，患者可使用KEPPRK服給藥，日劑量和頻率與注射給藥相當。劑量說明KEPPR檢射劑僅用于靜滴，使用前需稀釋。每1小瓶KEPPR妙射7含500mM乙拉西坦（500mg/5mL。劑量500mg1000m?1500mg的推薦制備和2&藥方法見表1。表1:KEPPR檢射液制備和給藥方法例如：制備劑量1000mg用可配伍稀釋劑100mLffi釋10mLKEPPRA射液［見劑量和給藥方法（）］,靜脈滴注15min。成人腎功能損害患者應該根據患者的腎功能狀態(tài)個性化給藥。推薦劑量和調整方案見表2。為了計算腎功能患者的推薦劑量，根據體表面積調整計算肌酊清除率。首先采用以下公式估算患者的肌fffi青除率（CLcr,mL/min）：CLcr［140年齡（歲）］體重（kg）72血清肌酊（mg/dL）CLcr按以下體表面積(BSA進行調整:CLcr(mL/min/)CLcr(mL/min)2BSA（m）1透析后，推薦補充劑量250mg^500mg相容性和穩(wěn)定性KEPPRAS射劑與以下稀釋劑及抗癲癇藥混合后貯藏于聚氯乙烯（ PVC袋中，室溫15?30c（59?86手）放置達24h,物理相容性和化學性質穩(wěn)定。稀釋劑氯化鈉（%注射液，USP乳酸鈉林格注射液葡萄糖（5%注射液，USP其他抗癲癇藥勞拉西泮地西泮丙戊酸鈉除以上所列抗癲癇藥物外，尚無KEPPR檢射劑與其他抗癲癇藥物之間的物理相容性數據。非口服藥物給藥前都應用肉眼檢查不溶性微粒和變色現(xiàn)象。 3劑型和劑量1小瓶KEPPR粒射液含左乙拉西坦500mg（500mg/5mL。4禁忌無45警告與注意事項精神病反應KEPPR得致一些患者行為異常。在肌陣攣和原發(fā)性全身強直性陣攣發(fā)作研究中，行為異常的發(fā)生率與成人部分性發(fā)作研究中的發(fā)生率具有可比性。非精神病行為癥狀（報道如攻擊、激動、憤怒、焦慮、情感淡漠、喪失人性、情緒不穩(wěn)、敵意、易激怒和神經質）：KEPPR始療的成人患者（為，安慰劑組（為c因行為不良事件而停止治療：KEPPR始療的成人患者（%,安慰劑組（%;劑量減少：KEPPRAt療的成人患者（%,安慰劑組（%。精神病癥狀：KEPPRAt療的成人患者（1%,安慰劑組（%。住院：KEPPRA&療的成人患者，2例患者因精神病住院（％并停止治療。2個事件，報道為精神病，第1周發(fā)生，1?2周內停止治療。需監(jiān)測以上精神病征兆和癥狀。嗜睡和疲乏KEPPR局致一些患者嗜睡和疲乏。以下嗜睡和疲乏的發(fā)生率來自于成人部分性發(fā)作對照研究。 總之，肌陣攣和原發(fā)性強直性研究中嗜睡和疲乏的發(fā)生率與成人部分性發(fā)作研究中的發(fā)生率具有可比性。在部分性發(fā)作的癲癇成人患者的對照研究中， 報道嗜睡， 左乙拉西坦治療相關的患者 %，安慰劑組 %。劑量達 3000mg/kg無明顯的劑量反應。研究中無滴定劑量，服用4000mg/kg的患者，約 45%報道嗜睡。嚴重嗜睡，治療組 %，安慰劑組 0%。因嗜睡停止治療的患者，左乙拉西坦組約 3%，安慰劑組 %。因嗜睡劑量減少的患者，治療組 %，安慰劑組 %。因嗜睡住院的患者，治療組 %。在部分性發(fā)作的癲癇成人患者的對照試驗中，報道疲乏：治療組 %，安慰劑組%。因疲乏停止治療：治療組 %，安慰劑組 %。因疲乏減少劑量：治療組 %，安慰劑組%。治療的前 4周最常見的不良反應是嗜睡和疲乏。需監(jiān)測患者的這些征兆和癥狀， 在未充分獲得關于左乙拉西坦是否會影響患者開車或操作機械設備的能力的經驗前，建議患者不要開車或操作機械設備。嚴重皮膚病反應已有患者報道使用左乙拉西坦治療發(fā)生嚴重皮膚病反應， 包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TENo開始的中位時間14?17天，均在開始治療后至少 4個月才報道。 