偏差處理規程編寫人編寫日期編號SMP-QA-10301部門審核人審核日期頒發部門質量管理部QA審核人審核日期頒發日期批準人批準日期生效日期分發部門質量保證科、質量檢驗科、生產部、工程部、物資管理科、生產車間、檔案室—、目的：建立一個偏差處理的規程，以便有效識別并及時報告、記錄、調查、處理偏差，控制偏差對產品質量的影響。二、范圍：適用于任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程以及可能影響產品質量的設備異常等情況，包括生產全過程中的偏差和實驗室偏差。三、責任人：生產部所有人員、質量管理部所有人員、工程部所有人員、偏差管理員、總經理四、內容：1、定義1.1、偏差：是指偏離已批準的程序（指導文件）或標準的任何情況。包括任何與產品質量有關的異常情況，如物料、產品檢驗結果超標；物料、產品存貯異常；設備故障；校驗結果超標；環境監測結果超標；客戶投訴等；以及與藥品相關的法律法規或已批準的標準、規程、指令不相符的意外或偏離事件。1.2、緊急措施：本文所指的緊急措施是指為了不使偏差繼續擴大或惡化的方法。常見的緊急措施包括：暫停生產、物料或產品隔離、物料或產品分小批、設備暫停使用、緊急避險及恢復正確狀態（如工藝參數偏離后調整為規定指標范圍內）等。1.3、糾正（本文亦表述為糾正行動、糾正活動）為消除已發現的不合格所采取的措施，如：降級、返工、銷毀、重新包裝、重新貼簽等。1.4、糾正措施：為消除已發現的不合格或其他不期望情況的根源所采取的措施。1.5、預防措施：為消除潛在不合格或其他潛在不期望情況的原因所采取的措施。2、偏差處理原則2.1、各部門負責人應確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程，防止偏差的產生。2.2、出現偏差必須立即報告并按偏差處理的程序進行，嚴禁隱瞞不報及隱瞞產生原因或未經批準私自進行偏差處理。2.3、偏差調查應徹底，確保根本原因被識別和采取正確的糾正活動及糾正措施，并應當采取預防措施以防止類似偏差的再次發生。2.4、在偏差的根本原因被識別和糾正活動被確定之前，相關產品不得放行。偏差處理規程2.5、每年至少對偏差進行一次趨勢分析，以推動公司產品質量和質量管理體系的持續改進。3、偏差的分類：根據偏差的性質、偏差的范圍大小、偏差對產品質量潛在影響的程度以及是否影響患者健康和影響注冊文件等因素，將偏差分為重大偏差、中等偏差和微小偏差。（1）重大偏差：違反公司質量管理體系規定或國家法規、危及產品安全及產品形象，導致或可能導致產品質量受到某種程度的影響，以致產品整批報廢或成品收回等后果。（2）中等偏差：導致或可能導致產品質量受到某種程度的影響，造成返工、重新包裝等后果；嚴重違反GMP及操作規程事件。（3）微小偏差：不會影響產品質量，或臨時性調整。4、偏差的種類（以下僅為舉例，包含但不僅限于）：4.1、投料錯誤：投放錯誤的原輔料；投料量錯誤；使用沒有經質管部門批準放行的物料。4.2、檢驗結果超標：物料、中間產品、待包裝產品、成品的檢驗結果超過標準。4.3、生產過程缺陷：關鍵控制項目檢查超出標準要求；工藝條件、參數發生偏離。4.4、混淆：兩種不同的產品、同種不同批號的產品、或同批而用不同包材的產品混在一起。4.5、異物（有形）：在物料、成品或生產包裝過程中發現的異物。4.6、潛在的污染：如不能正確清除，可能導致產品污染。4.7、過期的物料及設備：使用的物料、中間產品、待包裝產品超過規程規定的貯存期限；使用了超出校驗期的設備。4.8、物料、產品貯存異常：物料、產品未按規定的貯存條件及包裝要求保存。4.9、設備故障及過程中斷：因設備故障導致產品質量缺陷或潛在風險、生產中斷；因動力原因（停電、汽、氣、水）導致流程中斷。