2015年的NSCLC非鱗非小細(xì)胞肺癌現(xiàn)在必須分為EGFR突變敏感型及EGFR突變野生型來區(qū)別對(duì)待。非鱗NSCLC鱗癌EGFR野生型非鱗NSCLCEGFRMtPresentedbyProf.GregoryRiely,2015ASCO.2015年的NSCLC非鱗非小細(xì)胞肺癌現(xiàn)在必須分為EGFR突八項(xiàng)研究驗(yàn)證了TKI對(duì)于EGFR基因

突變陽性患者的卓越的療效研究N(EGFRm+)EGFR突變類型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6

vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7

vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs

5.60.28MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010.MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012.YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013八項(xiàng)研究驗(yàn)證了TKI對(duì)于EGFR基因

突變陽性患者的卓越的療EGFR基因突變陽性患者TKI對(duì)比化療薈萃分析薈萃分析納入7項(xiàng)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究，共1649例患者LeeCK,etal.JClinOncol2015.EGFR基因突變陽性患者TKI對(duì)比化療薈萃分析薈萃分析納入7薈萃分析：患者特征總體上EGFR-TKI較化療顯著降低63%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.37;95%CI:0.32-0.42;P<0.001)LeeCK,etal.JClinOncol2015.薈萃分析：患者特征總體上EGFR-TKI較化療顯著降低63%薈萃分析PFS結(jié)果分析(1)突變類型進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低19外顯子缺失76%*21外顯子L858R52%*吸煙狀態(tài)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低不吸煙68%*吸煙50%*性別進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低女性67%*男性55%*50%,交互P<0.00136%,交互P<0.00127%,交互P<0.001TKI治療不同突變類型、吸煙狀態(tài)及性別的EGFR突變患者，PFS有所差異對(duì)于21L858R患者，吸煙以及男性患者，TKI較化療仍能降低50%以上進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)*均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異；LeeCK,etal.JClinOncol2015.薈萃分析PFS結(jié)果分析(1)突變類型進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低19外顯子薈萃分析PFS結(jié)果分析(2)種族進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低亞裔64%*非亞裔58%*年齡進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低<65歲66%*>=65歲60%*組織學(xué)類型進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低腺癌63%*其他70%*ECOGPS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低0-164%*266%*交互P=0.37交互P=0.27交互P=0.59交互P=0.85不同種族、年齡、組織學(xué)類型及PS評(píng)分的患者，TKI治療效果相當(dāng)，均優(yōu)于化療*均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異；LeeCK,etal.JClinOncol2015.薈萃分析PFS結(jié)果分析(2)種族進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低亞裔64%*非TKI對(duì)于EGFR罕見突變療效如何？TKI對(duì)于EGFR罕見突變療效如何？TKI治療EGFR單一罕見突變的療效分析回顧性分析166例EGFR罕見突變NSCLC34例接受厄洛替尼替尼，150mgqd127例接受吉非替尼，250mgqd483例EGFR敏感突變的NSCLC接受EGFR-TKI治療作為對(duì)照ORRDCRPFSOSG719X/L861Q/S768I(n=161)40.5%75.8%7.7m17.2mL858Rmutation(n=253)67.6%95.7%10.4m27.8mExon19deletions(n=223)64.5%94.6%14.1mEGFR-TKI治療伴G719X/L861Q/S768I單一突變的NSCLC也具有較好的療效ChiuC,etal.2014ESMOAbstract1228PD.TKI治療EGFR單一罕見突變的療效分析回顧性分析166例EEGFR-TKI治療合并罕見突變的NSCLC與EGFR敏感

突變的NSCLC相似，優(yōu)于單一罕見突變的療效第一代EGFR-TIK治療各種突變亞組組間療效對(duì)比阿法替尼治療特定罕見EGFR突變的療效對(duì)比*ChiuC,etal.2014ESMOAbstract1228PD.YangJC,etal.2013WCLCO03.05.ORORR%DCR%CRPRSDPDNA少見突變G719X0282721236.872.4L861Q0211913439.675.5S768I0222133.366.7G719X+L861Q0810088.9100G719X+S768I0550050.0100小計(jì)0645436741.676.6經(jīng)典突變外顯子19缺失31406412365.394.5L858R21687111467.595.6小計(jì)530813523766.595.1基因型ORR,n(%)中位PFS;(95%CI),m中位OS;(95%CI),mG719X(n=18)G719X(n=8)G719X+T790M(n=1)G719X+S768I(n=5)G719X+L861Q(n=3)G719X+T790M+L858R(n=1)14(78)13.8(6.8-NE)26.9(16.4-NE)L861Q(n=16)L861Q(n=12)L861Q+G719X(n=3)L861Q+Del19(n=1)9(56)8.2(4.5-16.6)16.9(15.3-22.0)S768I(n=8)S768I(n=1)S768I+G719X(n=5)S768I+L858R(n=2)9(100)14.7(2.6-NE)NE(3.4-NE)EGFR-TKI治療合并罕見突變的NSCLC與EGFR敏感