也有重新使用左乙拉西坦后嚴重皮膚反應復發(fā)的報道。當出現(xiàn)一個疹時，除非與藥物無關，否則停止使用左乙拉西坦。如果表明為SJS/TEN的征兆或5癥狀時，不得重新使用該藥物并考慮其他治療方法。協(xié)調困難協(xié)調困難（報道如共濟失調、 異常步態(tài)或動作失調） 僅在部分性發(fā)作的成人患者的研究中觀察到，左乙拉西坦組 %，安慰劑組 %。在對照試驗中，因共濟失調停止治療：左乙拉西坦組 %，安慰劑組 0%；因協(xié)調困難減少劑量：治療組（ %）和安慰劑組（ %）其中治療組的一例患者因以往的共濟失調惡化而住院治療。這些事件為治療前 4周內最常見的不良反應。需監(jiān)測患者的這些征兆和癥狀， 在充分未獲得關于左乙拉西坦是否會影響患者開車或操作機械設備的能力的經驗前，建議患者不要開車或操作機械設備。撤藥痙攣抗癲癇藥物，包括KEPPRA需逐漸減少以減少增加發(fā)作頻率的可能性。血液學異常 部分性發(fā)作在對照臨床研究中,與安慰劑比，可見左乙拉西坦治療患者的總平均 RBC攵（mm3、平均血紅蛋白（dL）和平均血細胞比容（為微量減少，但有統(tǒng)計學意義。WBO著降低（&x109/L）,左乙拉西坦組（％,安慰劑組（%;中性白細胞數顯著降低（&L）,至少有一個可能的意義，左乙拉西坦組（為，安慰劑組（%）。左乙拉西坦治療的患者中性粒細胞數低，繼續(xù)治療除 1例外其余均升高或達基線值，無患者因繼發(fā)于中性粒細胞少而停止治療。青少年肌陣攣性癲癇雖然JME患者無顯著的血液學異常，但患者數量有限得出試驗性結論。認為來源于部分性發(fā)作患者的數據與JME患者相關。妊娠期間控制發(fā)作妊娠期間的生理變化可逐漸降低左乙拉西坦的血漿水平，妊娠晚期降低尤為顯著。妊娠期間需小心監(jiān)測， 如果在妊娠期間劑量發(fā)生改變時， 產后期應繼續(xù)密切監(jiān)測。6不良反應以下不良反應在其他章節(jié)有詳細討論：TOC\o"1-5"\h\z?精神病反應 [見警告與注意事項（） ]?嗜睡和疲乏 [見警告與注意事項（） ]?嚴重皮膚病反應 [見警告與注意事項（） ]?協(xié)調困難 [見警告與注意事項（） ]6?撤藥痙攣 [見警告與注意事項（） ]?血液學異常 [見警告與注意事項（） ]?妊娠期間控制發(fā)作 [見警告與注意事項（） ]臨床經驗由于臨床實驗是在一個變化的條件下進行的， 藥物臨床試驗中觀察的不良反應發(fā)生率不能直接與其他藥物臨床實驗的不良反應發(fā)生率相比較， 它可能不能反映實際中藥物的不良反應發(fā)生率。KEPPR檢射齊IJ的不良反應包含KEPPR片劑和口服液報道的全部不良反應。靜脈注射KEPPRA勺齊量（滴注15min）與口月艮KEPPR的齊量相當，兩者的CmaxCmin和全身暴露量也相當。處方醫(yī)師需注意以下表格所列不良反應的發(fā)生率，包括 KEPPRA為AED治療的輔助藥物時， 在常規(guī)醫(yī)療實踐中， 患者特征及其他因素可能都不同于臨床試驗中常見的，因此醫(yī)師不能預測不良反應的發(fā)生率。 同樣地，所引用的頻率不能直接與其他臨床監(jiān)測到的數據相比較， 因為其他臨床監(jiān)測中涉及到治療、 使用和研究對象都不同。 盡管如此， 在種群研究中， 這些數據仍可以作為處方醫(yī)師評估藥物或非藥物與不良反應發(fā)生率相關性的一個依據。 部分性發(fā)作在部分性發(fā)作的成人患者服用KEPPR砧劑的對照臨床研究中，患者合用KEPPRA與其他AED§最常見且發(fā)生率高于安慰劑的不良反應：嗜睡、疲乏、感染和眩暈。部分性發(fā)作的成人患者最常見的不良反應為疲乏、 嗜睡和眩暈， 主要發(fā)生在治療的前 4周內。