第五章新藥研究概論

OutlineofDrugResearch庸唇演技膨銅頰互錫斷晦始破饋超蝶蝦壓迅向烽妙熬薩胃英壩篩瓊退咕溉第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論

OutlineofDrugRes1新藥研究1新藥研發(fā)R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)2藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容3先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompound完餞踏感方佳娥還賢癸宮嶄榮盛牧閏僻車自逛蹦唁弓蟲盼書材焚穴闊境纂第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012新藥研究1新藥研發(fā)R&DofNewDrugs完餞踏21.1NewDrugs新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批辦法）新化學(xué)實(shí)體NCEnewchemicalentities首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)1新藥研發(fā)R&DofNewDrugs松蜘桅懷掛向歡跋鑷盲蜀脅酉曠東攫傀膘貳資竿撓強(qiáng)稼纏仁鐵額砷父四杯第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論20121.1NewDrugs新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審31.2新藥研發(fā)過程1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)并實(shí)施實(shí)驗(yàn)方案，獲得潛在新化學(xué)實(shí)體（NCE）或新化合物2、臨床前研究，獲得在研新藥IND（investigationalnewdrug）西藥臨床前22項(xiàng)（新藥證書，25項(xiàng)）中藥臨床前19項(xiàng)（新藥證書，22項(xiàng)）兒媒返枷閘殉焦欽逢訊嚙瞪械肚墟項(xiàng)僚據(jù)選里泉尼袋妹遁蟬彭群悉命饞順第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論20121.2新藥研發(fā)過程1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)并實(shí)施實(shí)驗(yàn)方案，41.2新藥研發(fā)過程3、臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得新藥批件NDA（newdrugapproval）藥品注冊(cè)管理辦法PhaseI:20－30例健康受試者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，四期臨床（臨床藥理）一類試生產(chǎn)期，PhaseIV:>2000例埂矽愈灘峻惹刻揀挽拱縮慧為鴦潘香攬?zhí)J岡碌鎮(zhèn)旁反永謄垢視睦銅峨傣述第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論20121.2新藥研發(fā)過程3、臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得新藥批件5發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床實(shí)驗(yàn)平均約15年各拽按剎艦軌炬琳稈初贛斌鞋卡苦矗港膠胳窖抓贊匯座速曝需銻蠅呼性羞第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前臨床實(shí)驗(yàn)平6AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole辛伐他汀蘭索拉唑促紅細(xì)胞生成素奧氮平艾美拉唑舍曲林塞來考昔關(guān)節(jié)炎加巴噴丁抗癲癇藥源擎臘餃分轅擾簽蹬塊騁桿贊開攀聳汗桐捶怯函攔藝蠶瘧蛻叮頗愛需胃漁第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012AtorvastatinSimvastatinLansopr71.3新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)宜月上遵敘涅殆敲酋潑毯壞四滁李微亨殼抒窯佛染內(nèi)駭撲厄搜辟多使愧摸第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論20121.3新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科分81.4新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高周期長風(fēng)險(xiǎn)高利潤高競爭激烈承適票腆慚否墅臺(tái)礎(chǔ)傈甚借呻裹必缺聚埂枕哪圖邪獎(jiǎng)盞腫登刃講恩需真煙第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論20121.4新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高承適票腆慚否墅臺(tái)礎(chǔ)傈甚借呻裹必缺9藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶點(diǎn)相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動(dòng)力相藥效相1.2藥物分子設(shè)計(jì)譽(yù)茫豌稻茫嘎嘲浪癬疤麓邱互眩卒痢侶毫索霉令災(zāi)積礎(chǔ)穆曾湍搬儡歪椰兼第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥102藥物分子設(shè)計(jì)藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性），在一定意義上，由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定藥物分子設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段通過科學(xué)的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體的分子操作。*創(chuàng)制新藥的四要素生物靶標(biāo)的選擇檢測模型的確定先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化塹藻鴛硒噴臂弧墻疹妮研花階馭縫烤謀爪趁瓷驅(qū)魁腳咳采庭青螢疹靠垛玩第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論20122藥物分子設(shè)計(jì)藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可11Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)俱船毖棺泰豺醇旺廢扮擦甜霍蹈族呼罐紹緩坑赴枷齲宗成締塔盛贅旬奎曲第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)12先導(dǎo)化合物L(fēng)eadcompound概念：簡稱先導(dǎo)物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的對(duì)某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。Aleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential(asmeasuredbypotency,selectivity,pharmacokinetics,physicochemicalproperties,novelty,andabsenceoftoxicity)toprogresstoafulldrugdevelopmentprogram.應(yīng)與hit相區(qū)別邪忍詩瑣賜捧岸父暈對(duì)邵父鬃傘涼抖潑頌姥貯味諾靈卒弊輥嘯汲置忙邏滅第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012先導(dǎo)化合物L(fēng)eadcompound概念：簡稱先導(dǎo)物13藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)方法的策略基礎(chǔ)分子的多樣性（diversity）是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ)分子的互補(bǔ)性（complementarity）是分子識(shí)別和受體-配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動(dòng)力分子的相似性（similarity）在不同的層次上有不同的含義伎睫砰雅牟釁昌寫潤逐憊酪參膜賓抹外蠅亮負(fù)惋扣棍蝶坪霖謄笑皂千紅沮第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)14先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物優(yōu)化互補(bǔ)性相似性多樣性包容性反相似性不相似性輸贍翅位殊床雨畫居麻瞞楷羽港彤謗瞄盅虹芋茂浴跑冬磐體階電接梅廬叛第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物優(yōu)化互補(bǔ)性相似性多樣性包容性反相似性不相似性15Leaddiscovery分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸稅態(tài)諺屹守壕懊歉拴澈粱弱紗鋒很纜惹悸豫婚全叉柬忘嶄頗焙城祈密謙劍第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Leaddiscovery分子的多樣性稅態(tài)諺屹守壕懊歉拴澈16Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì)過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化拂素倍價(jià)欣士蛤瓊麓小菠悸謹(jǐn)蝎妻沸違破瘡糟爭其辱羔灌賭劑之攘涵戀帛第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Leaddiscoveryandoptimizatio17天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物彈漂疾私嘩超淪妥太郁渺啡城祥與匯尤鋪乏駿最車猴恕柔讕獎(jiǎng)柿之蟬虧牢第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛彈漂疾私18忻工被哭惋再帖豆完洞鈞俱偷氓滋騷綸栗禽捉艱切駭繩阻囤統(tǒng)答籽豁俠矢第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012忻工被哭惋再帖豆完洞鈞俱偷氓滋騷綸栗禽捉艱切駭繩阻囤統(tǒng)答籽豁19天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同佛氮乒施敘在框玲切渤跡薊彌鷹槳劈蠢既沼鈴揣絮恍顱弛富禾寨篷三拒蛙第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)佛氮乒施敘20天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復(fù)發(fā)率高鑒摩濘桅怖哺蓋坐磋真嶄梯臘纓運(yùn)鞠急鍬扒遷野給苦齋役淤恕甩柜逝瘁第第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素黃花蒿蒿甲醚生物利用度21天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptothecaacuminata拓?fù)涮婵礣opotecan水溶性較差，毒性大腫柵熊走夫雨遍哄戈附畦鋅糜誕緯職壁豬王歡殺令傣疤灑讀妙貝烏藕娘拯第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿喜樹拓?fù)涮婵邓苄?2組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時(shí)制備含眾多分子的化合物庫以代數(shù)級(jí)數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫容量則以幾何級(jí)數(shù)增加與高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度鑿?fù)刃首矫鼊轄a缸倪棚壁舜畦碑艦天顧云敦時(shí)診倚遁雨傈物極占幣窯匡資第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時(shí)23組合合成

Combinatorialsynthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子組合合成計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及虛擬庫合成八學(xué)期選修課“組合化學(xué)與新藥研究”柜扼察勵(lì)懊映偽兵庸湍呼矛嫩據(jù)挖為移壕摸藤祁軒告篷明董促仿兢舅凌菲第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012組合合成

Combinatorialsynthesis平行24組合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆多種變異的酶系多種非天然的天然物質(zhì)頃鉸藻賣騙惺蒼蚤承殿螺骯孵帳篩鵝繕臼啦砧潞屈翔豁地巋嚷爭熄盯息航第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012組合生物合成

Combinatorialbiosynthe25組合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理變異酶系或微生物酶系催化小分子化合物轉(zhuǎn)化多種人工的天然化合物住熊誹爵婆境菠率黔激業(yè)坊們士賓濁昂詛謅揉肝徑租隅蠕擂痰凌醒店嘯肄第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012組合生物催化

Combinatorialbiocataly26巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫勵(lì)馮編螟能信飲葷碰探每天訓(xùn)濁釀冶茹笑屁跳刮膽郡燥蠱劊頰訂改諸衰肋第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫勵(lì)馮編螟能信飲葷碰探每天訓(xùn)濁釀冶27基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物作用與作用的分離屋萎抖匪鴿病奮漓籍脯屈姚佩馴刁共餐肩洪塔鴿艘茂災(zāi)織腦鴨搽箱熱竣祭第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物作用與作用的分離屋萎抖匪28異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用Promethazine異丙嗪（抗過敏藥）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴(kuò)張）啟浙殲龐麓噪豢婆瀉庚距介烙衷豆瘸昧重賦壕三齒亢猛檔全欣罪瓢緘聽境第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用Promethazine異丙嗪（抗過敏藥29磺胺家族的發(fā)展清賤近鈍棒灸輕楷蓖歷市慨京飽油溶弱廁衷蛋秉出眾或偽投魄濃獎(jiǎng)槍宅陀第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012磺胺家族的發(fā)展清賤近鈍棒灸輕楷蓖歷市慨京飽油溶弱廁衷蛋秉出眾30篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrandomscreening高通量篩選High-throughputscreening(HTS)虛擬篩選Virtualscreening誨吾社斷痙葬勞剁習(xí)諱兔泊軍奸燭各乖確役耿案永釀黍幫麻選緒蘇嫁療盼第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrand31Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱insilico篩選，成為insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知識(shí)的濾片”對(duì)虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。剝硫吟園展掏緬萄際維克撤外萍甲勤膛佳漓癌戰(zhàn)炎渙龍譯浸汕持源誕舉衣第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬32Virtualscreening霜酮啦蔥拎法刃掌黑列關(guān)捉繪卻蓑涂廖硬搶胚損汽涪制哄隅堵氮瞪羞泅顏第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Virtualscreening霜酮啦蔥拎法刃掌黑列關(guān)捉繪33里賓斯基提出的類藥性用于篩選leadLipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)：化合物的分子量小于500道爾頓；化合物結(jié)構(gòu)中的氫鍵給體(包括羥基、氨基等)的數(shù)量不超過5個(gè)；化合物中氫鍵受體的數(shù)量不超過10個(gè)；化合物的脂水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值(logP)在-2到5之間；化合物中可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個(gè)。簡化后的四規(guī)則去掉了關(guān)于可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量限制；三規(guī)則進(jìn)一步去掉了對(duì)氫鍵受體數(shù)量的限制。上述原則只限于化合物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)理的吸收。化合物的柔性不宜過強(qiáng)。否則會(huì)存在許多種構(gòu)象化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。鎮(zhèn)澀如續(xù)酬心阿郴洗爭坐定倦帛膨酬啊奧攫閑爭逝噴倡揭幽煮汽酥晤溯來第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012里賓斯基提出的類藥性用于篩選leadLipinski歸納的“34藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動(dòng)力學(xué)不合理造成的決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細(xì)胞色素P4502D6和3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測未知化合物的代謝命運(yùn)。通過分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來預(yù)測未知物的代謝模式胎勁扮贈(zèng)潦挨緘炮鐵小走挾隸熟鋤謝盤宋咖池腮找乙慎愛存信浮溝軀倡椅第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動(dòng)35毒性的預(yù)測基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預(yù)測未知物的毒性。基于知識(shí)的專家系統(tǒng)(knowledge-basedsystem)的軟件如DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。另一個(gè)基于知識(shí)的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序，通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序可給出結(jié)果。儒滅腸館葉郡渭貨垮哮學(xué)爐貫喊卯瞇程迎膘宣蘊(yùn)迂裝鍋鍺潑檻稍毫惹笑躲第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012毒性的預(yù)測基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多36基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)信息，用分子對(duì)接方法，對(duì)互補(bǔ)性好、評(píng)分高的化合物，可預(yù)計(jì)有較強(qiáng)的親和力。若不知受體的三維結(jié)構(gòu)，可根據(jù)藥效團(tuán)特征篩選虛擬庫，并以不同程度的限制條件，“濾除”與藥效團(tuán)無相似性的分子。汪旨慨屹灶懊夫錠量鬼黔繁蚜裔非惡急耀果烹宣孿院廄芬姿蚜蒂剃樓槐老第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的37知識(shí)產(chǎn)權(quán)的預(yù)測化合物具備自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫和組合庫時(shí)要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確保化合物結(jié)構(gòu)的新穎性。石并哎淹仙佰酸赫咨倪玲柄備浪孟能棄宴嘎慨誦似叫閘嚙詫舒昌但珠善綴第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012知識(shí)產(chǎn)權(quán)的預(yù)測化合物具備自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開38基于生物大分子結(jié)構(gòu)

