霍奇金淋巴瘤

治療回顧與最新進(jìn)展

王華慶

南開大學(xué)天津人民醫(yī)院腫瘤診治中心

天津市中西醫(yī)結(jié)合腫瘤研究所

huaqingw@163.com概述WHO分類將HL分為兩種主要類型結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型（NLPHL，5％）經(jīng)典型（CHL，95％）中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會病理學(xué)組(數(shù)年回顧性調(diào)查)

我國HL僅占全部惡性淋巴瘤的9%左右[1]

遠(yuǎn)低于歐美國家近30%的發(fā)病率[2]男性發(fā)病率高，男性：女性約1.3:1.0西方國家，HL發(fā)病呈典型的年齡雙峰分布(15-30歲以及≥55歲)1.Prof.Lixiaoqiu,etc.Anationalstudyof10002casesbytheChineseLymphomaStudyGroup(CLSG).2.SiegelR,etal.CACancerJClin.2013;63:11-30，霍奇金淋巴瘤的特點最容易治愈的腫瘤患者表現(xiàn)出異質(zhì)性－生物學(xué)特征－臨床表現(xiàn)－預(yù)后轉(zhuǎn)歸分子生物標(biāo)志物并未常規(guī)應(yīng)用至臨床實踐中治療多依據(jù)臨床因素指導(dǎo)分期危險分層HL的分期標(biāo)準(zhǔn)AnnArbor分期危險因素IA，IB，IIAIIBIIIA,IIIBIVA，IVB無早期預(yù)后良好晚期≥3淋巴結(jié)病變區(qū)域早期預(yù)后不良血沉加快縱隔大腫塊E-期HL的分期和治療選擇III/IV期I/II期伴大腫塊I/II期不伴大腫塊分期分組北美晚期早期GHLSG晚期早期不良預(yù)后（I/II期伴至少1個危險因素）*早期預(yù)后良好治療北美ABVD×6-8±RTABVD×6-8＋36GyIFRTABVD×4+30GyIFRTABVD×2+20GyIFRTGHLSGeBEACOPP×6±RTBEACOPPesc×2＋ABVD×2＋30GyIFRTABVD×2+20GyIFRT*GHLSG定義的早期HL危險因素：縱隔大腫塊，血沉增快，結(jié)外疾病，累及結(jié)內(nèi)區(qū)域>2Younes;A;JCO2012早期預(yù)后良好者：GHSGHD10研究1.排除標(biāo)準(zhǔn)：存在3處及3處以上病灶、或任何E病變、縱膈淋巴結(jié)腫塊型腫大、ESR>50、或伴B癥狀時ESR>302.入組1370例患者，2×2析因設(shè)計，4×ABVD或2×ABVD后繼以30Gy或20Gy的IFRTEngertetalNEnglJMed2010;363:640I/II期無危險因素患者4xABVD4xABVD30GyIF20GyIF30GyIF2xABVD2xABVD20GyIF早期預(yù)后良好者：GHSGHD13研究入組1294例患者(2003.01–2009.09)ABVD646例623例（96％）620例（96％）1243例患者意向分析AVD648例1137例患者有效分析566例（88％）571例（88％）Karolin

Behringeret.alEHA2014,#S1290AV167例ABV198例2005.092006.02A：多柔比星；B：博來霉素；V：長春堿，D：達(dá)卡巴嗪非劣效性Ⅲ期研究主要終點：無治療失敗生存（FFTF）UKNCRIⅢ期RAPID研究設(shè)計入組患者（n=602）組織學(xué)證實為cHLCT證實IA/IIA期無縱膈大腫塊或B癥狀初治ABVDX3周期PET(N=571)*6例患者沒有隨機(jī)化**25例患者沒有接受放療1-2分：PET陰性；3－5分：PET陽性RadfordJetal.ProcASH2012;Abstract547PET陰性(N=420)*PET陽性(N=145)R繼續(xù)第4個周期的ABVD，后IFRTIFRT30Gy(n=209)**無其他治療(n=211)非劣效性比較主要研究終點：PFS有反應(yīng)者3年P(guān)FS:94.5%vs90.8%HR＝1.51，IFRT占優(yōu),p=0.233年P(guān)FS:97%vs90.7%HR＝2.39，IFRT占優(yōu),p=0.03ITT人群(n=420)接受了隨機(jī)分組治療人群分析(n=392)RAPID研究PET陰性人群PFS結(jié)果RadfordJetal.ProcASH2012;Abstract547.ITT人群(n=420)3年OS無顯著差異，放療組與無治療組分別為97.1％vs99.5%,無治療組略有獲益（HR=0.15,P=0.07）RadfordJetal.ProcASH2012;Abstract547.RAPID研究PET陰性人群OS結(jié)果RAPID研究結(jié)論P(yáng)ET評估可以鑒別早期HL患者3個周期ABVD方案治療后預(yù)后良好的人群關(guān)鍵在于：–質(zhì)量評估下的PET影像采取–PET結(jié)果判斷的中央評估審核–PET陰性結(jié)果的保守定義PET指導(dǎo)下的治療對于患者10年乃至20年的生存和死亡影響需要長期的隨訪結(jié)果證實早期預(yù)后良好者：正在開展的HD16研究I/II期無危險因素*對照組試驗組2×ABVD