表4列出了在安慰劑對照研究中， 使用左乙拉西坦片治療的成人癲癇患者， 發(fā)生率至少為 1%且高于安慰劑組的不良反應。在這些研究中，左乙拉西坦或安慰劑作為AED治療的輔助藥物，不良反應常為輕中度。表4:在成人部分性發(fā)作的安慰劑對照、添加研究中（KEPPRAO勺不良反應發(fā)生率至少為 1%且高于安慰劑）的不良反應發(fā)生率（ %）7在服用KEPPR砧劑的成人對照臨床研究中，因不良反應停止治療或減少劑量：KEPPRA15%,安慰劑（12%。停止或減少劑量最常見（＞1%,且KEPPRA組高于安慰劑組的不良反應見表 5。表5：在成人部分性發(fā)作的安慰劑對照研究中，導致停止或減少劑量且 KEPPRA組高于安慰劑的不良反應肌陣攣性癲癇發(fā)作由于本研究患者數量很小，本研究的不良反應不同于部分性發(fā)作患者所見的類型，但預計JME患者的不良反應類型本質上與部分性發(fā)作的患者相同。在肌陣攣性發(fā)作的患者服用KEPPR砧劑的對照臨床研究中，KEPPR卷并其它8AEDSI勺最常見且高于安慰劑的不良反應：嗜睡，頸痛和咽炎。表6列出了肌陣攣性癲癇發(fā)作的少年肌陣攣性癲癇患者使用 KEPPR砧治療的不良反應，發(fā)生率至少 5%且高于安慰劑組。本研究中，左乙拉西坦或安慰劑作為AED臺療的輔助藥物，不良反應常為輕中度。表6:在肌陣攣性癲癇發(fā)作的安慰劑對照、添加研究中（KEPPRA1的不良反應發(fā)生率至少為 5%且高于安慰劑）的不良反應發(fā)生率（ %）在服用KEPPR砧劑的安慰劑對照研究中，因不良反應停止或減少劑量： KEPPRA（8%），安慰劑（ 2%）。導致停止或減少劑量且發(fā)生率高于安慰劑的不良反應見表7。表7：在肌陣攣性癲癇發(fā)作的安慰劑對照研究中， 導致停止或減少劑量且KEPPRA!高于安慰劑的不良反應特發(fā)性全身強直陣攣性癲癇發(fā)作由于本研究患者數量很小，不良反應不同于部分性發(fā)作患者所見的類型。預計PGT3作的患者的不良反應類型本質上與部分性發(fā)作的患者相同。9對照臨床研究包括 4歲及以上特發(fā)性全身性強直陣攣 （PGTC）發(fā)作患者， 左乙拉西坦聯(lián)合其它AEDs最常見且高于安慰劑組的不良反應是鼻咽炎。表8列出了左乙拉西坦治療特發(fā)性全身性癲癇發(fā)作患者的PGT3作的發(fā)生率》5%&高于安慰劑組的不良反應。本研究中，左乙拉西坦或安慰劑作為AED治療的輔助藥物，不良反應常為輕中度。表8:在4歲及以上PGT3作的安慰劑對照添加研究中（不良反應發(fā)生率至少為5%，且高于安慰劑組）在安慰劑對照研究中，因不良反應停止治療或減少劑量： KEPPRA5%,安慰劑（8%）。 本研究小而不能準確描述可能導致停止治療的不良反應的特征，預計導致停止治療的不良反應可能與其他癲癇試驗相似（見表 5和7）。另外，以下為其他控制良好的KEPPR感人研究中所見的不良反應：平衡障礙、注意力的干擾、濕疹、記憶缺陷、肌痛和視覺模糊。 性別、年齡和種族左乙拉西坦在男性和女性中的全部不良反應相似， 沒有足夠的數據支持不良反應的分布與種屬和年齡有關。 上市后的經驗以下為左乙拉西坦上市后的不良反應， 這些不良反應來自不確定人群大小的自發(fā)報告，因此也不大可能評估其發(fā)生頻率或確定與藥物的相關性。除上述列出的不良反應 [見不良反應（） ]外，以下不良反應均為上市后全球所報道的，依次為：肝功能測試異常、舞蹈徐動癥、運動障礙、多形性紅斑、肝功能衰弱、肝炎、低鈉血癥、白細胞減少、肌無力、中性粒細胞減少、胰腺炎、全血細胞減少 （經鑒定一些病例為骨髓抑制） 、驚恐發(fā)作、 血小板減少和體重降低，也有報道脫發(fā)，大多數不良反應停止使用左乙拉西坦后恢復。 