Xarelto(利伐沙班rivaroxaban)使用說明書2011年7月第一版

批準日期：2011年7月1日；公司：楊森JanssenPharmaceuticals,Inc.

FDA美國食品和藥品監督管理局的藥品審評和研究中心腫瘤藥物產品室主任RichardPazdur,M.D.說：“Xarelto代表一種新口服治療選擇有助于接受膝或髖關節置換術患者預防血液凝固”。Xarelto是由該室內血液學產品部審評。

引自新聞：http:///NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm261839.htm

處方資料重點

譯自：http:///drugsatfda_docs/label/2011/022406s000lbl.pdf

這些重點不包括安全和有效使用XARELTO?(利伐沙班)所需所有資料。請參閱下文為XARELTO的完整處方資料

XARELTO(利伐沙班)膜衣口服片

美國初始批準：2011

適應證和用途

XARELTO一種因子Xa抑制劑適用于在正在膝或髖關節置換手術患者中預防深部靜脈血栓形成(DVT)，后者可能導致肺栓塞(PE)。(1)

劑量和給藥方法

10mg口服，每天1次(2)

劑型和規格

片：10mg(3)

禁忌證

（1）對XARELTO超敏性(4)

（2）活動性重要出血(4)

警告和注意事項

（1）出血的風險：XARELTO可引起嚴重和致命性出血。及時評價失血的征象和癥狀。(5.2)

（2）妊娠相關出血：在妊娠婦女中由于潛在的產科出血和/或緊急剖宮產慎用XARELTO。及時評價失血征象和癥狀。(5.3)

不良反應

最常見不良反應(>5%)是出血。(6)

為報道懷疑不良反應，聯系JanssenPharmaceuticals,Inc.電話1-800-526-7736或FDA電話1-800-FDA-1088或/medwatch.

藥物相互作用

（1）P-gp和強CYP3A4抑制劑聯用：避免同時使用除非證明缺乏明顯相互作用。(7.1)

（2）P-gp和弱或中度CYP3A4抑制劑聯用：避免同時使用除非在有腎受損患者權衡效益勝于出血風險。(7.2)

（3）P-gp和強CYP3A4誘導劑聯用：避免同時使用或考慮增加劑量(2.1,7.3)

（4）抗凝劑：避免同時使用(7.4)

（5）氯吡格雷[Clopidogrel]：避免同時使用除非權衡獲益勝于出血風險。(7.6)

特殊人群中使用

（1）哺乳母親：終止藥物或終止哺乳(8.3)

（2）腎受損：避免在有嚴重受損(CrCl<30mL/min)患者中使用。在中度受損(CrCl30至<50mL/min)慎用(8.7)

（3）肝受損：避免在有中度(Child-PughB)或嚴重(Child-PughC)肝受損患者或伴有凝血病有任何程度肝病患者中使用。(8.8)

完整處方資料

1適應證和用途

XARELTO(利伐沙班[rivaroxaban])片適用于在正在進行膝或髖關節置換手術患者預防深部靜脈血栓形成(DVT)，這可能導致肺栓塞(PE)。

2劑量和給藥方法

XARELTO的推薦劑量是10mg口服每天1次有或無食物，初始劑量應至少在手術后6至10小時一旦已確定止血。

（1）對正在進行患者髖關節置換術，推薦的治療時間為35天。

（2）對正在進行患者膝關節置換術，推薦的治療時間為12天。

如一個XARELTO劑量沒有計劃時間服用，這個劑量應盡可能早在相同天服用和下一天繼續如推薦每天1次服用。

通過胃腸鼻飼管給藥：

利伐沙班吸收依賴于藥物在胃腸道釋放部位(胃相比小腸)。當以壓碎片通過鼻飼管給予XARELTO，確認管放置在胃。[見臨床藥理學(12.3)].

2.1與P-gp和強CYP3A4誘導劑使用

應避免XARELTO與P-gp和強CYP3A4誘導劑組合藥物同時使用(如，卡馬西平，苯妥英，利福平，圣約翰草)。與這些藥物必須共同給藥時應考慮一個XARELTO劑量增加至20mg(即，兩10mg片)。20mg劑量應與食物服用。[見藥物相互作用(7.3)和臨床藥理學(12.3)].