4.10、環境：與藥品相關的空調系統、廠房設施的防塵捕塵設施、防止昆蟲或其他動物進入設施、照明設施的故障；潔凈區塵埃粒子監測超限、動態微生物監控指標超限、溫濕度控制超限、壓差超限等偏離事件。4.11、制藥用水：未按規定使用制藥用水（如本該使用純化水的使用了飲用水）；在水系統中發生影響產水質量的錯誤行為。4.12、檢驗及預防維修：設備儀器校驗不能按計劃進行，或在校驗過程中發現計量結果超出要求范圍；預防維修未按計劃準時進行或在預防維修中發現設備關鍵部位問題影響已生產產品質量的情況。4.13、包裝缺陷：包裝設計印刷缺陷。偏差處理規程4.14、客戶投訴：涉及生產過程控制及產品質量的投訴。4.15、文件記錄缺陷：使用過期文件；記錄不規范；文件丟失等。4.16、未按規程執行：違反批準的規程、生產指令。4.17、人員失誤：人為失誤導致產品質量問題、未能按正常程序執行、記錄錯誤等。4.18、舊包材、零散物料：生產過程中發現零散不合格的包材以及本應按規程集中處理的物料。4.19、標識問題：缺少標識、標識錯誤或標識的信息與文件矛盾。4.20、收率及物料平衡率：收率超過設定的范圍；物料平衡超過規定的限度范圍。4.21、其他：未列入以上的偏差。5、偏差根本原因類別5.1、人員：違反文件進行操作，未經批準修改工藝參數，記錄填寫或修改不規范等，導致偏差的發生。5.2、設備及設施：由于生產及實驗室設備或設施故障，或對設備設施的監測未能如期執行或監測指標超限等，導致偏差的發生。5.3、產品及物料：原輔料、包裝材料檢驗不合格，或檢驗合格但在貯存、使用過程中出現異常，導致的偏差。5.4、文件及記錄：現有的規程、質量標準、批記錄等存在缺陷，導致的偏差。5.5、環境：因環境不合格導致的偏差。5.6、其他。6、職責6.1、偏差報告人員（1）識別偏差，如實記錄偏差，并立即向部門主管和現場QA報告偏差；（2）采取應急處理措施；（3）協助調查偏差的原因。6.2、偏差發生部門的負責人（1）負責指導偏差的即時（緊急）處置；（2）負責立即報告質量保證科和（必要時）更高層的管理人員；（3）配合調查偏差的原因。6.3、偏差處理領導小組：根據偏差的性質及所涉及的部門組成偏差處理領導小組，該小組為一個跨職能的團隊，是偏差處理專業組織，由質量保證科負責人領導，小組成員通常包括生產負責人、質量檢驗負責人、物資管理負責人、工程部負責人及其授權人。該小組職責為：（1）負責調查偏差的根本原因；（2）負責評估偏差的影響；偏差處理規程（3）負責提出糾正以及糾正預防措施；（4）負責執行批準的糾正以及糾正預防措施。6.4、偏差管理員（1）負責對偏差進行編號和下發相關文件記錄；（2）參與調查產生偏差的根本原因；（3）負責跟蹤糾正和糾正預防措施的執行；（4）負責對偏差調查、處理文件的匯總分析，并建立偏差臺賬；（5）負責保存偏差調查、處理的文件和記錄。6.5、QA（質量保證）負責人（1）負責偏差的分類；（2）參與調查產生偏差的根本原因；（3）負責微小偏差的終審。6.6、質量管理部負責人（1）召集召開偏差處理領導小組會議；（2）負責批準糾正以及糾正預防措施（CAPA）；（3）負責審核批準偏差調查報告；（4）負責中等偏差和重大偏差的終審。7、偏差處理程序7.1、偏差的發生、識別、記錄、報告主管和緊急措施的執行7.1.1、偏差的發生：任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況均為偏差的發生。7.1.2、偏差的識別：偏差可以在操作過程中被發現，也可能在記錄復核或審核過程中被識別出來，任何人均可以是偏差發現人。7.1.3、偏差的記錄和報告主管偏差發現人發現偏差后，或接到質量檢驗科開具的不合格報告單后，立即填寫《偏差處理單》，內容包括偏差情況描述（時間、地點、起因、過程或發生的現象、導致的結果等）、相關聯的信息、現場應急措施及建議采取的措施；如屬于生產管理范圍內的偏差，還需寫明品名、規格、批號、數量。