7藥物相互作用左乙拉西坦及其主要代謝物與其它經肝酶P450亞型、環(huán)氧物酶、UDP葡萄甘酸化10酶、pg蛋白或腎小管分泌的藥物合用，無明顯的藥代學相互作用 [見臨床藥理學（） ]。8特殊人群妊娠妊娠期間KEPPR球平可能降低[見警告與注意事項（）]o妊娠分類 C在妊娠婦女中尚無充足且控制良好的研究， 在動物研究中， 左乙拉西坦具有顯著的發(fā)育毒性，包括致畸作用，劑量與人體治療劑量相似或更高。妊娠期間，僅當對胎兒的潛在獲益高于潛在風險時使用左乙拉西坦。雌性大鼠妊娠和哺乳期間，給予左乙拉西坦劑量》350mg/kg/d（按體表面積比mg/m2推算相當于人體最大推薦劑量3000mg[MRHD],增加幼崽骨骼畸形和后代出生前或出生后的智力發(fā)育遲緩的幾率，劑量為 1800mg/kg/d（按體表面積比mg/m2推算相當于MRHDJ6倍）增加幼崽死亡率和后代行為改變。齊U量為70mg/kg/d（按體表面積比mg/m2隹算相當于MRHD1倍）對發(fā)育無影響。該研究所用劑量對母體無明顯毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，左乙拉西坦的劑量》600mg/kg/d（按mg/m2推算相當于MRHDJ4倍），可見胚胎一胎仔死亡率增加和胎仔骨骼異常發(fā)生，劑量為1800mg/kg/d（按mg/m2推算相當于MRHD12倍）時，可見胎仔體重降低，胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見母體毒性。齊I」量為 200mg/kg/d（按mg/m2隹算相當于MRHD對發(fā)育無影響。妊娠大鼠在器官形成期給藥，齊1J量為3600mg/kg/d（按mg/m2隹算相當于MRHD的12倍），可見胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加。 劑量為1200mg/kg/d（按mg/m2推算相當于MRHDJ4倍）對發(fā)育無影響，本研究未見母體毒性。大鼠在妊娠第3期和整個哺乳期給藥，劑量達1800mg/kg/d（按mg/m2隹算相當于MRHDJ6倍）對發(fā)育和母體無不良影響。妊娠登記為提供更多關于妊娠婦女子宮暴露于左乙拉西坦的信息， 要求醫(yī)師推薦妊娠患者服用KEPPR%組NAAED壬娠登記系統(tǒng),電話（888）233-2334進行登記。為獲得更多關于左乙拉西坦對孕婦的安全及其以后健康的影響的資料， UC您司建立了KEPPRAE娠登記系統(tǒng)。為確保海外患者可以登錄該系統(tǒng)，患者或者其護理人員皆可通過撥打免稅電話（ 888）537-7734進行登記。陣痛和分娩尚不清楚左乙拉西坦對陣痛和分娩的影響。哺乳左乙拉西坦可分泌到人體乳汁中。 由于左乙拉西坦對哺乳嬰兒存在潛在嚴重不良反11應，需權衡利弊停止哺乳或停止用藥，特別要考慮藥物對母親的重要性。兒童患者尚未確定左乙拉西坦注射液對 16歲以下患者的安全性和有效性。老年患者左乙拉西坦臨床研究的全部患者，其中 347例患者為 65歲及以上。老年個體與年輕個體之間的安全性無差異。 在癲癇對照研究中， 由于老年患者數量少， 不能充分評估左乙拉西坦對這些患者的有效性。左乙拉西坦經腎臟排泄， 該藥物對腎功能損害患者的不良反應風險可能更大。 由于老年患者腎功能降低的可能性更大， 因此選擇劑量時需小心謹慎， 并仔細監(jiān)測腎功能[見臨床藥理學（） ]。腎功能損害患者左乙拉西坦在腎功能損害患者的清除率下降，且與肌酐清除率相關 [見臨床藥理學（） ]。推薦腎功能損害患者調整劑量，透析后要補充劑量 [見劑量與給藥方法（） ]。10過量人體急性過量的征兆、癥狀和實驗室檢查結果在臨床進展研究中，已知口服左乙拉西坦最高劑量為 6000mg/d,除嗜睡外，無其他不良反應。