3劑型和規格

XARELTO10mg片是圓形，淡紅色，雙凸和膜衣有三角形尖向下上面一側標記“10”和另一側“Xa”。

4禁忌證

有以下患者禁忌XARELTO：

（1）對XARELTO超敏性

（2）活動性重要出血[見警告和注意事項(5.2)]

5警告和注意事項

5.1脊髓/硬膜外麻醉或穿刺

當應用椎管內麻醉(脊髓/硬膜外麻醉)或脊髓穿刺時，患者treated用抗凝劑為預防血栓栓塞并發癥是處在發生硬膜外或脊髓血腫風險可能導致長期或永遠癱瘓[見黑框警告]。

一根硬膜外導管不應早于最后給予XARELTO18小時后取出。下一次XARELTO劑量不應在早于取出導管后6小時給予。如發生創傷性穿刺，XARELTO的給藥將被延后24小時。

5.2出血的風險

XARELTO增加出血的風險和可能引起嚴重和致命性出血。曾報道重要出血包括顱內，硬膜外血腫，胃腸道，視網膜，和腎上腺出血。在有出血風險增加情況中謹慎使用XARELTO。

同時使用影響止血增加出血的風險藥物。這些包括血小板集聚抑制劑，其它抗栓藥物,溶栓治療,噻吩并吡啶類和慢性使用非甾體抗炎藥物(NSAIDs)。[見藥物相互作用(7.4),(7.5),(7.6)].

用XARELTO治療期間出血可能發生在任何部位。紅細胞比容活血壓不能解釋下降應導致搜索尋找出血部位。及時評價失血的任何征象或癥狀。

5.3妊娠相關出血的風險

在妊娠婦女中和只有潛在效益合理勝于對母親和胎兒潛在風險才應謹慎使用XARELTO。尚未研究在妊娠中XARELTO給藥。用標準實驗室測試不能監視XARELTO的抗凝作用，也不容易逆轉。及時評價提示失血的任何征象和癥狀(如，血紅蛋白和/或紅細胞比容下降，低血壓，或胎兒窘迫)。

5.4腎受損

有嚴重腎受損患者(肌酐清除率<30mL/min)避免使用XARELTO由于在這個患者人群中利伐沙班暴露和藥效學作用預計增加。

有中度腎受損(CrCl30至<50mL/min)患者中嚴密觀察和及時評價失血的任何征象或癥狀。當使用XARELTO患者發生急性腎衰竭應終止治療。[見特殊人群中使用(8.7)].

5.5肝受損

有中度肝受損患者臨床資料指示利伐沙班暴露和藥效學作用顯著增加。對有嚴重肝受損患者無可供利用的臨床資料。在有中度(Child-PughB)或嚴重(Child-PughC)肝受損患者或有任何伴凝血病肝病患者中避免使用XARELTO[見特殊人群中使用(8.8)]。

6不良反應

6.1在臨床試驗中不良反應

在三項隨機化，對癥臨床試驗(RECORD1-3)在擇期關節置換術中，4487例患者接受XARELTO10mg口服每天1次。在總體膝關節置換術研究XARELTO平均治療時間為11.9天和總髖關節置換術研究治療時間33.4天。總體而言，XARELTO組被研究患者平均年齡為64歲，59%是女性和82%是高加索人。27%(1206例)患者進行膝關節置換術和73%(3281例)進行髖關節置換術。

因為臨床試驗是在廣泛不同條件下進行，某藥臨床試驗觀察到的不良反應率不能與另一藥物臨床試驗中的發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。

在RECORD臨床試驗中，用XARELTO導致永遠治療終止不良反應總發生率為3.7%。

6.2出血

用XARELTO最常見不良反應為出血并發癥[見警告和注意事項(5.2)]。表1中顯示在RECORD臨床試驗中觀察到患者重要出血事件和任何出血事件的發生率。

XARELTO治療后，重要出血并發癥的大多數(≥60%)發生在手術后頭一周期間。

6.3其它不良反應

表2顯示在RECORD臨床研究中報道≥1%的XARELTO-治療患者其他不良藥物反應(ADRs)。

在臨床研究中在<1%的XARELTO-治療患者中發生下列ADR：

腎和泌尿疾病：排尿困難

表3在臨床研究中觀察到的實驗室異常：

6.4上市后經驗

在XARELTO已上市國家中曾報道以下另外的不良反應。因為這些反應是志愿報道來自人群大小不確定，并非經常可能可靠估算其頻率或確定與藥物暴露因果關系。

血液和淋巴系統疾病：粒細胞缺乏癥

胃腸道疾病：眼后出血

肝膽疾病：黃疸，膽石癥，殺傷性肝炎[cytolytichepatitis]