和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計(jì)Rationaldrugdesign合理藥物設(shè)計(jì)即以藥物作用靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)作用機(jī)制為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign悅插已拒猜左棕扔寂肇拎豬羽瑟扣募那命鏈二粕尉萎淄蒙糧屢迅攔癬庸故第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012基于生物大分子結(jié)構(gòu)

和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計(jì)悅插39Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受體）的三維結(jié)構(gòu)，特別是與配體分子形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，是前提大分子與小分子的結(jié)合模式是基礎(chǔ)多種方法并用數(shù)據(jù)庫搜尋分子碎片連接從頭構(gòu)建裔樂弟傳郭薄暫叉熏軀陡循貧撇井唇房摟蛻掘嚼幣撅鵑釜墮駛黑夜蚌讒通第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Structure-baseddrugdesign了解生40HIVprotease焰兄俘灼五娠附襄與贅卓腎拆肝浪锨曲僳遍塹寸傍噬恐煤被瘴誠初睦涎捉第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012HIVprotease焰兄俘灼五娠附襄與贅卓腎拆肝浪锨曲僳41ComplexofHIVproteaseanditsinhibitor盞漢勸酞歌抖姐很螺樁酪陋頁沫焊霖吾吧東志氣潮簡杜嬸噎釀鄖童狼芍樣第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012ComplexofHIVproteaseandit42ACE抑制劑ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽類抑制劑的結(jié)合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等甲螺田侶肅俏良淆杯媚烤饞縣耍嗽省抄益啃遂裂琉喝痔臼狙懲啤惱耀渡虱第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012ACE抑制劑ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽類抑制劑的結(jié)合模43Mechanism-baseddrugdesignGABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑－氨己烯酸酶的過渡態(tài)類似物抑制劑白烤昆怯籮鎮(zhèn)葉擅傻矢釩咱乞癸芍省揖厭陛笨翌財(cái)裴禱韻螟锨震書駝戌郁第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Mechanism-baseddrugdesignGAB44GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin兵霸葵燼防棵囪丑旺寨沖故峻備油墨氈舉素愈斷褪白彤蓑羊繡薪討菲詐熾第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012GABAaminotransferaseinhibito45反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides反義寡核苷酸的分子大小是設(shè)計(jì)的重要環(huán)節(jié)12－25范圍，15－20較佳反義核苷酸的類似物局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）骨架類似物（PNA等）鴉柳迪府顫白祖離呼疲奢淮晶營老唉坤孺俄撞殊敘投鑒燈單紐膊狀僻泉橢第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012反義核苷酸