填寫完畢后，偏差發現人將“偏差處理單”報告給部門負責人和現場QA，并同時在批生產記錄或其他相關記錄的相應位置記錄該偏差，報告工作自偏差發生時起1天之內完成。7.1.4、緊急措施的執行若偏差涉及安全問題或者其它緊急情況，為防止偏差繼續擴大或惡化，偏差發現人馬上提出應急方案，報告部門負責人和現場QA，經確認后，執行相應緊急措施。采取的緊急措施需記錄在《偏差處理單》上。偏差處理規程7.1.5、其它化驗室出現的任何超標事件，首先執行《檢驗復驗管理制度》如確屬非實驗室偏差，以《偏差處理單》的形式報告。對于投訴事件，先鑒定非假藥，再以《偏差處理單》的形式報告。質量事故還需執行《質量事故報告制度》。7.2、偏差報告質量管理部門偏差發生部門在1個工作日內將《偏差處理單》報質量保證科。7.3、偏差編號、分類及處理7.3.1、偏差的編號：質量保證科接到偏差報告后，質量保證科專門負責偏差管理的人員(簡稱偏差管理員，該人員由部門指定)，首先進行編號，以便追蹤。編號方式以PC—偏差產生部門字母代號加年號加本年度所有產生偏差的順序號組成，如編號為PC-SC2014003的偏差表示生產部在2014年產生的本年度第3個偏差。編號完成后，同時登入偏差處理臺賬。7.3.2、偏差的分類：偏差管理員將《偏差處理單》交質量保證科負責人。質量保證科負責人對偏差作出分類判定；若遇到分類判定較為困難時，則質量保證科負責人與偏差發生部門負責人、質量管理部負責人討論評判偏差的類別，判定發生的偏差屬于重大偏差、中等偏差還是微小偏差。7.3.3、偏差的處理對確認為不影響產品質量的微小偏差，由質量保證科負責人對該偏差作出解釋并提取糾正措施，偏差管理員通知偏差發生部門執行糾正行動，糾正行動完成后，執行人員和現場QA在相關記錄及批生產記錄上注明偏差情況及偏差編號，偏差管理員確認該偏差行為、過程或狀態得以正確糾正后，將相關記錄歸檔，該偏差處理結束。對確認為影響產品質量的重大偏差、中等偏差以及多個重復出現的同類微小偏差，質量保證科負責人將《偏差處理單》交質量管理部負責人，并按下述程序進行。7.4、偏差的根本原因調查7.4.1、根據偏差的不同，質量管理部負責人組織相關部門負責人或其授權人成立偏差處理領導小組，由質量管理部負責人領導，小組成員的資質、經驗、職務等應與偏差產生的風險等級或復雜程度相適應。偏差處理領導小組對該偏差進行調查，調查內容主要包括：與偏差發生過程中涉及的人員面談，了解偏差的具體情況(含現場采取的應急措施)；回顧相關的規程、質量標準、檢驗方法、驗證報告、年度回顧報告、設備校驗記錄、預防維修計劃、變更控制等；復核涉及批號的批記錄、清潔記錄、維修記錄、預防維修記錄等；偏差處理規程（4）設備設施檢查；（5）復核產品、物料或留樣；（6）回顧相關的投訴趨勢、穩定性考察結果趨勢、曾經發生過的類似不符合事件趨勢；（7）必要時訪問或審計供應商；（8）評價對前后批號的影響。7.4.2、偏差管理員對上述調查結果進行匯總分析，確定根本原因或最可能原因，確定結果上報給偏差處理領導小組。根本原因的分析方法參見《質量風險管理規程》。7.4.3、調查員將產生的根本原因填寫在《偏差處理單》上，并撰寫好偏差調查報告一同交質量管理部負責人進行確認。如果調查信息較多，可以附件的方式單獨列出附入偏差處理單中。7.4.4、調查時限為發現偏差日期起15個工作日，若超時，須在《偏差處理單》上注明原因。7.4.5、如果調查中發現偏差可能與本批次前后生產批次的產品有關聯，則必須立即通知質量受權人，采取措施停止相關批次產品的放行，直至調查確認與之無關后方可放行。7.5、偏差影響評估7.5.1、質量管理部負責人組織召開偏差處理領導小組成員會議，對偏差的影響范圍和程度進行正確的評估，偏差影響評估通常包括以下方面：（1）對產品質量的影響，包括但不限于：對直接涉及的產品的質量影響；對其他產品的質量影響。