免疫系統疾病：超敏性，過敏反應，過敏性休克

神經系統疾病：腦出血，硬膜下血腫，硬膜外血腫，偏癱

皮膚和皮下組織疾患：Stevens-Johnson綜合征

7藥物相互作用

利伐沙班是一種CYP3A4/5，CYP2J2，和P-gp和ATP-結合盒G2(ABCG2)轉運蛋白的底物。這些CYP450酶或轉運蛋白的抑制劑和誘導劑可能導致利伐沙班暴露的變化。

7.1抑制細胞色素P4503A4酶和藥物轉運系統藥物

在藥物相互作用研究評價與P-gp和CYP3A4抑制劑組合藥物同時使用，觀察到增加利伐沙班暴露和藥效學作用(即，因子Xa抑制作用和PT延長)。在利伐沙班暴露顯著增加可能增加出血風險。

酮康唑[Ketoconazole](P-gp和強CYP3A4抑制劑聯用)：穩態利伐沙班AUC和Cmax分別增加160%和70%。還觀察到藥效學作用相似增加。

利托那韋[Ritonavir](P-gp和強CYP3A4抑制劑聯用)：單劑量利伐沙班AUC和Cmax分別增加150%和60%。還觀察到藥效學作用相似增加。

克拉霉素[Clarithromycin](P-gp和強CYP3A4抑制劑聯用)：單劑量利伐沙班AUC和Cmax分別增加50%和40%。觀察到克拉霉素暴露增加比對酮康唑或利托那韋較小，可能由于在P-gp抑制作用的相對差別。

紅霉素Erythromycin(combinedP-gp和中度CYP3A4抑制劑聯用)：單劑量利伐沙班AUC和Cmax增加30%。

避免同時給予XARELTO與P-gp和強CYP3A4抑制劑聯用(如，酮康唑，伊曲康唑[itraconazole]，洛匹那韋[lopinavir]/利托那韋，利托那韋，印地那韋[indinavir]/利托那韋，和考尼伐坦[conivaptan])引起利伐沙班暴露顯著增加可能增加出血風險。

當臨床資料提示暴露的變化很可能不影響出血風險(如，克拉霉素，紅霉素)，與藥物聯用P-gp和CYP3A4抑制劑共同給藥期間無需注意事項。.

7.2藥物-疾病相互作用與抑制細胞色素P4503A4酶和藥物轉運系統藥物

根據模擬藥代動力學數據，有腎受損患者接受XARELTO與屬P-gp和弱或中度CYP3A4抑制劑組合藥物(如，紅霉素，阿奇霉素，地爾硫卓[diltiazem]，維拉帕米[verapamil]，奎尼丁[quinidine]，雷諾嗪[ranolazine]，決奈達隆[dronedarone]，胺碘達隆[amiodarone]，和非洛地平[felodipine])，與有正常腎功能和無抑制劑使用患者比較時有可能顯著增加暴露，因利伐沙班消除影響兩種通路。因這些增加可能增加出血風險，只有如潛在效益合理勝于潛在風險才在在這種情況下使用XARELTO。[見特殊人群中使用(8.7)].

7.3誘導細胞色素P4503A4酶和藥物轉運系統的藥物

在一項藥物相互作用研究中，XARELTO(20mg單劑量與食物)與一種屬P-gp和強CYP3A4誘導劑組合藥物共同給藥(利福平[rifampicin]遞增調整至600mg每天1次)導致AUC和Cmax分別接近減低50%和22%。藥效學也觀察到相似減低。對利伐沙班暴露這些減低可能減低療效。

避免XARELTO與屬于P-gp和強CYP3A4誘導劑組合藥物同時使用(如，卡馬西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，利福平[rifampin],圣約翰草[St.John’swort])。如必須與

這些藥物共同給藥時考慮增加XARELTO劑量。[見劑量和給藥方法(2.1)].