上市后過量使用左乙拉西坦可見嗜睡、激怒、攻擊、意識壓抑、呼吸抑制和昏迷的病例。過量管理過量服用KEPPR漏沒有特異性解毒劑，如果有說明，不吸收的藥物應該通過嘔吐或者洗胃來清除， 一般在服用藥物之前都應該閱讀注意事項。 一般支持療法包括生命體征的監(jiān)測以及患者臨床狀態(tài)的觀察。當過量服用 KEPPRA寸，要與毒藥控制認證中心聯(lián)系并獲取藥物過量管理的最新信息。血液透析在標準透析過程中清除了左乙拉西坦 （4h約50%），因此可以考慮用于藥物過量的病例。雖然透析尚未用于過量病例， 但它可通過患者的臨床狀況或腎功能嚴重損害的患者表明。11性狀KEPPR檢射劑是一種用于靜脈注射的無色無菌澄清的抗癲癇液體制劑（100mg/mL）。左乙拉西坦是單一對映異構體，化學名稱：（-）-（S）-a-乙基-2-氧-1-叱咯烷乙酰胺，分子式：C8H14N2Q2分子量：。左乙拉西坦的化學結構與其他抗癲癇藥物的結構12無關，結構式如下：左乙拉西坦為白色至類白色結晶性粉末，微臭，苦味。極易溶于水（ 100mL）。易溶于氯仿 （100mL）及甲醇 （100mL），溶于乙醇（100mL），略溶于乙腈 （100mL），幾乎不溶于正己烷。ImLKEPPRA射液含100mM乙拉西坦，一次性使用的5mL/」、瓶中含500mg左乙拉西坦、注射用水、45mgM化鈉、冰醋酸和三水合醋酸鈉緩沖溶液， pH約為。KEPPR粒射劑靜脈滴注前必須稀釋[見劑量與給藥方法（）]o12臨床藥理學作用機制尚不清楚左乙拉西坦確切的作用機制， 在多個癲癇發(fā)作動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。 左乙拉西坦對電流或多種化學驚厥劑最大刺激誘導的單純癲癇發(fā)作無抑制作用， 并在亞最大刺激和閾值試驗中僅顯示微弱的活性。 但對毛果蕓香堿和紅藻氨基酸誘導的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護作用， 這兩種化學致驚厥劑能模仿一些人伴繼發(fā)性全身發(fā)作的復雜部分性發(fā)作的特性。 左乙拉西坦對復雜部分性發(fā)作的大鼠點燃模型的點燃過程和點燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定癲癇的預測價值尚不明確。體內、體外試驗顯示： 左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電， 而對正常的神經元興奮性無影響， 提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。左乙拉西坦在濃度高達10仙M時，對多種已知受體無親和力，如苯并二氮卓類、GABA甘氨酸、NMDA再攝取位點和第二信使系統(tǒng)。另外，體外試驗顯示左乙拉西坦對神經源電壓門控的鈉離子通道或 T-型鈣電流無影響，左乙拉西坦并不直接易化GABAfg神經傳遞，但體外研究顯示左乙拉西坦對培養(yǎng)的神經元GAB母口甘氨酸門控電流負調控活性有對抗作用，并部分抑制神經元N-型鈣電流。在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦可飽和和立體選擇性的神經元結合位點， 試驗數據表明該結合位點為突觸小泡蛋白SV2ASV2Aa與小泡胞吞作用的調控。雖然左乙拉西坦結合到突觸小泡蛋白SV2A的分子意義尚不清楚，但左乙拉西坦及其相關類似物對SV2A的親和力有強弱之分，在聽覺性發(fā)作小鼠中，與其發(fā)揮抗發(fā)作效能的能力有相關性，表明左乙拉西坦的抗癲癇作用機制可能與 SV2A蛋白的相互作用有關。