PET（+/-）2×ABVD

PET-2×ABVD

PET＋20GyIF隨訪20GyIF*縱隔大腫塊；結(jié)外病變；多處病灶非劣效性設(shè)計，主要研究終點：PFSHL的分期定義和治療選擇III/IV期I/II期伴大腫塊I/II期不伴大腫塊分期分組北美晚期早期GHLSG晚期早期不良預(yù)后（I/II期伴至少1個危險因素）*早期預(yù)后良好治療北美ABVD×6-8±RTABVD×6-8＋36GyIFRTABVD×4+30GyIFRTABVD×2+20GyIFRTGHLSGeBEACOPP×6±RTBEACOPPesc×2＋ABVD×2＋30GyIFRTABVD×2+20GyIFRT*早期HL危險因素：縱隔大腫塊，血沉增加，結(jié)外疾病，累及結(jié)內(nèi)區(qū)域>2Younes;A;JCO2012HD14：FFTF與PFS結(jié)果JClinOncol.2012Mar20;30(9):907BEACOPPesc組5年FFTP(94.8%vs87.7%)和PFS率(95.4％vs89.1％)均優(yōu)于ABVD組HD14：安全性分析JClinOncol.2012Mar20;30(9):907單純化療vs放療：NCIC/ECOG研究JClinOncol20052005年5年ABVD組2005年5年STNI組2012年12年ABVD組2012年12年STNI組無疾病進(jìn)展87％93％87％92％總生存96％94％94％87％P＝0.4P＝0.4正在進(jìn)行的HD17研究2×BEACOPPesc2×ABVD

I,IIA伴a-d危險因素IIB伴c,d危險因素**a:縱膈大腫塊；b:結(jié)外病變；c:血沉增加;d:≥3個病灶PET＋PET－IFvsIN20Gy無放療晚期HL的治療問題標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)治療手段是什么？

ABVDorescBEACOPP?PET能否指導(dǎo)我們個體化治療？早強(qiáng)化方案：2escBEAPETposABVD晚強(qiáng)化方案：2ABVD

PETposescBEA晚期HL的誘導(dǎo)化療之爭晚期HL的化療方案首個成功方案目前標(biāo)準(zhǔn)方案探索方案大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，ABVD可作為III-IV期HL標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案劑量強(qiáng)度與晚期HL療效相關(guān)ABVD方案的結(jié)局與事實！美國Ⅲ期組間臨床試驗(E2496)在晚期HL中比較ABVD方案與StanfordV方案有效率（％）ABVD組**（394例）StandfordV組**（399例）CR和cCR*72.768.7PR7.67.5SD8.410.5疾病進(jìn)展0.32.0*：cCR示臨床完全緩解;**：ABVD組僅對大塊縱隔病變放療；StandfordV組對>5cm和脾侵犯病變放療JClinOncol,2013,31(6):684JClinOncol,2013,31(6):684ABVD方案的結(jié)局與事實！美國Ⅲ期組間臨床試驗(E2496)在晚期HL中比較ABVD方案與StanfordV方案JClinOncol,2013,31(6):684中位隨訪6.4年后,兩組FFS(ABVD組74%，StanfordV組71%)無差異中位隨訪6.4年后,兩組OS(均為88％)無差異JClinOncol,2013,31(6):684ABVD方案是否需要改善？ABVD方案中博來霉素的肺毒性在特定亞組，ABVD有效性降低III/IV期患者，5年FFS約65％在>65歲的患者，5年FFS差70％的腫瘤長期控制率并不足夠好

