原發性聯合免疫缺陷病診療指南概述原發性聯合免疫缺陷病(Primarycombinedimmunodeficiency,CID)是一組以T/B細胞缺陷為主，同時可伴有不同程度其他細胞缺陷的異質性疾病。至2017年已發現49種不同基因突變可導致該病。CID中最為嚴重的類型稱為嚴重聯合免疫缺陷病(severecombinedimmunodefiency，SCID)，常引起T細胞數量顯著降低甚至缺如，B細胞和NK細胞不同程度降低或功能異常，臨床常表現為出生后2?5個月內出現生長發育停滯、持續性腹瀉、明顯細菌感染、鵝口瘡、肺囊蟲肺炎和播散性卡介苗感染等。SCID中以IL2RG所致X連鎖嚴重聯合免疫缺陷病(X-linkedseverecombinedimmunodeficiencydisease,X-SCID)最為常見。病因和流行病學聯合免疫缺陷總患病率為1/100000?1/75000活產嬰。美國發病率為1/58000活產嬰。由于多數致病基因為常染色體隱性遺傳模式，中東地區近親結婚現象高發，因此發病率較高，約為1/10000活產嬰。目前尚缺乏亞洲人群及國內的大樣本流行病學數據。除少數X連鎖隱性遺傳的CID(致病基因為IL2RG、CD40LG、MSN)夕卜，其他CID在男性和女性中的發病率無明顯差異。CID由T細胞發育和（或）功能相關基因缺陷所致，由于B細胞的成熟依賴于T細胞的輔助，所以CID尤其是SCID患者B細胞即使數目正常也常常存在功能缺陷，造成IgG、IgA和IgM產生低下或親和力降低或體液免疫記憶功能缺陷。SCID患者根據是否存在B淋巴細胞和NK細胞缺陷，可以分為T-B-NK+、T-B-NK-、T-B+NK+和T-B+NK-4種表型。目前發現的能引起SCID的突變基因主要有17個，包括IL2RG、JAK3、IL7R、PTPRC、CD3D、CD3E、CD247、CORO1A、LAT、RAG1、RAG2,DCLRE1C、PRKDC、NHEJ1、LIG4、AK2和ADA。其中X連鎖嚴重聯合免疫缺陷病最常見，占所有SCID患者總數的50%左右，其次為ADA缺陷，約占SCID患者總數的20%，其他常染色體隱性遺傳SCID占40%左右。臨床表現感染CID均有不同程度感染。SCID感染具有反復、嚴重、難治、機會致病、病原譜廣等特點。一般CID感染頻率及嚴重度較SCID輕。典型SCID患兒出生時一般沒有特別表現，由于患兒存在細胞免疫異常，2月齡前也可發生致命感染。感染部位及病原多種多樣，包括反復肺炎，反復鵝口瘡，持續腹瀉，反復中耳炎，持續病毒感染（如呼吸道合胞病毒、EBV、CMV等），卡氏肺囊蟲等條件致病菌感染也較常見。疫苗病SCID免疫功能極度低下，可發生減毒活疫苗感染和播散。我國計劃免疫均需接種卡介苗，且接種往往在患者出現臨床癥狀前，可能造成SCID患兒發生嚴重播散性卡介苗病，造成移植困難。減毒脊髓灰質炎疫苗接種后可發生小兒麻痹癥，且長期排毒，可能造成病毒變異而復毒，危害公共衛生安全。SCID患兒接種減毒輪狀病毒疫苗也可發生嚴重腹瀉。生長發育落后或停滯是CID的顯著特征。尤其SCID患者表現更突出。與患兒反復感染、腹瀉和相應基因缺陷均有關。也偶有患兒于生后1歲才出現生長發育落后的報道。SCID患兒還可伴有皮疹、肝脾淋巴結腫大類似紅皮病表現，為一類特殊“泄漏”（英文稱“Leaky”）型基因突變殘余部分蛋白活性所致，稱為Omenn綜合征。另一部分患兒可出現類似紅皮病、肝脾腫大、脂溢性皮炎、血細胞減少癥，硬化性膽管炎，可能與母體細胞植入SCID患兒引起移植物抗宿主病（MF-GVHD）有關。患兒一旦體內存在母體細胞植入，則高度提示SCID可能。CID患兒癥狀一般比SCID稍輕，存活時間較長，部分CID也可有自身免疫性表現、血管炎、壞疽性膿皮病、炎癥、過敏、特殊面容、畸形及腫瘤等。輔助檢查血常規淋巴細胞計數SCID患兒淋巴細胞細胞絕對計數常V3X109/L，甚至V1.5X109/L。如發生母體淋巴細胞植入，血常規淋巴細胞水平可正常。其他CID患兒血常規淋巴細胞數量比例可正常。