所有明確的EGFR敏感突變NSCLC患者

一線治療首選EGFR-TKI單藥治療所有明確的EGFR敏感突變NSCLC患者

一線治療首選EGF小結(jié)(一)對(duì)于所有EGFR突變晚期NSCLC，EGFR-TKI較化療顯著延長(zhǎng)PFS。其中外顯子19缺失、不吸煙、女性患者中，EGFR-TKI較化療的相對(duì)獲益更大。EGFR-TKI治療合并罕見突變的NSCLC與EGFR敏感突變的NSCLC相似，優(yōu)于單一罕見突變的療效。基于目前臨床證據(jù)，對(duì)于明確的所有類型EGFR基因突變陽性患者應(yīng)首選TKI單藥治療。小結(jié)(一)對(duì)于所有EGFR突變晚期NSCLC，EGFR-T對(duì)于所有類型EGFR基因突變陽性患者治療策略TKI單藥治療TKI為基礎(chǔ)聯(lián)合治療TKI聯(lián)合化療TKI與化療交替標(biāo)準(zhǔn)治療方案其他治療方案探索TKI聯(lián)合抗血管生成對(duì)于所有類型EGFR基因突變陽性患者治療策略TKI單藥治療T一線培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后繼以吉非替尼維持與吉非替尼治療的隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究：OS更新YangJCH,etal.2015ASCOAbstract8041.1:1隨機(jī)目標(biāo)入組：226例患者吉非替尼250mgqd培美曲塞(500mg/m2)+順鉑(75mg/m2)6個(gè)21天的療程吉非替尼250mgqd入組標(biāo)準(zhǔn)：EGFR突變狀態(tài)未知未經(jīng)化療東亞裔輕度吸煙/非吸煙IIIB/IV非鱗癌ECOG

PS

0-1可選：有供EGFR檢測(cè)的組織樣本主要研究終點(diǎn)：PFS樣本量統(tǒng)計(jì)假設(shè)：HR=0.65，80%的效力雙側(cè)α=0.0525%的脫落率研究OS結(jié)果更新一線治療中，化療+TKI維持治療似乎并未超越單藥TKI治療一線培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后繼以吉非替尼維持與吉非替尼治療的隨FAST-ACT2：EGFR-TKI與化療交替治療主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOL安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案研究后MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.FAST-ACT2：EGFR-TKI與化療交替治療主要終點(diǎn)：FASTACT-2：

EGFR突變陽性亞組患者的PFS和OS1.00.80.60.40.20時(shí)間(月)估算PFS1.00.80.60.40.20時(shí)間(月)估算OS048121620242832048121620242832366.916.820.631.4GC-厄洛替尼(n=49)GC-安慰劑(n=48)HR=0.48(0.27–0.84)p=0.0092GC-厄洛替尼(n=49)GC-安慰劑(n=48)HR=0.25(0.16–0.39)p<0.0001RR:83.7%vs.14.6%PFSOSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.EGFR突變亞組顯示了OS獲益，化療期間加入TKI序貫治療可能帶來獲益。FASTACT-2：

EGFR突變陽性亞組患者的PFS和OSEGFR-TKI與化療同步VS.序貫

NEJ005研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS，ORR，安全性分層因素：性別；臨床分期非鱗NSCLC一線治療IIIB/IV期/復(fù)發(fā)20-75歲PS0-1EGFR突變陽性N=80吉非替尼(每日)同期聯(lián)合卡鉑+培美曲塞(4-6個(gè)周期，q21d)吉非替尼(8周，每日)序貫卡鉑+培美曲塞(2個(gè)周期，q21d)吉非替尼(每日)同期聯(lián)合培美曲塞(q21d)吉非替尼(8周，每日)序貫培美曲塞(2個(gè)周期，q21d)誘導(dǎo)治療維持治療PDROizumiS,etal.2014ASCOAbstract8016.EGFR-TKI與化療同步VS.序貫