13藥效動力學對QTc間期的影響在52例健康志愿者進行的一項隨機、雙盲陽性對照（莫西沙星 400mg和安慰劑對照交叉研究（1000m?5000mg中評估了KEPPRAtQTc延長的影響。經最大的安慰劑調整以及基線校正的QTc，90%CI上限低于10m6因此，沒有證據表明本品顯著延長 QTc。藥代動力學劑量相當的左乙拉西坦注射液（靜滴15min）和口服左乙拉西坦，CmaxCmin和全身暴露量相當。左乙拉西坦的藥動學研究包括健康成年個體、 成人和兒童癲癇患者、 老年患者及腎功能和肝功能損害患者。概述口服左乙拉西坦后快速幾乎完全吸收， 左乙拉西坦注射液和片劑生物等效。 左乙拉西坦呈線性代謝和非時變性， 個體內和個體間差異小。 左乙拉西坦與血漿蛋白結合率低（＜10%,分布容積接近于體液。66%勺藥物以原型經腎臟排泄，主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化 （給藥劑量的 24%），不經肝臟細胞色素 P450代謝。代謝物無藥理活性，也是經腎臟排泄。血漿半衰期約為6?8h。在老年（主要與腎臟清除率損害有關）和腎功能損害患者中延長。分布在17例健康志愿者中進行左乙拉西坦注射液和口服的生物等效性研究，左乙拉西坦1500mg稀釋至詼菌溶液中，滴注時間〉15min,滴注速度為滴注結束時血漿濃度與口服相同劑量的達峰時間（TmaX相似，結果顯示左乙拉西坦1500mg靜脈滴注相當于3x500mg口服片劑。左乙拉西坦1500mgi?■滴，連續(xù)4天，BID,藥代動力學與時間無關。穩(wěn)態(tài)時， AUC（0-12）相當于單次劑量的 AUCinf。左乙拉西坦及其主要代謝物與血漿蛋白結合率低（＜ 10%,與蛋白結合位點競爭性藥物不大可能產生具有臨床意義的相互作用。代謝人體內左乙拉西坦不完全代謝， 主要代謝途徑通過水解酶的乙酰胺化而不經肝酶P450,生成竣酸代謝物，ucbL057（給藥劑量的24%,主要代謝物在動物癲癇發(fā)作模型中無活性。 2種較少的代謝產物經鑒定是羥化的 2-氧代 -吡咯烷環(huán)（給藥劑量的 2%）和 5位開環(huán)的 2-氧代 -吡咯烷（給藥劑量的 1%）。左乙拉西坦或其主要代謝物均無手性翻轉。 清除14成人體中左乙拉西坦血漿半衰期為7±1h,并不因給藥劑量不同，給藥途徑或重復給藥而改變。給藥劑量的 66%經腎臟以原型排泄，機體總清除率和腎清除率分別為min/kg和min/kg。腎小球濾過后經腎小管重吸收后排除，主要代謝產物也是通過腎小管分泌和腎小球濾過清除。代謝產物 ucbL057主要通過腎臟排泄，腎臟清除率為 4mL/min/kg。左乙拉西坦的消除率與肌酐清除率相關。左乙拉西坦在腎功能損害患者體內的清除率降低 [見特殊人群使用 （）和劑量與用法 （） ]。特殊人群老年人在16例老年個體(年齡61?88歲，清除率為30?74mL/min)中評估了左乙拉西坦的藥代動力學。每天口服 2次，10天，與健康成人相比，機體總清除率下降38%，老年個體的半衰期延長，最大可能是由于老年個體的腎功能下降。兒童患者尚未評估年齡小于 16歲以下使用左乙拉西坦注射液的安全性和有效性。性別左乙拉西坦在女性(N=11)體內的CmaX口AUCt匕男性(N=1?高20%經體重校正后，清除率具有可比性。種族尚未進行關于種族影響的正式藥代動力學研究。交叉對比研究了高加索( N=12)和亞洲(N=12)，結果表明左乙拉西坦的藥代動力學在這兩個種族中具有可比性。由于左乙拉西坦主要經腎臟排泄， 種族的肌酐清除率無顯著的差異， 因此無法預知本品在種族間的藥代動力學差異。腎功能損害在不同腎功能損害的成年個體中評估了左乙拉西坦的清除情況。 輕度(CLcr=50?80mL/min)腎功能損害患者機體總消除率下降40%中度(CLcr=30?50mL/min)下降50%重度(CLcr<30mL/min)下降60%左乙拉西坦的消除率與肌酊消除率相關。