（2）對質量管理體系的影響，包括但不限于：對驗證狀態的影響；對上市許可/注冊文件的影響；對客戶質量協議的影響。（3）對重大偏差以及部分中等偏差的評估還應考慮是否需要對產品進行額外的檢驗以及對產品有效期的影響，必要時，應對涉及的產品進行穩定性考察。7.5.2、偏差影響評估可采用風險分析方法，具體參照《質量風險管理規程》進行。7.5.3、若需要進行額外的文獻查詢或實驗室研究以評估偏差影響的，偏差處理領導小組成員會議則應明確責任人、完成時限、實驗方法等。額外的文獻查詢或實驗室研究完成后，責任人將完成的相關資料交由質量管理部負責人，質量管理部負責人再次召集召開偏差處理領導小組會議對偏差影響進行評估。7.6、建議糾正行動和糾正預防措施偏差處理領導小組根據偏差調查報告闡述的根本原因、額外的文獻查詢資料以及實驗室研究資料，制定相應的糾正行動和糾正預防措施以及所涉及物料、產品的處理措施，確定實施的責任人及完成時限。偏差處理規程7.7、批準糾正和糾正預防措施質量管理部負責人負責審核批準偏差處理領導小組所建議的糾正行動和糾正預防措施，必要時對所建議的糾正行動進行補充或修訂，以充分保證藥品的安全性和有效性。偏差管理員將批準的糾正行動方案分發至相關的部門。7.8、完成糾正行動7.8.1、糾正行動責任人應當遵照批準的方案執行糾正行動。在執行過程中，如因客觀原因不能完全符合原方案要求的，應及時與質量管理部負責人進行溝通，若需要部分修改原方案的，應重新獲得質量管理部負責人批準。7.8.2、偏差管理員負責跟蹤核實糾正行動的完成情況，如果跟蹤核實過程中發現糾正行動存在不完全、未執行、有錯誤等情況，則必須督促執行部門重新按批準的方案執行直至糾正行動逐條得到落實。7.8.3、糾正行動責任人對批準的糾正行動執行完畢后，提交糾正行動完成情況的報告給偏差管理員，經偏差管理員初審合格后報質量管理部負責人審核批準。7.8.4、質量管理部負責人對重大偏差、中等偏差進行終審；質量保證科負責人對微小偏差進行終審。7.8.5、需要采取糾正預防措施的，按《糾正和預防措施管理規程》執行。8、偏差記錄歸檔8.1、《偏差處理單》等偏差記錄由偏差管理員負責復印下發至相關部門以及納入相應產品批記錄中，并負責將原件歸檔保存。8.2、偏差記錄原件保存至涉及產品的生命周期；復印件可與相應批記錄的時間一致。9、偏差的處理時限：終審原則上應在偏差發生之日起25個工作日內完成。特殊情況（如需要與外界部門溝通、必要的實驗周期）可適當延遲。10、偏差系統的趨勢分析與持續改進：至少每年將偏差進行一次匯總分析，以推動偏差系統的持續改進。具體執行《產品質量回顧分析管理規程》規定。11、偏差處理的其它注意事項11.1、偏差處理情況應記載在涉及到的相關品種批生產記錄中。11.2、質量受權人依據終審意見，按照放行審核程序審核放行。12、附件附件一：偏差管理流程圖附件二：常見偏差分類表附件三：偏差處理單附件四：偏差登記臺帳五、變更歷史：偏差處理規程變更內容變更后文件編號變更實施日期新文件SMP-QA-103012014.05.20偏差處理規程附件一：偏差管理流程圖偏差處理規程附件二：常見偏差分類表常見偏差分類表偏差類型偏差內容重大偏差投放錯誤的原料；使用的原料沒有經質管部門的放行；已完成包裝的產品上的標識錯誤；在正常的中控生產過程中由于QC提供不正確結果導致生產狀態的改變，導致最終產品的不合格；在產品中含有異物；在生產使用后發現倉庫送來的原料已過復檢期或存在潛在的質量風險；在生產過程中出現的可能導致產品被污染的事件；多個重復出現的同類中等偏差可以合并升級為一個重大偏差；等。中等偏差收率超過設定的范圍；在批記錄中關鍵的質量數據丟失導致在工藝統計中無法記錄，例如：過程控制檢驗數據的丟失；在批記錄中關鍵或重要的記錄細節丟失導致在工藝統計中無法記錄，例如：原料批號、原料量、關鍵時間檢查等記錄的丟失；樣品送樣登記中記錄不正確的信息；標識問題：缺少標識、標識錯誤或標