NEJ005研究設(shè)計(jì)研究結(jié)果：PFS和OSOizumiS,etal.2014ASCOAbstract8016.PFS同期序貫中位(95%CI)，月18.315.31年%61.061.22年%29.125.23年%20.618.9OS同期序貫中位(95%CI)，月41.930.71年%87.887.22年%80.564.03年%58.939,81008060402000122436486010080604020001224364860同期(n=41)序貫(n=39)PFSOSPFS(%)OS(%)HR=0.55P=0.042時(shí)間(月)時(shí)間(月)同期(n=41)序貫(n=39)TKI化療同期方案在PFS、OS等方面可能更具優(yōu)勢(shì)(仍待后續(xù)研究進(jìn)一步評(píng)估)研究結(jié)果：PFS和OSOizumiS,etal.20NEJ009：研究設(shè)計(jì)預(yù)設(shè)了研究中臨時(shí)分析以評(píng)估安全性和研究是否值得繼續(xù)﹡EGFR敏感突變包括：18外顯子G719X、C、S突變，19外顯子缺失突變，21外顯子L858R或L861Q突變。排除T790M突變?nèi)虢M患者(N=340)IIIB/IV期NSCLCEGFR敏感突變陽性﹡可測(cè)量病灶PS0-1一線治療吉非替尼：250mg/d吉非替尼(250mg/d卡鉑(AUC5.0)培美曲塞(500mg/m2)q3w*(4-6)培美曲塞維持1:1適應(yīng)性設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：OS(優(yōu)效性)至少需要168例OS數(shù)據(jù)才能以80%的概率確認(rèn)GCP優(yōu)于G(HR≤0.7)兩側(cè)P值小于0.025作為陽性結(jié)果

次要終點(diǎn)：PFS/RR/毒性/QOLRInoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.NEJ009：研究設(shè)計(jì)預(yù)設(shè)了研究中臨時(shí)分析以評(píng)估安全性和研究EGFR-TKI與抗VEGF單抗聯(lián)合

JO25567研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFS(RECISTv1.1，獨(dú)立審查)次要終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解、QoL、安全性探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)記物評(píng)估分層因素：性別、吸煙史、臨床分期、EGFR突變類型EB聯(lián)合：厄洛替尼150mgqd+貝伐珠單抗15mg/kgq3w(n=75)E單藥：厄洛替尼150mgqd(n=75)未接受過化療IIIB/IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)非鱗狀NSCLCEGFR突變外顯子19缺失外顯子21L858R突變≥20歲PS0-1無腦轉(zhuǎn)移RPDPDInoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.EGFR-TKI與抗VEGF單抗聯(lián)合