與正常個體(CLcr>80mL/min)相比，無尿(終末期腎臟疾病)患者的機體總消除率下降 70%。在標準透析 4h的過程中，清除了約 50%左乙拉西坦。腎功能損害患者接受左乙拉西坦時應減少劑量，患者透析后應補足劑量 [見劑量與用法() ]。肝功能損害輕度(Child-PughA)至中度(Child-PughB)肝功能損害患者，左乙拉西坦的藥代動力學未發(fā)生改變，重度(Child-PughC)肝功能損害患者，機體總消除率是正常個體的1550%，但多數為腎清除率降低，因此肝功能損害患者無需調整劑量。藥物代謝相互作用1616體外代謝相互作用的數據表明左乙拉西坦不大可能產生或有利于藥物代謝相互作用。治療劑量范圍內獲得高于CmaxK平的濃度時，左乙拉西坦及其主要代謝物既不是人體肝臟細胞色素P45R環(huán)氧化水解酶或尿甘二磷酸一葡萄甘酸化酶的抑制劑， 也不是它們的高親和力底物。 另外，左乙拉西坦在體外試驗表明也不影響丙戊酸的葡萄苷酸化。臨床藥代動力學研究（苯妥英、丙戊酸鈉、口服避孕藥、地高辛、華法令和丙磺舒）和安慰劑對照臨床試驗中， 通過藥代動力學篩選評估了藥物之間的潛在藥代動力學相互作用。苯妥英在難治性發(fā)作患者中，左乙拉西坦（3000mg/d）不影響苯妥英的藥代動力學，苯妥英也不影響左乙拉西坦的藥代動力學。丙戊酸鹽在健康志愿者中，左乙拉西坦（1500mg每天2次）不改變丙戊酸鹽的藥代動力學，丙戊酸鹽500mg每天2次不改變左乙拉西坦吸收或血漿清除率或排泄的速率或程度，也不影響其主要代謝物 ucbL057的暴露量和排泄。其他抗癲癇藥物在安慰劑對照臨床試驗中，通過左乙拉西坦和這些 AEDs的血漿濃度評估了左乙拉西坦與其它AEDs（卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮和丙戊酸鹽）的潛在藥物相互作用。這些數據表明左乙拉西坦不影響其他AEDsB勺血漿濃度，同時這些AED他不影響左乙拉西坦的藥代動力學。口服避孕藥左乙拉西坦（500mg每天2次）不影響口服避孕藥（含烘雌醇和左烘諾孕酮）或促黃體生成素和黃體酮的藥代動力學， 表明左乙拉西坦不可能影響避孕藥的有效性，與這些口服避孕藥合用也不影響左乙拉西坦的藥代動力學。地高辛左乙拉西坦（1000mg每天2次）不影響地高辛（，每天1次）的藥代動力學和藥效學（ECG,與地高辛合用不影響左乙拉西坦的藥代動力學。華法林左乙拉西坦（1000mg每天2次）不影響R-和S-華法林的藥代動力學。左乙拉西坦不影響凝血酶原時間，與華法林合用不影響左乙拉西坦的藥代動力學。丙磺舒丙磺舒，腎小管分泌抑制劑， 每日 500mg，每日 4次，不改變左乙拉西坦 （1000mg，每日2次）的藥代動力學，有丙磺舒時，經尿排泄的原型藥物量一樣，但代謝物ucbL057的CssmaX勺為原來的2倍，腎消除率降低60%這可能與其競爭性抑制腎小管分泌 ucbL057有關。尚未研究左乙拉西坦對丙磺舒的影響。非臨床毒理學致癌、突變、生殖力損傷致癌性大鼠摻食法給予左乙拉西坦104周，齊1J量為50、300和1800mg/kg/天（高劑量按mg/m2或暴露量推算相當于MRHDJ6倍），未見致癌性。小鼠摻食法給予左乙拉西坦80周，劑量為60、240和960mg/kg/天（高劑量按mg/m減暴露量推算相當于MRHDJ2倍），未見致癌性。但由于給藥劑量較低，未能充分評估對該動物種屬的潛在致癌性。 遺傳毒性左乙拉西坦在Ames試驗或CHO/HGPRT因座哺乳動物細胞基因突變試驗、 CHO細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。 左乙拉西坦水解產物和人體主要代謝物（ucbL057）Ames式驗和小鼠淋巴瘤試驗結果均為陰性。