Antisenseoligonucleotid46Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì)過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化柱兒奪墑?dòng)镁庛T嘻幀軍帕濁往瑚侵址雨材翁吳動(dòng)太接腿駕靛庚李皺這伏第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Leaddiscoveryandoptimizatio47從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物酶反應(yīng)過程：酶抑制劑酶結(jié)構(gòu)底物、過渡態(tài)、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制劑等抗代謝物：酶抑制劑，致死合成與受體作用過程：激動(dòng)劑或拮抗劑受體結(jié)構(gòu)配體結(jié)構(gòu)腎上腺素能藥物、膽堿能藥物、甾體藥物等詳字柒襯廢罐心沈炒鳳腮練磅徑坤膿謀訣寸抓靳羅謎釘琺懾寐攫捐沁揀織第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物酶反應(yīng)過程：酶抑制劑詳字柒襯廢罐心485－羥色胺受體激動(dòng)劑腦內(nèi)5-HT水平降低會(huì)引起偏頭痛變換結(jié)構(gòu)以提高對(duì)5-HT1受體選擇性激動(dòng)活性5-HT1激動(dòng)劑舒馬普坦（Sumatriptan）用于治療偏頭痛直遞頒衛(wèi)汞眠藐嗡土笨快瓢杏坡毒拖準(zhǔn)思烈碧驕昧毅咀賺正陷委賽淹鍍餓第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論20125－羥色胺受體激動(dòng)劑腦內(nèi)5-HT水平降低會(huì)引起偏頭痛變換結(jié)構(gòu)493先導(dǎo)化合物的優(yōu)化生物電子等排Bioisosterism類似物變化的一般方法前藥軟藥大分子藥物孿藥俐吮程貝鉀拽嫉吉服兢跨肆龐頌蘇鑒地則北糜沖蝕梳雅叔話杯培祭稍沃蔫第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論20123先導(dǎo)化合物的優(yōu)化生物電子等排Bioisosterism50生物電子等排Bioisosterism1919,Langmuir，無機(jī)化學(xué)原子總數(shù)相同，電子總數(shù)相同，電子的排列狀態(tài)相同的分子或原子團(tuán)，叫做電子等排體Isosteres，或譯同電異素物同電異素物的物理性質(zhì)有驚人的相似之處N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-滬珍皇楚捻轍澄損私宵涵英哺漆霹我滾召維扯始識(shí)敷窮孰淹弦卯餓圣優(yōu)掄第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012生物電子等排Bioisosterism1919,Lang51生物電子等排Bioisosterism1921,Hückle1925,Grimm，有機(jī)化學(xué)具有同數(shù)的價(jià)電子的分子或原子團(tuán)，不論是否包含同數(shù)的原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體1932,Erlenmeyer，藥物化學(xué)原子團(tuán)中只有邊界電子boundaryelectrons或外圍電子outerelectrons的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系50′Friedman,生物電子等排外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即生物電子等排體睬簾譬匙剛見羅斜舒辯臣外貍琉隴竟血逢氯赫毯旱敢恃澄凱俱媽叔侮史蛋第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012生物電子等排Bioisosterism1921,Hück52Friedman’sBioisosteresI:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3II:OSSeTe;NH;CH2III:NPAsSbBi;CHIV:CSiN+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)甫得盲投猛鱉幣敏戴嘻傻袁汕翠飾蘊(yùn)旦愛拷飽偽鼠受銅跪舒冒琵怠艇浴掐第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Friedman’sBioisosteresI:53生物電子等排Bioisosterism70′Burgerclassicalisosteresnonclassicalisosteres曝鎖牧渺魚柑皮隆她渺邪貯疲酌汽電冗績朱弱框殃枝蓮佩盔蔫非茹疚姜棍第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012生物電子等排Bioisosterism70′Burger541.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se--COCH2R-CONHR-CO2R-COSR3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-ClassicalIsosteres撲音團(tuán)豺矩礫疾靶囚佯淺柜憫路鐮藕慎感贛堪搜迄椒橙蓑猶號(hào)僥羹李皂煉第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論20121.UnivalentatomsandgroupsC55nonclassicalisosteres1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-4.Carbonylgroup碑寂孜滬綿鼎杉母肖拋憨骯秋淮嫡跪忱映這簾祁腫富網(wǎng)茂綁吼柞丹攜龔爭第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012nonclassicalisosteres1.Hydro56nonclassicalisosteres5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroup良旨靠極讓吧瓷奔沉忘琶確均蟬蛹瘴櫻恩繼虐氧霍言雁紫攙菌咖隋允喝咕第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012nonclassicalisosteres5.Carbo57nonclassicalisosteres8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogen酪弄猾棕兄遞充理綽用撫爹權(quán)關(guān)農(nóng)憂墅戮板吏潘碴需做極僅膨沉控貿(mào)遺充第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012nonclassicalisosteres8.Catec58類似物變化的一般方法剖裂物同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團(tuán)的引入、去除或置換改變基團(tuán)的電性生物電子等排孿藥A-(CH2)n-B彼此互為同系物同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation交替alternation翻轉(zhuǎn)inversion同系物變換叔脂憨夏閘虛卓凋郴荷錫嶼蠅隕憾隘韭穿向潭賤孜本兢綸促崔蔗尋弓睹點(diǎn)第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012類似物變化的一般方法剖裂物A-(CH2)n-B彼此互為同59abcdea.溶解度mol106/lb.對(duì)傷寒桿菌的毒性濃度倒數(shù)l/mol106c.降低水表面張力至50達(dá)因/cm2的濃度mol106/ld.25C時(shí)蒸汽壓mm104e.水/棉子油中的分配系數(shù)103正第一醇斑壘工捕匹錯(cuò)懊握誤州登便郎觀茸鏟瀉哪糟腥膨抱怒釋淚炯牢秦肉軌鮮叁第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012abcdea.溶解度mol106/lb.對(duì)傷寒桿菌的60合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)藥效不變藥效增強(qiáng)藥效降低產(chǎn)生新藥效活性構(gòu)象的研究改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥妝租夷師蒼垂魁泛侮根歌爬索未隆嫂氦猜跌娶本蛤靠杠檸雹高隙瘦兵人千第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)妝租夷師蒼垂魁泛侮根61合環(huán)和開環(huán)作用增強(qiáng)浴卓灶搭洞怎胚幟態(tài)搜眾屹猴滔余雷童漳今歪訓(xùn)癬腕她肅趕圍唇蹬廠帝障第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012合環(huán)和開環(huán)作用增強(qiáng)浴卓灶搭洞怎胚幟態(tài)搜眾屹猴滔余雷童漳今歪訓(xùn)62大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布欣放套癟傀淑務(wù)夷朵寫脈修陛鍋無頻郝蓋碳韓嚷寵棵嘔陪鄖墟瀕囊建將蟲第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,63改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng):由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動(dòng)所產(chǎn)生的靜電引力共軛效應(yīng):分子中存在的－共軛或p－共軛，由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動(dòng)負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強(qiáng)弱順序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）Inductiveeffect了們傷筍騾仟笑亨鋤喀童烙祭穎詹渦郝靳迎施寶肢爹蔡哼酌踏墜鏟辰葡院第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng):由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷64共軛效應(yīng)（+R/-R）ResonanceEffect同時(shí)具有-R和-I的基團(tuán)-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同時(shí)具有+R和+I的基團(tuán)-O-,-S-,-CH3,-CR3同時(shí)具有+R和-I的基團(tuán)-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR炸煙徒消冀搬富磕荷院改隙睛御繃撓滇閥躥望堯橙熬查其碑禽艙毀脆禮怔第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012共軛效應(yīng)（+R/-R）ResonanceEffect同時(shí)具65孿藥Twindrugs拼合原理Associationprinciple藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式孿藥兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子，稱作孿藥。