有效性需提高！！JClinOncol,2013,31(6):684BEACOPP方案（Base和esc）JClinOncol,2013,31(6):684藥物Base2esc2用法給藥時間博來霉素1010IV8依托泊苷100200IV1－3多柔比星2535IV1環(huán)磷酰胺6501250IV1長春新堿1.411.41IV8甲基芐肼100100PO1－7潑尼松4040PO1－14G-CSF－＋SC8－141最大2.0mg2mg/m2晚期HL的GHSGHD15研究

JClinOncol,2013,31(6):684AndreasEngert,Lancet2012;379:1791–99IIB期，危險因素a,b*III期和IV期8xBEACOPPescEPO/安慰劑6xBEACOPPescEPO/安慰劑8xBEACOPP14EPO/安慰劑再分期PR＆殘留病灶≥2.5cmNOYESPET-PET+殘留病灶30Gy放療*危險因素：a.縱膈大腫塊b.結(jié)外病變隨訪主要終點：FFTF隨機(jī)多中心開放標(biāo)簽的III期非劣效性研究6escBEACOPPGHSGHD15研究

JClinOncol,2013,31(6):684AndreasEngert,Lancet2012;379:1791–996×Besc組：89.3%8×B14組：85.4%8×Besc組：84.4%6周期的Besc組5年FFTP不劣于其他兩組GHSGHD9研究

隨訪10年結(jié)果各方案結(jié)束后對大于5cm原病變部位進(jìn)行放療。JClinOncol,2009,27(27):4548主要終點：無治療失敗生存率（FFTF）次要終點：OS和治療轉(zhuǎn)歸GHSGHD9

隨訪10年結(jié)果JClinOncol,2009,27(27):4548三組FFTF分別為82%、70%和64%，BEACOPP強(qiáng)化方案顯著優(yōu)于BEACOPP基礎(chǔ)方案組（P<.0001)三組OS率分別為75％，80％和86％（P<0.001）；BEACOPP強(qiáng)化方案組OS顯著優(yōu)于BEACOPP基礎(chǔ)方案組（P=0.0053）JClinOncol,2009,27(27):4548GHSGHD9

隨訪10年結(jié)果對于60~65歲患者，BEACOPP強(qiáng)化方案組與COPP/ABVD組FFTF和OS均無顯著差異JClinOncol,2009,27(27):4548GHSGHD9隨訪10年結(jié)果三組繼發(fā)惡性腫瘤發(fā)生率分別為5.7％，6.6％和6.0％(P=0.82)三組繼發(fā)AML/MDS發(fā)生率分別為0.4％，2.2％和3.2％（P=0.03）JClinOncol,2009,27(27):4548GHSGHD9隨訪10年結(jié)果BECOAPP強(qiáng)化方案FFTF和OS均優(yōu)于其他兩組亞組分析顯示BECOAPP強(qiáng)化方案的OS增加只限于中危組60歲以上患者三種方案之間的FFTF和OS未發(fā)現(xiàn)明顯差異BECOAPP強(qiáng)化方案10年AML/MDS累積發(fā)病率高(P=0.03）在HD12研究中，4年隨訪顯示強(qiáng)化方案繼發(fā)AML/MDS的風(fēng)險僅為0.9％（HD12）。在HD9試驗中，70％患者接受額外放療；HD12試驗1502例患者中僅38％接受放療。BEACOPP強(qiáng)化方案生殖毒性更為嚴(yán)重GHSGHD9隨訪10年結(jié)果EORTC20012:研究設(shè)計首項頭對頭比較ABVD與BEACOPP方案的隨機(jī)Ⅲ期研究CardePP,etal.ASCO2012.Abstract8002.ABVD:56-daycyclesofdoxorubicin25mg/m2onDays29,43;bleomycin10mg/m2onDays29,43;vinblastine6mg/m2onDays29,43;dacarbazine375mg/m2onDays29,43

Dose-escalatedBEACOPP:21-daycyclesofbleomycin10mg/m2onDay8;etoposide200mg/m2onDays1-3;doxorubicin35mg/m2onDay1;cyclophosphamide1200mg/m2onDay1;vincristine

1.4mg/m2onDay8;procarbazine100mg/m2onDays1-7;prednisone40mg/m2onDays1-14

BEACOPP:21-daycyclesofbleomycin10mg/m2onDay8;etoposide100mg/m2onDays1-3;doxorubicin25mg/m2onDay1;cyclophosphamide650mg/m2onDay1;vincristine