生殖毒性在劑量高達1800mg/kg/天（按mg/m2隹算相當于人最高推薦劑量的6倍）時，未見對雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。臨床研究全部采用口服形式的有效性臨床試驗。 推薦的非腸道形式是基于這些研究以及口服和非腸道形式的生物利用度具有等效性 [見藥代動力學（） ]。以下研究中，與安慰劑比，有統(tǒng)計學意義， p<0部分性發(fā)作 對成人癲癇部分性發(fā)作的作用在難治性癲癇部分性發(fā)作患者（伴或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作）進行 3個多中心，隨機、雙盲和安慰劑對照的臨床研究評估了左乙拉西坦作為成人輔助治療 （作為其他抗癲癇藥物的輔助治療） 的有效性。 三個試驗均使用片劑， 共904例患者隨機分配到安慰劑組、1000mg2000m破3000mg/d組。入組研究1或研究2的患者為難治性癲癇部分性發(fā)作，發(fā)病至少2年且服用2種及以上傳統(tǒng)AEDs入組研究3的患者為難治性癲癇部分性發(fā)作，發(fā)病至少1年且服用1種傳統(tǒng)AED研究時，患者正服用至少 1種，最多2種抗癲癇藥的固定劑量的給藥方案。 在基線階段，每 4周患者至少發(fā)生 2次部分性發(fā)作。17研究1研究1為美國41個研究中心進行的一項雙盲、安慰劑對照、平行對比研究，比較KEPPRA1000mg/dN=97）、KEPPRA3000mg/dN=101）和安慰齊1J（N=9J,每日分2次給藥。在一個 12周的前瞻性基線期后，患者隨機分配到以上各組。18周治療期（ 6周逐量加藥期 +12周固定劑量評價期），試驗期間合用抗癲癇藥治療方案保持不變。 主要的療效指標為整個隨機治療階段 （逐量加藥期 +評價期）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻率下降百分比。次要的療效指標包括反應率（患者部分性發(fā)作頻率下降》50%勺發(fā)生率）。研究1的分析結果見表9。表9：研究 1每周部分性發(fā)作頻率降低大于安慰劑組與安慰劑組比，有統(tǒng)計學意義。整個隨機治療階段（逐量加藥期+評價期），患者每周發(fā)作頻率從基線值降低》50%勺百分比（Y軸），三個治療組（X軸），結果見圖1:圖1:研究1反應率（基線值降低》50%與安慰劑組比，有統(tǒng)計學意義。研究2研究2是在歐洲 62個研究中心進行的雙盲、隨機對照交叉研究，比較 KEPPRA1000mg/d（N=109,KEPPRA2000mg/dN=105和安慰齊1J（N=111）,分成2個劑量，每日 2次。研究第1階段（A階段）設計為平行組，前瞻性基線期達12周，患者隨機分配到以18上3組。16周治療期（ 4周逐量加藥期 +12周固定劑量評價期），在試驗期間合用抗癲癇藥的治療方案保持不變。 主要的療效指標為整個隨機治療階段 （逐量加藥期 +評價期）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻率下降百分比。次要的療效指標包括反應率（患者部分性發(fā)作頻率下降》50%勺發(fā)生率）。A階段的分析結果見表 10：表10:研究2每周部分性發(fā)作頻率較安慰劑下降百分比： A階段*與安慰劑組比，有統(tǒng)計學意義。 整個隨機治療階段（逐量加藥期 +評價期），每周發(fā)作頻率從基線值降低達》50%勺患者百分比（Y軸），三個治療組（X軸）結果見圖 2：圖2:研究2應答率（基線值降低》50%:A階段*與安慰劑組比，有統(tǒng)計學意義。KEPPRA2000mg/df1000mg/d相比，反應率具有統(tǒng)計學意義（P二）。以交叉臨床試驗分析得到相似的結果。研究3研究