7.4抗凝劑

在一項藥物相互作用研究中，單劑量依諾肝素(40mg皮下)和XARELTO(10mg)同時給藥導致對抗-因子Xa活性相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學。在另外一項研究中，單劑量華法林[warfarin](15mg)和XARELTO(5mg)導致對因子Xa抑制作用和PT一種相加作用。華法林不影響利伐沙班的藥代動力學。尚未研究這些藥物長期同時使用的安全性。

避免XARELTO與其它抗凝劑的同時使用由于除了治療過渡期時增加出血風險應嚴密觀察患者。及時評價失血的任何征象或癥狀[見警告和注意事項(5.2)]。

7.5NSAIDs/阿司匹林

在一項單劑量藥物相互作用研究同時給予萘普生[naproxen]阿司匹林(乙酰水楊酸)與XARELTO后觀察無藥代動力學或藥效學相互作用。尚未研究這些藥物長期同時使用的安全性。

NSAIDs/阿司匹林是已知增加出血，和當這些藥物與XARELTO同時使用時可能增加出血風險。

如患者同時用NSAIDs和/或血小板集聚抑制劑治療時及時評價失血的任何征象或癥狀[見警告和注意事項(5.2)].

7.6氯吡格雷[Clopidogrel]

在兩項藥物相互作用研究中其中氯吡格雷(300mg負荷劑量接著75mg每天維持量)和XARELTO(15mg單劑量)在健康受試者中共同給藥，在這些研究中分別觀察到接近45%和30%受試者出血時間增加至45分鐘。出血時間的變化是接近用或單獨藥物所見最大增加兩倍。任一藥物的藥代動力學無變化。

避免氯吡格雷與XARELTO同時給藥除非效益勝于增加出血的風險。[見警告和注意事項(5.2)].

8特殊人群中使用

8.1妊娠

妊娠類別C

在妊娠婦女中沒有XARELTO的適當或對照良好的研究，和尚未確定對妊娠給藥。妊娠患者慎用XARELTO因為用一種抗凝劑對妊娠相關出血潛能和/或出現生育是不容易逆轉的。用標準實驗室測試不能可靠監視XARELTO的抗凝效應。動物生殖研究顯示結構性畸形的風險未增加，但在兔中植入后妊娠丟失發生增加。妊娠只有如潛在效益公正地勝于對母親和胎兒潛在風險時才應使用XARELTO。

在動物中利伐沙班穿越胎盤。在大鼠中動物生殖研究曾顯示明顯母體出血并發癥和在兔中增加植入后妊娠丟失發生率。當妊娠兔在器官形成期時口服給予劑量≥10mg/kg利伐沙班利伐沙班增加胎畜毒性(增加再吸收，減少活胎畜數，和減低胎兒體重)。根據AUC比較在最大推薦人劑量10mg/day，這個劑量相應于未結合藥物的人暴露約11倍。當妊娠大鼠口服給予劑量120mg/kg胎兒體重減輕。這個劑量相應于人未結合藥物暴露的約40倍。

8.2生產和分娩

在臨床試驗中尚未研究在生育和分娩期間利伐沙班的安全性和有效性。但是，在動物研究中利伐沙班劑量40mg/kg(在人劑量10mg/day時未結合藥物人最大暴露的約17倍)發生母體出血和母體和胎兒死亡。

8.3哺乳母親

不知道利伐沙班是否排泄在人乳中。利伐沙班和/或其代謝物排泄至大鼠乳汁。因為許多藥物排泄在人乳汁和因為對哺乳嬰兒來自利伐沙班嚴重不良反應的潛能，應做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對母親的重要性。

8.4兒童使用

尚未確定在兒童患者中的安全性和有效性。

8.5老年人使用

在RECORD1-3臨床研究評價XARELTO總患者數,其中約53%是65歲和以上，而約15%是>75歲。.在臨床試驗中在老年人中(65歲或以上)XARELTO的療效與年輕于65歲患者中所見相似。

老年受試者表現出暴露增加可能是年齡相關的腎功能變化所致。對65歲和以上患者，開始用XARELTO治療前應考慮對腎功能評估。及時評價失血的任何征象或癥狀。[見臨床藥理學(12.3)].