1.4mg/m2onDay8;procarbazine100mg/m2onDays1-7;prednisone40mg/m2onDays1-14既往未治,

預(yù)后較差,

III/IV期HL(N=549)ABVD(n=275)BEACOPP

dose-escalated(n=274)主要終點：EFSBEACOPP

baselineBEACOPP

baselineABVDABVD4cycles2cycles2cycles根據(jù)中心和IPS(3vs≥4)分層IfPR

≥50%IfPR

≥75%

orCRu兩組4年EFS和OS相似

BEACOPP組PFS更占優(yōu)FirstEFSeventswelldistributedamongtreatmentarmsEarlydiscontinuation,noCR/CRafter8cycles,diseaseprogressionorrelapse,ordeathCardePP,etal.ASCO2012.Abstract8002.4年生存分析（%）ABVD(n=275)BEACOPP(n=274)HR(95%CI)PValueEFS63.769.30.86(0.64-1.15).313PFS69.484.00.50(0.34-0.73).0003OS86.790.30.71(0.42-1.21).208EORTC20012:生存分析早期強(qiáng)化方案：AHL2011研究NCT00515554III/IV期，IIB高危HL患者美國/英國/意大利以及以色列研究：晚期強(qiáng)化方案2ABVD

PETposescBEA研究名研究中心基于PET的干預(yù)研究階段NCT00795613GITIL2周期ABVD后若PET陽性則繼續(xù)BEACOPPesc方案治療IIRATHL研究UKNCRI2周期ABVD后若PET陽性則繼續(xù)BEACOPP方案治療IIINCT00822120SWOG2周期ABVD后若PET陽性則繼續(xù)BEACOPPesc方案治療IINCT00392314RambamIsraelIPS0-2:若PET陽性則由ABVD更改為BEAIPS3-7:若PET陰性則由BEA更改為ABVDII基于中期PET評估的Ⅱ期S0816研究PressOet.al.HematolOncol.2013;31(suppl1).基于中期PET評估的S0816研究PFS結(jié)果PressOet.al.HematolOncol.2013;31(suppl1).UKRATHL試驗P.M.WJohnson2015ICMLAbstract008晚期HLIPS0－72周期ABVD足劑量給藥PET2+PET2-4周期BEACOPP-14或者3eBEACOPPRT或挽救方案4周期ABVDPET1分期PET2PET3+PET3-PET3隨機(jī)化4周期AVD隨訪（無RT）2周期BEACOPP-14或1eBEACOPP無放療中位隨訪18個月主要終點：PFSUKRATHL試驗初步結(jié)果（IPS分層）P.M.WJohnson2015ICMLAbstract008總體人群3年P(guān)FS為82.5％，3年OS為95％2周期ABVD方案治療后84％患者PET陰性：

－ABVD組3年P(guān)FS85％；AVD組3年P(guān)FS84％；每組僅14例死亡事件ABVD方案后16％患者PET陽性：3年P(guān)FS為70％UKRATHL試驗說明了什么？P.M.WJohnson2015ICMLAbstract0082周期ABVD方案后PET陰性的患者放棄博來霉素是安全的；PET陽性患者接受BEACOPPesc方案目前來看預(yù)后較好，也證實了S0816研究的結(jié)果；在HL中，PET掃描并不是“全部（total）”的答案，2個周期ABVD方案后PET陰性的患者中仍然有15％后續(xù)出現(xiàn)PFS事件，再一次證實了S0816的經(jīng)驗未來？從傳統(tǒng)治療到靶向治療CD30于即被1985年發(fā)現(xiàn)存在于霍奇金淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤表面，然而針對CD30的非偶聯(lián)抗體cAC10其臨床活性甚微而細(xì)胞毒藥物因為其毒性過強(qiáng)亦不可以單獨應(yīng)用，Brentuximabvedotin通過偶聯(lián)細(xì)胞毒制劑增加了臨床活性，同時避免了過高的毒性反應(yīng)ExpertRev.Hematol.6(4),361–373(2013)J.Clin.Oncol.25(19),2764–2769(2007).Br.J.Haematol.146(2),171–1792009).Brentuximabvedotin的加入能在保證療效的同時降低死亡率？%(95%CI)IRF(N=102)ORR75(65,83)CR34(25,44)PRSDPD無法評估402231外周感覺神經(jīng)病變8%YounesA.etalJClinOncol2012ECHELON-1：AVD＋brentuximabvedotin對比ABVD方案治療晚期HL的III期研究NCT01712490C主要終點：PFSIII/IV期初治cHLRAVD+A×2周期ABVD×2周期疾病評估Deauville評分1－4AVD+A×4周期orABVD×4周期Deauville評分5AVD+A×4周期orABVD×4周期劑量密集的替代治療臨床醫(yī)生的選擇隨訪C2D22I期研究：BV聯(lián)合ABVD肺毒性增加ABVD聯(lián)合BVAVD聯(lián)合BV分析樣本量N=25N=26任何事件11（44％）0肺毒性9（36％）0間質(zhì)性肺疾病1（4％）0肺炎1（4％）0AnsellSetal.ASH2012AETHERA：brentuximabvedotin對比安慰劑治療移植后高危復(fù)發(fā)難治HL的III期研究NCT01100502C隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照多中心研究≥18高危難治HL移植后30-45天ECOG0或1臟器功能正常RBrentuximabvedotin1.8mg/kgq3wk+BSC安慰劑＋BSC主要終點：PFS次要終點：OS，安全性最多16個周期11BEACOPP強(qiáng)化方案的毒性譜治療時5年10年20年生活質(zhì)量評估，疲乏……，認(rèn)知缺陷….治療相關(guān)死亡HRQL器官毒性（如心臟）繼發(fā)腫瘤PNPsAML/MDS不育，性功能減退TRMEACBleomycinOncovinProcarbazinePrednisoneBrDacarbazineDexamethasone未來治療方案的演變？含Brentuximabvedotin的改良BEACOPPesc方案