淋巴細胞分類根據不同的基因突變可呈現不同的淋巴細胞表型，如T-B+NK+、T+B+NK+、T+BiowNK+、T+B+NK-、TiowB+NK-、TiowBiowNKiow等。部分典型X-SCID患者T細胞、NK細胞數量比例顯著減少，B細胞數量正常，比例顯著上升，但存在功能異常，呈經典T-B+NK-的免疫表型。許多SCID也呈現非經典免疫學表型，這與基因突變類型和母體細胞植入等均相關。部分CID患者淋巴細胞分類也可能沒有明顯異常。免疫球蛋白SCID免疫球蛋白常全面低下，由于母源性免疫球蛋白的存在，出生時IgG可正常，3月齡后逐漸下降。需注意進行血清IgG水平評估時須除外丙種球蛋白輸注的影響。部分CID患兒免疫球蛋白水平可正常。細胞/體液免疫功能T細胞對PHA等絲裂原或抗CD3抗體增殖反應異常提示細胞免疫缺陷。疫苗和感染原的特異性抗體反應嚴重受損或缺乏提示體液免疫缺陷。T細胞受體重排刪除環(Tcellreceptorrearrangementexcisioncircles，TRECs)TREC是T細胞在胸腺發育過程中形成的DNA環，反映T細胞的胸腺輸出功能，SCID患兒TREC顯著降低，通過定量PCR的方法進行TREC檢測，可早期發現SCID患兒。該手段可用于新生兒篩查，敏感性高，可早期發現SCID。6.母源性細胞植入X-SCID患兒常存在母源性淋巴細胞植入，對診斷有較大指示意義。可通過HLA分型、DNA多態性標記檢測到XX核型確定母源性細胞植入。如果采用敏感的方法，幾乎所有的X-SCID患兒均可檢測到母體細胞。致病基因mRNA及蛋白表達部分患者致病基因mRNA及蛋白表達可顯著降低，但部分患兒基因發生錯義突變時，其mRNA表達無變化。蛋白表達水平正常并不能完全除外診斷，需要進行基因分析。基因分析表型明確的患者可采用Sanger測序，表型不明患者可采用高通量測序。診斷病史及臨床特征SCID一般在2?7月齡發病。早期臨床表現不典型，新生兒期麻疹樣皮疹可能是唯一癥狀(GVHD)，也可表現為早期即出現重癥感染，并同時伴有生長發育停滯。感染的特點為臨床表現重、難治、反復或是條件致病菌感染，部分患兒出現持續性腹瀉。感染病原譜十分廣泛，包括細菌、病毒和真菌等。細菌感染以中耳炎、肺炎和皮膚感染多見。另外，播散性BCG感染也很常見。巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染是最常見的機會性感染，也是T細胞缺陷的一個重要標志。真菌感染主要表現為鵝口瘡。SCID如不及時治療，患者通常在2歲內死亡。實驗室檢查(1)血清免疫球蛋白IgG、IgA和IgM降低；血常規淋巴細胞計數降低；淋巴細胞亞群CD3+T細胞明顯降低(V20%淋巴細胞)，或具有經胎盤傳遞而來的母體T細胞。關于SCID的診斷，泛美免疫缺陷病組(Pan-AmericanGroupforImmunodeficiency,PAGID)和歐洲免疫缺陷病協會(EuropeanSocietyforImmunodeficiencies，ESID)于1999年提出SCID的診斷標準如下：明確診斷標準：2歲以內的患者具有經胎盤傳遞而來的母體T細胞或CD3+T細胞低于20%,絕對淋巴細胞計數V3X109/L,并符合以下至少1項：①細胞因子共有的Y鏈(YC)基因突變；②JAK3基因突變；③R4G7或RAG2基因突變；④IL-7Ra基因突變；⑤ADA活性低于對照的2%或其2個等位基因均突變。可以診斷標準：2歲以內的患者CD3+T細胞低于20%，絕對淋巴細胞計數3X109/L，絲裂原增殖反應低于對照的10%或循環中出現母體淋巴細胞。本標準由于提出時間較早，許多新的致病基因未被列入，因此結合臨床及免疫表型，檢測到新的致病基因突變或者蛋白表達異常也應該診斷SCID。因此，SCID診斷主要考慮以下幾個方面：病史主要包括個人史(感染史和皮疹史)和家族史，父母是否近親結婚等；體格檢查時重點檢查肝、脾、淋巴結是否腫大，皮膚有無出血點及皮疹，卡介苗接種處是否有破潰等；實驗室檢查主要包括血常規、血清免疫球蛋白檢測和淋巴細胞亞群的檢測等，結合臨床及免疫表型，可大致確定所屬類型。