JO25567研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFSEB(n=75)中位PFS=16.0個(gè)月E(n=77)中位PFS=9.7個(gè)月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015時(shí)間(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0InoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.主要終點(diǎn)：PFSEB(n=75)時(shí)間(月)PFS1.00客觀腫瘤緩解EB(n=75)E(n=77)P值CR(%)41-PR(%)6562-SD(%)2925-PD(%)08-NE(%)14-ORR(%)69640.4951DCR(%)99880.0177中位緩解持續(xù)時(shí)間：EB組13.3個(gè)月vs.E組9.3個(gè)月自基線腫瘤體積變化(%)敏感(CR或PR)不敏感(SD，PD或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基線腫瘤體積變化(%)EB聯(lián)合E單藥InoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.客觀腫瘤緩解EBEP值CR(%)41-PR(%)65厄洛替尼+貝伐珠單抗聯(lián)合治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)思考月治療費(fèi)用(USD)$6,300$16,700$$TKI聯(lián)合抗血管生成治療在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上可能會(huì)面臨更多的問題KatoT,etal.2014ASCOAbstract8005.厄洛替尼+貝伐珠單抗聯(lián)合治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)思考月治療費(fèi)用(USD)一線化療期間檢測(cè)出EGFR突變陽性應(yīng)終止或完成化療后換EGFR-TKI；或在現(xiàn)有化療的基礎(chǔ)上加EGFR-TKI一線化療期間檢測(cè)出EGFR突變陽性應(yīng)終止或完成化療后換EGF小結(jié)(二)對(duì)于明確的EGFR基因突變陽性患者，TKI單藥治療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，同時(shí)，大家仍在探索各種聯(lián)合治療的可能。部分研究顯示，對(duì)于EGFR基因突變陽性患者，TKI與化療交替或聯(lián)合使用可能帶來生存獲益。因此對(duì)于化療期間檢測(cè)出EGFR突變陽性的患者，可在現(xiàn)有化療的基礎(chǔ)上加TKI治療。對(duì)于EGFR基因突變陽性患者，以TKI為基礎(chǔ)加上抗血管生成治療可能帶來PFS獲益，但在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上可能會(huì)面臨更多的問題。小結(jié)(二)對(duì)于明確的EGFR基因突變陽性患者，TKI單藥治靶向治療不可避免會(huì)產(chǎn)生耐藥獲得性耐藥和原發(fā)性耐藥EGFR-TKI治療EGFR突變型NSCLC的問題有靶點(diǎn)患者緩解率80%吉非替尼，厄洛替尼治療前治療1個(gè)月治療2年有靶點(diǎn)患者無緩解率20%原發(fā)性耐藥OS(月)獲得性耐藥靶向治療不可避免會(huì)產(chǎn)生耐藥獲得性耐藥和原發(fā)性耐藥EGFR-T非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展疾病控制3個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(>2分)癥狀評(píng)分=2緩慢進(jìn)展疾病控制6個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(2分)癥狀評(píng)分1局部進(jìn)展疾病控制3個(gè)月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評(píng)分1化療持續(xù)TKI化療持續(xù)TKI治療+局部治療TheJournalofEvidence-basedMedicineVol.13No.2.非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)EGFR-TKI治療NSASPIRATION研究設(shè)計(jì)18歲IV期EGFR

M+NSCLCPD(醫(yī)師評(píng)估)PD(RECIST1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入組標(biāo)準(zhǔn)：18歲，確認(rèn)為IV期或復(fù)發(fā)NSCLC，外顯子18-21突變(除外T790M)，有可測(cè)量病灶，ECOGPS0-2排除標(biāo)準(zhǔn)：T790M突變，既往接受過化療，既往接受過抗HER治療，未得到控制的全身性疾病，之前已經(jīng)存在的肺部疾病，使用華法林主要終點(diǎn)：PFS1(至RECISTPD或死亡的時(shí)間)次要終點(diǎn)：PFS2(如RECISTPD后繼續(xù)使用厄洛替尼，則為至終止厄洛替尼治療的PD的時(shí)間)，OS，ORR/DCR/最佳總體療效(BOR)，安全性K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o.ASPIRATION研究設(shè)計(jì)18歲PDPD厄洛替尼厄洛替研究顯示，PD后持續(xù)TKI治療可延長(zhǎng)PFS93例患者PD后持續(xù)接受厄洛替尼治療0.00.20.40.60.81.00102030時(shí)間(月)PFSPFS2：14.1個(gè)月PFS1：11.0個(gè)月K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o.ASPIRATION研究顯示，RECISTPD后持續(xù)TKI治療可延長(zhǎng)患者PFS研究顯示，PD后持續(xù)TKI治療可延長(zhǎng)PFS93例患者PD后持一線EGFR-TKI治療影像學(xué)進(jìn)展后EGFR-TKI用于

EGFR突變陽性突變晚期或復(fù)發(fā)NSCLC的觀察研究目的：評(píng)估EGFR+的NSCLC患者接受一線TKI治療，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷PD中止治療后，臨床上實(shí)際治療模式患者：一線EGFR-TKI治療失敗的晚期EGFR突變/復(fù)發(fā)NSCLC主要終點(diǎn)：根據(jù)自RECIST判斷PD后繼續(xù)EGFR-TKI治療至臨床PD的時(shí)間次要終點(diǎn)：RECIST判斷PD后繼續(xù)接受EGFR-TKI或合并其它治療的患者比例EGFR-TKI中止治療后的“疾病反彈”事件發(fā)生率RECIST-PD時(shí)對(duì)器官的評(píng)估EGFR-TKI的總體治療持續(xù)時(shí)間EGF-TKI中治療后的生存時(shí)間EGFR-TKIRECIST-PD后的生存時(shí)間EGFR-TKI臨床PD后的生存時(shí)間EGFR-TKI中止治療的原因總生存期EGFR突變的晚期NSCLC(N=511)無R-PD仍接受TKI治療(E組，N=61)因毒性等其他原因中止TKI(D組，N=64)PD后持續(xù)TKI(C組，N=92)R-PD但未C-PD時(shí)中止TKI(B組，N=165)同時(shí)出現(xiàn)R-PD/C-PD時(shí)中止TKI(A組，N=161)R-PDEGFR-TKIHosomIY,etal.2015ASCOAbstracte19124.一線EGFR-TKI治療影像學(xué)進(jìn)展后EGFR-TKI用于