8.6女性生殖潛能

女性生殖潛能需要抗凝固應與其醫生討論妊娠計劃。

8.7腎受損

在健康受試者研究中[CrCl≥80mL/min(n=8)]和在有不同程度腎受損受試者中評價單劑量XARELTO(10mg)的安全性和藥代動力學(見表4)。與正常肌酐清除率健康受試者比較在有腎受損受試者中利伐沙班暴露增加。還觀察到藥效動力學效應增加。

有任何程度腎受損患者與P-gp和弱至中度CYP3A4抑制劑同時使用可能有暴露顯著增加可能增加出血風險[見藥物相互作用(7.2)]。

RECORD1-3臨床療效研究的聯合分析沒有顯示在有中度腎受損患者出血風險增加和在這個人群中報道總VTE增加的可能性。有中度腎受損患者(CrCl30至<50mL/min)中嚴密觀察和及時評價失血的任何征象或癥狀。有嚴重腎受損患者(CrCl<30mL/min)中避免使用XARELTO。[見警告和注意事項(5.2,5.4)].

8.8肝受損

在一項研究在健康受試者中(n=16)和有不同程度肝受損受試者中評價單劑量XARELTO(10mg)的安全性和藥代動力學(見表5)。未研究有嚴重肝受損患者(Child-PughC)。與健康受試者有正常肝功能比較，觀察到在用中度肝受損(Child-PughB)受試者中利伐沙班暴露顯著增加。還觀察到藥效動力學效應增加。

有中度(Child-PughB)或嚴重(Child-PughC)肝受損或有任何肝病伴凝血病患者避免使用XARELTO[見警告和注意事項(5.2,5.5)]。

10藥物過量

XARELTO的過量可能導致出血。不能得到利伐沙班專門解毒藥。如發生伴藥物過量出血并發癥，終止XARELTO和開始適當治療。在XARELTO過量情況可考慮使用活性碳減低吸收。由于高血漿蛋白結合，預計利伐沙班是不可透析的。[見臨床藥理學(12.3)].

11一般描述

利伐沙班，一種因子Xa抑制劑，是在XARELTO片活性成分有化學名5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-

thiophenecarboxamide。利伐沙班的分子式為C19H18ClN3O5S和分子量435.89。結構式為：

利伐沙班是一種純(S)-對映體。它是無臭，不吸潮性，白色至微黃色粉。利伐沙班僅略微溶于有機溶劑(如，丙酮，聚乙二醇400)和實際上不溶于水和水性介質。

每XARELTO片含10mg利伐沙班。XARELTO的無活性成分是：微晶纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，羥丙甲纖維素，乳糖一水合物，硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉，和Opadry?粉色，一種專有,aproprietary包衣混合物含聚乙二醇3350，羥丙甲纖維素，二氧化鈦，和氧化鐵紅。

12臨床藥理學

12.1作用機制

XARELTO是一種口服生物可利用因子Xa抑制劑選擇性阻斷因子Xa的活性位點和為活性不需要輔助因子(例如抗凝血酶[抗-thrombin]III)。因子X的激活因子Xa(FXa)通過內源和外源通路在血液凝固級聯反應中起中心作用。

12.2藥效動力學

在人中觀察到因子Xa活性的依賴劑量抑制作用和Neoplastin?凝血酶原時間(PT)，活化部分凝血活酶時間(aPTT)和HepTest?被依賴劑量延長。抗-因子Xa活性也受利伐沙班影響。對使用國際標準化比值(INR)無資料。尚未確定這些凝固參數對出血風險或療效的預測值。

12.3藥代動力學

吸收

對10mg劑量利伐沙班的絕對生物利用度高(估算為80%至100%)。利伐沙班被迅速吸收，攝入片后2至4小時出現峰濃度(Cmax)。

利伐沙班的藥代動力學是線性，多次給藥后超出穩態無相關積蓄。在10mg劑量與食物服用不影響利伐沙班AUC或Cmax。

利伐沙班的藥代動力學不受改變胃pH藥物影響。.的共同給藥XARELTO(30mg單劑量)與H2-受體拮抗劑雷尼替丁[ranitidine](150mg每天2次)或抗酸藥氫氧化鋁/氫氧化鎂(10mL)對生物利用度和利伐沙班的暴露未顯示影響。