藥物給藥時間6xBEACOPPBrECAPP6XBrECADD博來霉素d810依托泊苷d1-3200200150阿霉素d1353540環(huán)磷酰胺d2125012501250長春新堿d81.4Brentuximabvedotind11.81.8甲基芐肼d1-7100100潑尼松d1-144040達(dá)卡巴秦d2-3250地塞米松d1-440CCOFormulary-March20136XBRECADD方案急性毒性反應(yīng)（n＝38例）不良反應(yīng)NCIC-CTC分級HD18*III/IVN=447無12343/4血液學(xué)毒性1(3%)1(3%)4(11%)32(84%)36(95%)404(90.4%)器官毒性16(42%)14(37%)7(18%)1(3%)1(3%)64(14.3%)PeterBorchmannet.alEHA2014,#S1292PD-1抑制劑BrahmeretalNEngJMed2012;366:2455TopalianetalNengJMed2012;3662443-54PD-1與其配體結(jié)合可導(dǎo)致T細(xì)胞功能短暫的下調(diào)Nivolumab和Pembrolizumab是全人源化抗PD-1抗體，可選擇性抑制PD-1和PD-L1/PD-L2間的相互作用PD-1單克隆抗體治療在大部分實體瘤中有單藥活性Nivolumab在R/RHL中的活性ArmandetalASH2014GHSG正在開展的HD21研究2xBrECADD2xBEACOPPesc多中心隨機(jī)化研究中央PET評估4xBEACOPPesc4xBrECADD治療結(jié)束和殘留病灶>2.5cm；PET陽性:Rx;PET陰性：隨訪未來趨勢：傳統(tǒng)治療與靶向治療的結(jié)合治療HL的臨床實驗新藥806040200利妥昔單抗在HL中的應(yīng)用依據(jù)CancerTreatmentReviews37(2011)385–390CD20的表達(dá)（IHC）～98％20％～30％目前多認(rèn)為，HL中的RS細(xì)胞來源于B細(xì)胞利妥昔單抗在LPHL中的應(yīng)用

美國Stanford研究組開展的Ⅱ期研究中位隨訪13個月，ORR率100％治療開始中位隨訪9個月，9例患者復(fù)發(fā)，其中7例來自于PR的患者復(fù)發(fā)患者多有組織學(xué)轉(zhuǎn)化，只有3例為復(fù)發(fā)LPHLBlood.2003Jun1;101(11):4285-9.利妥昔單抗在LPHL中的應(yīng)用

美國Stanford研究組開展的Ⅱ期研究JClinOncol.2014Mar20;32(9):912-8.CD20+，CD15－，CD30－的初治或經(jīng)治(n＝18)的HL39例(ECOG0-2)R治療(n=23)R+MR(n=16)主要終點：PFS次要終點：CR和ORRA組B組R用法：375mg/m2，1周