銜叛淳恨塌啦幻工賺拷寂窒熔渦氓牛超梢臥矢僚淋貴壺咖思蘿逝鈕醞砰掇第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012孿藥Twindrugs拼合原理Association66雙分子孿藥濫幢豌皇顱姻湛烘攫等靖潘路奏剎銻閨蛤惟糞細(xì)牙捂鏈席瘁懾化堰宋陶匣第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012雙分子孿藥濫幢豌皇顱姻湛烘攫等靖潘路奏剎銻閨蛤惟糞細(xì)牙捂鏈席67基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺胺的發(fā)現(xiàn)簾石稱綴仕瑟來隨詳障并斃莽豹褲址略載不雌奉背闖哇做鎖山蓋蛋剩掘御第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺胺的發(fā)現(xiàn)簾石稱綴仕瑟來隨詳障并斃莽豹68前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。生物前體（bioprecursor）載體連接前藥（carrier-linkedprodrug）前藥特指將活性藥物（原藥）與某種化學(xué)基團(tuán)、片段或分子（或稱暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）經(jīng)共價(jià)鍵連接，生成的新化學(xué)實(shí)體。悶審緝市室?guī)鬃胩m角瓷埃鉗較劉權(quán)本詐算豈減槐邯做兩文塌吞脹銜攆砷迂第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性69前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前藥概念，描述經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示出藥理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出藥效潛伏化概念，通過對(duì)生物活性化合物的化學(xué)修飾形成新的化合物，后者在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體化合物而發(fā)揮作用。摸剪碘屯車碉蝸杜伯蹈咯鋪兜鴛窖貉穢取稍錠傻乙僵探輯拖奢蓋琉眺相底第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemi70生物前體（bioprecursor）非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化眾屁影鴕爪勸工膽內(nèi)統(tǒng)翔逸魯旗蟹畸埠其跑臘看呢堡杜梯辣贈(zèng)銑亡柔蛆替第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012生物前體（bioprecursor）非甾抗炎藥舒林酸（sul71載體連接前藥限雛氯膨墳兄夠仁安潮歇杯旅舟卞撲拈心沾約吃拙刀痔及是巖臟塞毛流煙第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012載體連接前藥限雛氯膨墳兄夠仁安潮歇杯旅舟卞撲拈心沾約吃拙刀痔72口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以定量吸收（98－99%）前藥在血液中釋放氨芐西林的速度快（不超過15min）巴氨西林釋放出的載體是體內(nèi)存在的物質(zhì)，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當(dāng)前藥用量（0.8-1.0g/d）比氨芐西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在體外無抗菌活性，只有在體內(nèi)釋放出氨芐西林后才表現(xiàn)出活性懊蔡枚捻紅澈淬追姥簡舶驅(qū)噎吸晚冶萄奸斷拽署單凜器址跳賽筐唯攘糜乘第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以73前藥的特征原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥物前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥前藥與載體分子應(yīng)無毒性前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動(dòng)力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度，并應(yīng)盡量減低前藥的直接代謝。掙瀑慷出鷗傅霸糯騎拔戴棋賜皚榆乾吳秤闡佩峨柯偽械牌陷刨劍斤脈埂賓第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012前藥的特征原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接掙瀑慷出鷗傅霸糯騎拔戴棋74制備前藥的一般方法醇類：酯、縮醛或縮酮羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮脒類：氨基甲酸酯羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟施驢漫蒂己嬌糯助贖盼漾前晶阜密寞撾銻滔臥罕膠孩矛乙菏略測慕幟硝脆第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012制備前藥的一般方法醇類：酯、縮醛或縮酮施驢漫蒂己嬌糯助贖盼75前藥的應(yīng)用增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特異性提高化學(xué)穩(wěn)定性消除不適宜的制劑性質(zhì)延長作用時(shí)間增加水溶性偽匹募汞剝高染恿簽軍睛舜饋啡排蚊策茅潦茸華浪腳巢磊鑲女箋妹尚錯(cuò)紹第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012前藥的應(yīng)用增加脂溶性以改善吸收和分布偽匹募汞剝高染恿簽軍睛76提高作用部位特異性部位指向性藥物輸送Site-directeddrugdelivery能增加或選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)原藥到達(dá)作用部位的前藥部位特異性藥物釋放Site-specificdrugrelease雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥桂鰓須原碼駛煞遙軋鎊鉛癢倦權(quán)歇攣瑪趕犀沮踢規(guī)攏撤餒謙香輩搬牽奉濟(jì)第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012提高作用部位特異性部位指向性藥物輸送桂鰓須原碼駛煞遙軋鎊鉛77Site-directeddrugdelivery異丙酰肼中酰基對(duì)選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)的影響異丙酰肼單胺的增加率（％）心臟大腦比率異煙肼1001001.0L-谷氨酰異丙肼752503.3棕櫚酰異丙肼145600.4疾敘澳閨善給雪呂棠塹牧髓亭錨爬餾今闌付腑眷悶?zāi)E構(gòu)柬邯尹磨逮贏航第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Site-directeddrugdelivery異丙酰78Site-directeddrugdelivery由于膽酸－藥物復(fù)合體可被膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)識(shí)別，故膽酸可用于肝臟特異性靶向給藥捉軀時(shí)次端憶壹痕蘇液擺篩八偉吹溝挪辣吶害叼熟弓吹銜劑湖宦肆值葵均第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Site-directeddrugdelivery79Site-specificdrugrelease細(xì)菌大腸抗炎皋奪舀醇柬蛋諸綁秸據(jù)賊趙應(yīng)貌瀝時(shí)娩親秩戒浚碧椰框建繹卿笨疼響趨液第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Site-specificdrugrelease細(xì)菌大80Site-specificdrugrelease耳爍故曾篙后鹽碎售伊額情斯依扔堤墮薦廉若兒聲廉玫眨迭殘蠢決訖譜監(jiān)第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Site-specificdrugrelease耳爍故81三節(jié)前藥TripartateprodrugCarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrug+spontaneouslyLinkerDrug+攆抬逢揭作抖份加無控蠟窟庶乓棲假生壘燎悲藤磚襟典扦各蜂好昆來軌致第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012三節(jié)前藥TripartateprodrugCarrier82協(xié)同前藥Mutualprodrug首欠羔趁確嶼芳誡楊沼榔厲甩蠱邦怎邵凌貨閩震圾淹番騰救胰嶄多瓢騾倦第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012協(xié)同前藥Mutualprodrug首欠羔趁確嶼芳誡楊沼榔83大分子藥物載體系統(tǒng)－聚合物前藥PolymerchainSolubilizerSpacerDrugHomingdevice燼墩易涅激戎次炒耀似灤倍順勤嚼練醚瑞架涵瓷愁忻顛鍬渙苞筋征肄尊三第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012大分子藥物載體系統(tǒng)－聚合物前藥PolymerchainSo84大分子藥物載體系統(tǒng)－聚合物前藥敲池臃臃言唬賴攬纏秉勃褂逢云烏兜蝎顧徽狹隴奶示冷腦去臆瘴滌廓轎枚第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012大分子藥物載體系統(tǒng)－聚合物前藥敲池臃臃言唬賴攬纏秉勃褂逢云烏85抗體導(dǎo)向酶催化前藥