SCID往往免疫表型較為明確，但許多非典型SCID患者表現不具有特異性，尤其是一般CID，往往需要功能分析及基因分析最終診斷。部分患者基因分析也不能確診，結合臨床、免疫表型及功能分析可將患者歸類而指導治療。鑒別診斷繼發性免疫缺陷病PID診斷往往需要除外繼發性免疫缺陷病，尤其是HIV感染所致的繼發性免疫缺陷綜合征(AIDS),病毒主要侵犯CD4+T細胞，臨床表現可與SCID、MHC-II相關分子缺陷相似。AIDS主要表現為外周血CD4+T細胞明顯降低，CD4/CD8比值明顯降低，HIV病毒抗原或核酸檢測可鑒別。另外，還需鑒別由于營養不良、疾病、藥物等所致暫時性免疫功能低下。具有綜合征特點的聯合免疫缺陷這些PID被歸入獨立的PID分類。除CID感染等共同表現外，往往具有特征性表現。如DiGeorge綜合征，即先天性胸腺發育不全，主要表現為細胞免疫缺陷，為22q11微缺失，可同時伴有先天性心臟畸形、面容異常、上顎畸形和血鈣降低，感染癥狀較SCID輕。這類疾病需詳細探討其特殊的臨床表型和結合基因分析等確診。其他原發性免疫缺陷病包括固有免疫缺陷病等，均可表現出類似CID的臨床表現，需通過詳細的免疫學表型分析、細胞功能檢測等對患者進行歸類。部分患者需通過基因篩查方能明確診斷。其他系統疾病如原發性纖毛不動、支氣管肺發育不良、胃食管反流、先天性心臟病等也可出現感染率增加表現。需要仔細詢問病史及體格檢查，尋找其他系統疾病的線索。治療對癥及抗感染治療SCID為兒科急診，一旦確診，應迅速完成對患兒的評估，包括詳細病史、生長發育狀況、感染情況等。同時患者宜嚴格保護性隔離、限制不必要外出，防止交叉感染，積極支持治療，1月齡以上宜以復方新諾明預防卡氏肺囊蟲，發生感染時，需注意SCID患者感染往往嚴重、遷延、難治，宜早期經驗性強有力聯合殺菌劑清除感染。另外，特別注意真菌、結核、EBV、CMV、卡氏肺囊蟲、原蟲的篩查和治療。禁止接種一切減毒活疫苗，輸注血液制品應經過輻照清除具有增殖能力的細胞。盡量延長患者壽命，保護臟器功能，盡可能為移植準備。替代治療積極規律靜注人免疫球蛋白（IVIG）替代治療。目前采用每次300?600mg/kg，間隔3?4周1次的替代劑量。注意免疫球蛋白代謝個體差異較大，宜根據患者輸注前的谷濃度調整免疫球蛋白替代劑量及間隔時間，保持免疫球蛋白血清谷濃度5?8g/L以上。ADA缺陷國外采用酶替代療法，但我國目前尚無產品上市。移植治療SCID唯一根治方法為造血干細胞移植（HSCT）。1968年首例骨髓移植成功，并成為標準的免疫重建手段。采用同胞兄妹遺傳背景完全相同的供者，盡管部分患兒B細胞重建不理想，HSCT成功率可高達90%以上。X-SCID進行HSCT通常并不需要清髓預處理，有時可完全不用免疫抑制藥物，移植后雖然可能僅為嵌合狀態，但亦可保全患兒生命。4.基因治療基因治療越來越受到關注。ADA基因缺陷、X-SCID等疾病基因治療已經進入臨床試驗階段，是最具前景的新型治療手段。基因治療的優勢在于不需要尋找HLA配型相合供者；避免GVHD的發生。目前已經進入臨床試驗階段。遺傳咨詢與產前診斷多數CID為常染色體隱性遺傳（AR），少數為常染色體顯性遺傳（AD）及乂連鎖隱性遺傳（XR）。對于有流產史、近親婚配或已有先證者的家庭，可提供遺傳咨詢。對于先證者基因診斷明確的家庭,如有需求，可進行下一胎的產前診斷。預后SCID病情兇險，預后不佳，未有效治療的患兒往往1歲內死亡。經HSCT治療患者的預后與移植時的感染狀態密切相關。既往資料顯示，移植前未感染的患者移植后可達到超過10年的生存期，但移植前存在嚴重感染、臟器損害或特殊感染如結核/CMV感染的患者10年生存率僅有50%左右。近期隨著醫療技術的進步以及早期積極處理和預防感染等手段的實施，移植成功率有所提高。臍血移植的患者5年生存率與HCST類似或略低。表94-1聯合免疫缺陷種類及致病基因聯合免疫缺遺傳模OMIM病種致病基因陷分類式重癥T-B+Yc缺陷IL2RGXL308380聯合型重JAK3缺陷JAK3AR600173