利伐沙班的吸收依賴于藥物在胃腸道內藥物釋放的部位。據報道當利伐沙班顆粒在近端小腸內釋放與片比較AUC和Cmax減低29%和56%。當藥物在遠端小腸內，或升結腸內釋放暴露進一步減低。避免通過一種可能處置藥物直接進入近端小腸(如，鼻飼管)方法給予利伐沙班可導致減低吸收和相關藥物暴露[見劑量和給藥方法(2)]。

分布

在人血漿中利伐沙班的血漿蛋白結合是接近92%至95%，與白蛋白是主要結合組分。在健康受試者中穩態分布容積是接近50L。

代謝

作為代謝物回收接近口服給予[14C]-利伐沙班劑量的51%，在尿中(30%)和糞中(21%)。被CYP3A4/5和CYP2J2催化的氧化降解和水解是生物轉化主要位點。未變化的利伐沙班是血漿中主要部分與無主要或活性循環代謝物。

排泄

口服給予[14C]-利伐沙班劑量后，66%的放射性劑量被回收，在尿中(36%為未變化的藥物)和28%是在糞中回收(7%為未變化的藥物)。未變化的藥物排泄至尿，主要通過主動腎小管分泌和較低程度通過腎小球過濾(接近5:1比值)。利伐沙班是流出轉運蛋白P-gp和ABCG2的底物(縮簡為Bcrp)。不知道利伐沙班與流出轉運蛋白的親和力。

利伐沙班是一種地清除率藥物，在健康志愿者中靜脈給藥后有全身清除率接近10L/hr。在年齡20至45歲健康受試者中利伐沙班的末端消除半衰期是5至9小時。

特殊人群

性別

性別不影響XARELTO的藥代動力學或藥效動力學。

種族

發現健康日本受試者暴露比較其它種族包括中國人較高50%。

老年人

在臨床研究中，老年受試者比較年輕受試者表現出較高利伐沙班血漿濃度有平均AUC值是接近50%較高，主要由于減低的(表觀)總機體和腎清除率。年齡相關腎功能變化在年齡效應中起作用。在老年人中末端消除半衰期是11至13小時[見特殊人群中使用(8.5)]。

體重

體重的極端(<50kg或>120kg)不影響利伐沙班暴露。

藥物相互作用

體外研究表明利伐沙班不抑制t主要細胞色素P450酶CYP1A2，2C8，2C9，2C19，2D6，2J2，和3A4也不誘導CYP1A2，2B6，2C19，或3A4。

體外資料也表明利伐沙班對P-gp和ABCG2轉運蛋白的低抑制潛能。

此外，在健康志愿者中比較同時利伐沙班20mg和7.5mg單劑量咪達唑侖[midazolam](CYP3A4的底物)，0.375mg每天1次劑量地高辛[digoxin](P-gp的底物)，或20mg每天1次劑量阿伐他汀[atorvastatin](CYP3A4和P-gp的底物)研究中觀察到無明顯藥代動力學相互作用。

12.4QT/QTc延長

在健康男性和女性年齡50歲和以上一項徹底QT研究中，對XARELTO(15mg和45mg，單劑量)，未觀察到QTc延長效應。

13非臨床毒理學

13.1癌發生，突變發生，和生育力受損

當通過經口灌服給予對小鼠或大鼠直至2年，利伐沙班沒有致癌性。在雄性和雌性大鼠在最高受試劑量(60mg/kg/day)時全身暴露(AUCs)未結合利伐沙班分別為在人劑量10mg/day時人未結合藥物暴露的3-和5-倍。在雄性和雌性大鼠中在最高受試劑量(60mg/kg/day)時未結合藥物的全身暴露分別是人暴露的4-和10-倍。

在細菌(Ames-試驗)或在V79中國倉鼠肺細胞致染色體斷裂，在體外或在體內小鼠微核試驗中利伐沙班無致突變性。

在雄性或雌性大鼠當給予至200mg/kg/day的利伐沙班口服未觀察到生育力受損。這個劑量導致暴露水平，基于未結合AUC，至少是在人中給予10mg利伐沙班每天時暴露的33倍。

14臨床研究

在RECOR