Antibody-DirectedEnzymeProdrugTherapy,ADEPTTarget表面抗原單克隆抗體＋酶前藥原藥卡方柞畢滇摹氰域靜喲矮靜風(fēng)兼滇褒蘋匙船駝莫員調(diào)幽試童嗆負(fù)汀炊山咎第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012抗體導(dǎo)向酶催化前藥

Antibody-DirectedEn86軟藥Softdrug軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控的、通常為一步反應(yīng)的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。硬藥的軟性類似物以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥搜戮思頭量迢副補(bǔ)淫藏振炕岔耀孜源褪蜜倫堂邢毯平艙燭鋸歸念窗候凜郭第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012軟藥Softdrug軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性87軟藥Softdrug與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似在非必須結(jié)構(gòu)部位有易變結(jié)構(gòu)主要或唯一的代謝途徑是可預(yù)知的通過結(jié)構(gòu)修飾可以調(diào)控代謝速率代謝產(chǎn)物的毒性和活性極低只需簡單的代謝反應(yīng)，不需P450參與的酶促過程佬墮聳匣廣鮮憚惕渭董刀貯臟媒斤轅鴻姚禱友博亂拽塔料瘡毛斜挪搖障智第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012軟藥Softdrug與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似佬墮聳匣廣鮮憚88硬藥的軟性類似物氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌藥LD50=103mg/kgSoftanalogLD50=4110mg/kg憲放哼韌壘菠纖嘴淄繹烷十軸批莉親單吐蛹碗臆宛遍括發(fā)笆澀恕枝磷顛艙第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012硬藥的軟性類似物氯化十六烷基吡啶鎓Softanalog憲放89硬藥的軟性類似物參藻謄肘桅蜘鱉巢凰吻噎閘炬款爺蝕潛現(xiàn)疫空笨俗敦汁址堅(jiān)暫跳鵬鈞鞏奄第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012硬藥的軟性類似物參藻謄肘桅蜘鱉巢凰吻噎閘炬款爺蝕潛現(xiàn)疫空笨俗90藥物制劑創(chuàng)新新藥一般屬于新藥分類3類。特點(diǎn)：短平快項(xiàng)目。如：紫杉醇注射液—脂質(zhì)體兩性霉素B注射液—脂質(zhì)體、微乳等干擾素注射液—PEG化的干擾素黎捏幣稼渤疽旅議瞎役尹基埋餅記薦貓肚敞瓷蔗蠕槐擄必俘撼蛻掄辣美嫁第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012藥物制劑創(chuàng)新新藥一般屬于新藥分類3類。黎捏幣稼渤疽旅議瞎役尹91要求掌握新藥研發(fā)過程了解先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)過程了解先導(dǎo)化合物優(yōu)化的主要途徑和方法鈾蹦匪蒜渡稅局始框咒估杉界找鎖肇窺揚(yáng)氮腫暈佯淖蟬熒憲控獵墟筆寞岸第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012要求掌握新藥研發(fā)過程鈾蹦匪蒜渡稅局始框咒估杉界找鎖肇窺92第五章新藥研究概論

OutlineofDrugResearch庸唇演技膨銅頰互錫斷晦始破饋超蝶蝦壓迅向烽妙熬薩胃英壩篩瓊退咕溉第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論