免疫缺陷癥聯合免疫缺陷IL17Ra缺陷IL17RAR146661CD45缺陷PTPRCAR151460CD36缺陷CD3DAR186790CD3E缺陷CD3EAR186830CD3Z缺陷CD247AR186780Coronin-1A缺陷CORO1AAR605000LAT缺陷LATAR602354T-B-型重RAG1缺陷RAG1AR179615RAG2缺陷RAG2AR179616DCLRE1C缺陷DCLRE1CAR605988癥聯合免疫缺陷DNAPKcs缺陷PRKDCAR176977Cernunnos/XLF缺陷NHEJIAR611290DNA連接酶^缺陷LIG4AR601837網狀發育不全AK2AR103020腺苷脫氨酶缺陷ADAAR608958比重癥聯合免疫缺陷表型稍溫和的聯合免疫缺陷DOCK2缺陷DOCK2AR603122CD40配體缺陷CD40LGXL300386CD40缺陷CD40AR109535ICOS缺陷ICOSAR604558CD3y缺陷CD3GAR186740CD8缺陷CD8AAR186910ZAP70缺陷ZAP70AR176947主要組織相容性復合體(MHC)1類缺陷TAP1/TAP2/TAPBP/B2MAR170260/170261/601962/109700主要組織相容性復合體(MHC)II類缺陷A類CIITAAR600005主要組織相容性復合體(MHC)II類缺陷B類RFXANKAR603200主要組織相容性復合體(MHC)II類缺陷C類RFX5AR601863主要組織相容性復合體(MHC)II類缺陷D類RFXAPAR601861DOCK8缺陷DOCK8AR243700RhoH缺陷RHOHAR602037MST1缺陷STK4AR614868TCRa缺陷TRACAR615387LCK缺陷LCKAR615758MALT1缺陷MALT1AR615468CARD11缺陷CARD11AR615206BCL10缺陷BCL10AR616098BCL11B缺陷BCL11BAD617237IL21缺陷IL21AR615767IL-21R缺陷IL21RAR615207OX40缺陷TNFRSF4AR615593IKBKB缺陷IKBKBAR615592NIK缺陷MAP3K14AR604655RelB缺陷RELBAR604758膜突蛋白缺陷MSNXL300988TFRC缺陷TFRC1AR616740原發性聯合免疫缺陷診療流程淋巴細胞減少（血常規）或T淋巴細胞減少（流式細胞計數）是=SCID不是=CIDCD19下降=SCIDT-B-SCIDT-B-NK-SCIDT-B-NK-粒細胞減小，明確的臨血小板減少，床表現耳聾網狀發育不良YesNo(AKZ)小頭畸形，軟骨發育不良面部畸形耳聾DNA連接酶ADA缺陷W缺陷(ADA)(LIG4)小頭畸形，宮內發育延遲非同源性末端接臺障礙（NHEI1）RAG1/2缺陷（RAG1或RAG2）Artemis缺陷（DCLRE1C）DNAPKcs缺陷（PRKDC）CD19正常=SCIDT-B+SCIDT-B+NK-SCIDT-B+NK-xl，CD13有無臨2”缺陷床表現（IL2RGAR,YesNoCD132+JAK3缺陷脫發，WigedHelix缺陷（FOXN1）有胸腺，Coronin-1A缺陷（CORO1A）淋巴組織增生（淋巴結，肝脾大）自身免疫（IPEX樣），T細胞增殖畸形，FISH發現染色體微缺失，完全DiGeorge綜合征（22q11.2或10p缺失）IL7Ra（IL7R）,CD45*（PTPRC），CD38*（CD3D）Yes臨床表現自身免疫病，EDA,肌病鈣通道缺陷ORA1,STIM1）NH，紅皮病，脫發，Adp，HSM，Eo增高，B細胞＜2%，Omenn綜合征（SCID基因等位點突變）神經系統病，自身免疫病，病毒感染，低尿酸血癥PNP缺陷（NP）IgM/NK降低，IgE/E。增高，腫/CD3b(CD3E)/CD3Z(CD247)NoCD3低CD8極低CD3y缺陷CD8缺陷(CD3G)*(CD8A)低CD4低CD8HLA-DR極低MHC丑缺瘤，過敏，廣泛皮膚病毒和金葡陷菌感染DOCK8缺陷（DOCK8）（CnTA,RFHIGM，NP，血小板減少CD40L缺陷（xl：5'RFXAP,RCD40G)CD40缺