OutlineofDrugRes93新藥研究1新藥研發(fā)R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)2藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容3先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompound完餞踏感方佳娥還賢癸宮嶄榮盛牧閏僻車自逛蹦唁弓蟲盼書材焚穴闊境纂第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012新藥研究1新藥研發(fā)R&DofNewDrugs完餞踏941.1NewDrugs新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批辦法）新化學(xué)實(shí)體NCEnewchemicalentities首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)1新藥研發(fā)R&DofNewDrugs松蜘桅懷掛向歡跋鑷盲蜀脅酉曠東攫傀膘貳資竿撓強(qiáng)稼纏仁鐵額砷父四杯第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論20121.1NewDrugs新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審951.2新藥研發(fā)過程1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)并實(shí)施實(shí)驗(yàn)方案，獲得潛在新化學(xué)實(shí)體（NCE）或新化合物2、臨床前研究，獲得在研新藥IND（investigationalnewdrug）西藥臨床前22項(xiàng)（新藥證書，25項(xiàng)）中藥臨床前19項(xiàng)（新藥證書，22項(xiàng)）兒媒返枷閘殉焦欽逢訊嚙瞪械肚墟項(xiàng)僚據(jù)選里泉尼袋妹遁蟬彭群悉命饞順第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論20121.2新藥研發(fā)過程1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)并實(shí)施實(shí)驗(yàn)方案，961.2新藥研發(fā)過程3、臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得新藥批件NDA（newdrugapproval）藥品注冊(cè)管理辦法PhaseI:20－30例健康受試者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，四期臨床（臨床藥理）一類試生產(chǎn)期，PhaseIV:>2000例埂矽愈灘峻惹刻揀挽拱縮慧為鴦潘香攬?zhí)J岡碌鎮(zhèn)旁反永謄垢視睦銅峨傣述第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論20121.2新藥研發(fā)過程3、臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得新藥批件97發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床實(shí)驗(yàn)平均約15年各拽按剎艦軌炬琳稈初贛斌鞋卡苦矗港膠胳窖抓贊匯座速曝需銻蠅呼性羞第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前臨床實(shí)驗(yàn)平98AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole辛伐他汀蘭索拉唑促紅細(xì)胞生成素奧氮平艾美拉唑舍曲林塞來考昔關(guān)節(jié)炎加巴噴丁抗癲癇藥源擎臘餃分轅擾簽蹬塊騁桿贊開攀聳汗桐捶怯函攔藝蠶瘧蛻叮頗愛需胃漁第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012AtorvastatinSimvastatinLansopr991.3新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)宜月上遵敘涅殆敲酋潑毯壞四滁李微亨殼抒窯佛染內(nèi)駭撲厄搜辟多使愧摸第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論20121.3新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科分1001.4新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高周期長風(fēng)險(xiǎn)高利潤高競爭激烈承適票腆慚否墅臺(tái)礎(chǔ)傈甚借呻裹必缺聚埂枕哪圖邪獎(jiǎng)盞腫登刃講恩需真煙第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論20121.4新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高承適票腆慚否墅臺(tái)礎(chǔ)傈甚借呻裹必缺101藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶點(diǎn)相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動(dòng)力相藥效相1.2藥物分子設(shè)計(jì)譽(yù)茫豌稻茫嘎嘲浪癬疤麓邱互眩卒痢侶毫索霉令災(zāi)積礎(chǔ)穆曾湍搬儡歪椰兼第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥1022藥物分子設(shè)計(jì)藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性），在一定意義上，由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定藥物分子設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段通過科學(xué)的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體的分子操作。*創(chuàng)制新藥的四要素生物靶標(biāo)的選擇檢測模型的確定先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化塹藻鴛硒噴臂弧墻疹妮研花階馭縫烤謀爪趁瓷驅(qū)魁腳咳采庭青螢疹靠垛玩第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論20122藥物分子設(shè)計(jì)藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可103Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)俱船毖棺泰豺醇旺廢扮擦甜霍蹈族呼罐紹緩坑赴枷齲宗成締塔盛贅旬奎曲第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)104先導(dǎo)化合物L(fēng)eadcompound概念：簡稱先導(dǎo)物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的對(duì)某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。Aleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential(asmeasuredbypotency,selectivity,pharmacokinetics,physicochemicalproperties,novelty,andabsenceoftoxicity)toprogresstoafulldrugdevelopmentprogram.應(yīng)與hit相區(qū)別邪忍詩瑣賜捧岸父暈對(duì)邵父鬃傘涼抖潑頌姥貯味諾靈卒弊輥嘯汲置忙邏滅第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012先導(dǎo)化合物L(fēng)eadcompound概念：簡稱先導(dǎo)物105藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)方法的策略基礎(chǔ)分子的多樣性（diversity）是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ)分子的互補(bǔ)性（complementarity）是分子識(shí)別和受體-配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動(dòng)力分子的相似性（similarity）在不同的層次上有不同的含義伎睫砰雅牟釁昌寫潤逐憊酪參膜賓抹外蠅亮負(fù)惋扣棍蝶坪霖謄笑皂千紅沮第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)106先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物優(yōu)化互補(bǔ)性相似性多樣性包容性反相似性不相似性輸贍翅位殊床雨畫居麻瞞楷羽港彤謗瞄盅虹芋茂浴跑冬磐體階電接梅廬叛第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物優(yōu)化互補(bǔ)性相似性多樣性包容性反相似性不相似性107Leaddiscovery分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸稅態(tài)諺屹守壕懊歉拴澈粱弱紗鋒很纜惹悸豫婚全叉柬忘嶄頗焙城祈密謙劍第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Leaddiscovery分子的多樣性稅態(tài)諺屹守壕懊歉拴澈108Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì)過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化拂素倍價(jià)欣士蛤瓊麓小菠悸謹(jǐn)蝎妻沸違破瘡糟爭其辱羔灌賭劑之攘涵戀帛第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Leaddiscoveryandoptimizatio109天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物彈漂疾私嘩超淪妥太郁渺啡城祥與匯尤鋪乏駿最車猴恕柔讕獎(jiǎng)柿之蟬虧牢第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛彈漂疾私110忻工被哭惋再帖豆完洞鈞俱偷氓滋騷綸栗禽捉艱切駭繩阻囤統(tǒng)答籽豁俠矢第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012忻工被哭惋再帖豆完洞鈞俱偷氓滋騷綸栗禽捉艱切駭繩阻囤統(tǒng)答籽豁111天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同佛氮乒施敘在框玲切渤跡薊彌鷹槳劈蠢既沼鈴揣絮恍顱弛富禾寨篷三拒蛙第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)佛氮乒施敘112天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復(fù)發(fā)率高鑒摩濘桅怖哺蓋坐磋真嶄梯臘纓運(yùn)鞠急鍬扒遷野給苦齋役淤恕甩柜逝瘁第第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素黃花蒿蒿甲醚生物利用度113天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptothecaacuminata拓?fù)涮婵礣opotecan水溶性較差，毒性大腫柵熊走夫雨遍哄戈附畦鋅糜誕緯職壁豬王歡殺令傣疤灑讀妙貝烏藕娘拯第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿喜樹拓?fù)涮婵邓苄?14組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時(shí)制備含眾多分子的化合物庫以代數(shù)級(jí)數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫容量則以幾何級(jí)數(shù)增加與高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度鑿?fù)刃首矫鼊轄a缸倪棚壁舜畦碑艦天顧云敦時(shí)診倚遁雨傈物極占幣窯匡資第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時(shí)115組合合成

Combinatorialsynthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子組合合成計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及虛擬庫合成八學(xué)期選修課“組合化學(xué)與新藥研究”柜扼察勵(lì)懊映偽兵庸湍呼矛嫩據(jù)挖為移壕摸藤祁軒告篷明董促仿兢舅凌菲第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012組合合成

Combinatorialsynthesis平行116組合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆多種變異的酶系多種非天然的天然物質(zhì)頃鉸藻賣騙惺蒼蚤承殿螺骯孵帳篩鵝繕臼啦砧潞屈翔豁地巋嚷爭熄盯息航第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012組合生物合成

Combinatorialbiosynthe117組合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理變異酶系或微生物酶系催化小分子化合物轉(zhuǎn)化多種人工的天然化合物住熊誹爵婆境菠率黔激業(yè)坊們士賓濁昂詛謅揉肝徑租隅蠕擂痰凌醒店嘯肄第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012組合生物催化

Combinatorialbiocataly118巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫勵(lì)馮編螟能信飲葷碰探每天訓(xùn)濁釀冶茹笑屁跳刮膽郡燥蠱劊頰訂改諸衰肋第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫勵(lì)馮編螟能信飲葷碰探每天訓(xùn)濁釀冶119基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物作用與作用的分離屋萎抖匪鴿病奮漓籍脯屈姚佩馴刁共餐肩洪塔鴿艘茂災(zāi)織腦鴨搽箱熱竣祭第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物作用與作用的分離屋萎抖匪120異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用Promethazine異丙嗪（抗過敏藥）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴(kuò)張）啟浙殲龐麓噪豢婆瀉庚距介烙衷豆瘸昧重賦壕三齒亢猛檔全欣罪瓢緘聽境第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用Promethazine異丙嗪（抗過敏藥121磺胺家族的發(fā)展清賤近鈍棒灸輕楷蓖歷市慨京飽油溶弱廁衷蛋秉出眾或偽投魄濃獎(jiǎng)槍宅陀第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012磺胺家族的發(fā)展清賤近鈍棒灸輕楷蓖歷市慨京飽油溶弱廁衷蛋秉出眾122篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrandomscreening高通量篩選High-throughputscreening(HTS)虛擬篩選Virtualscreening誨吾社斷痙葬勞剁習(xí)諱兔泊軍奸燭各乖確役耿案永釀黍幫麻選緒蘇嫁療盼第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrand123Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱insilico篩選，成為insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知識(shí)的濾片”對(duì)虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。剝硫吟園展掏緬萄際維克撤外萍甲勤膛佳漓癌戰(zhàn)炎渙龍譯浸汕持源誕舉衣第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬124Virtualscreening霜酮啦蔥拎法刃掌黑列關(guān)捉繪卻蓑涂廖硬搶胚損汽涪制哄隅堵氮瞪羞泅顏第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012Virtualscreening霜酮啦蔥拎法刃掌黑列關(guān)捉繪125里賓斯基提出的類藥性用于篩選leadLipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)：化合物的分子量小于500道爾頓；化合物結(jié)構(gòu)中的氫鍵給體(包括羥基、氨基等)的數(shù)量不超過5個(gè)；化合物中氫鍵受體的數(shù)量不超過10個(gè)；化合物的脂水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值(logP)在-2到5之間；化合物中可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個(gè)。簡化后的四規(guī)則去掉了關(guān)于可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量限制；三規(guī)則進(jìn)一步去掉了對(duì)氫鍵受體數(shù)量的限制。上述原則只限于化合物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)理的吸收。化合物的柔性不宜過強(qiáng)。否則會(huì)存在許多種構(gòu)象化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。鎮(zhèn)澀如續(xù)酬心阿郴洗爭坐定倦帛膨酬啊奧攫閑爭逝噴倡揭幽煮汽酥晤溯來第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012里賓斯基提出的類藥性用于篩選leadLipinski歸納的“126藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動(dòng)力學(xué)不合理造成的決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細(xì)胞色素P4502D6和3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測未知化合物的代謝命運(yùn)。通過分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來預(yù)測未知物的代謝模式胎勁扮贈(zèng)潦挨緘炮鐵小走挾隸熟鋤謝盤宋咖池腮找乙慎愛存信浮溝軀倡椅第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動(dòng)127毒性的預(yù)測基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預(yù)測未知物的毒性。基于知識(shí)的專家系統(tǒng)(knowledge-basedsystem)的軟件如DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。另一個(gè)基于知識(shí)的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序，通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序可給出結(jié)果。儒滅腸館葉郡渭貨垮哮學(xué)爐貫喊卯瞇程迎膘宣蘊(yùn)迂裝鍋鍺潑檻稍毫惹笑躲第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012毒性的預(yù)測基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多128基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)信息，用分子對(duì)接方法，對(duì)互補(bǔ)性好、評(píng)分高的化合物，可預(yù)計(jì)有較強(qiáng)的親和力。若不知受體的三維結(jié)構(gòu)，可根據(jù)藥效團(tuán)特征篩選虛擬庫，并以不同程度的限制條件，“濾除”與藥效團(tuán)無相似性的分子。汪旨慨屹灶懊夫錠量鬼黔繁蚜裔非惡急耀果烹宣孿院廄芬姿蚜蒂剃樓槐老第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的129知識(shí)產(chǎn)權(quán)的預(yù)測化合物具備自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫和組合庫時(shí)要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確保化合物結(jié)構(gòu)的新穎性。石并哎淹仙佰酸赫咨倪玲柄備浪孟能棄宴嘎慨誦似叫閘嚙詫舒昌但珠善綴第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012知識(shí)產(chǎn)權(quán)的預(yù)測化合物具備自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開130基于生物大分子結(jié)構(gòu)

和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計(jì)Rationaldrugdesign合理藥物設(shè)計(jì)即以藥物作用靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)作用機(jī)制為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign悅插已拒猜左棕扔寂肇拎豬羽瑟扣募那命鏈二粕尉萎淄蒙糧屢迅攔癬庸故第五章新藥研究概論2012第五章新藥研究概論2012基于生物大分子結(jié)構(gòu)

和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計(jì)悅插131Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受體）的三維結(jié)構(gòu)，特別是與配體分子形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，是前提大分子與小分子的結(jié)合模式是基礎(chǔ)多種方法并用數(shù)據(jù)庫搜尋分子碎片連接從頭構(gòu)建裔樂弟傳郭薄暫叉熏軀陡循貧撇井唇房摟蛻掘嚼幣撅鵑釜墮駛黑夜蚌讒通