E研究結(jié)果結(jié)論：老年患者和女性在R-PD后繼續(xù)使用TKI比不使用有更長(zhǎng)的OS(延長(zhǎng)到C-PD將近6個(gè)月的間歇期).HosomIY,etal.2015ASCOAbstracte19124.組B(n=165)R-PD但未C-PD時(shí)中止TKI組C(n=92)PD后持續(xù)TKIN中位OS(月)N中位OS(月)R-PD至C-PD(月)R-PD后繼續(xù)接受吉非替尼的比例男(n=77)572120222.626%女(n=180)1082871355.740%非老年(n=143)942749283.734%老年(n=114)712243355.638%研究結(jié)果結(jié)論：老年患者和女性在R-PD后繼續(xù)使用TKI比不IMPRESS研究設(shè)計(jì)N=26518歲(日本20歲)WHOPS0-1組織學(xué)確認(rèn)IIIB/IV期EGFR突變陽性晚期NSCLC既往未化療一線吉非替尼治療后獲得CR/PR4個(gè)月或SD6個(gè)月研究隨機(jī)前疾病進(jìn)展(RECIST)<4周順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個(gè)周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個(gè)周期)+安慰劑250mg/d(n=132)R1:1主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRDCR安全性與耐受性健康相關(guān)QOL探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物中位隨訪11.2個(gè)月MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.IMPRESS研究設(shè)計(jì)N=265順鉑75mg/m2順鉑75IMPRESS研究PFS及OS結(jié)果（ITT）吉非替尼(n=133)安慰劑(n=132)中位PFS(月)5.45.4事件數(shù)，n(%)98(73.7)107(81.1)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.002468101214吉非替尼(n=133)安慰劑(n=132)PFS時(shí)間(月)HR(95%CI)=0.86(0.65,1.13);p=0.273MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.PFSOS（33%成熟度）0.00.20.40.60.81.042681622122614102420018吉非替尼(n=133)：中位14.8個(gè)月安慰劑(n=132)：中位17.2個(gè)月HR=1.6295%CI=1.05-2.52P=0.029時(shí)間(月)OSIMPRESS研究PFS及OS結(jié)果（ITT）吉非替尼安慰劑中IMPRESS研究后續(xù)治療(ITT)IMPRESS顯示，對(duì)于EGFR突變陽性NSCLC患者，一線EGFR-TKI治療RECIST進(jìn)展后持續(xù)吉非替尼聯(lián)合順鉑/培美曲塞較單純順鉑/培美曲塞未能改善PFSOS數(shù)據(jù)不成熟(次要終點(diǎn)；33%的事件)，不能得出任何結(jié)論安慰劑組的OS較吉非替尼組有延長(zhǎng)去勢(shì)后續(xù)治療不均衡，安慰劑組接受后續(xù)治療的情況更為有利抗腫瘤治療ITT人群抗腫瘤治療n,

(%)吉非替尼(n=133)安慰劑(n=132)任何61(45.9)72(54.5)鉑類單藥0(0)2(1.5)含鉑兩藥或三藥5(3.8)17(12.9)細(xì)胞毒單藥27(20.3)27(20.5)EGFR-TKI30(22.6)44(33.3)其他16(12.0)14(10.6)MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.IMPRESS研究后續(xù)治療(ITT)IMPRESS顯示，對(duì)對(duì)于TKI耐藥應(yīng)按不同情況進(jìn)行處理對(duì)于TKI耐藥應(yīng)按不同情況進(jìn)行處理從分子機(jī)制研究EGFR-TKI獲得性耐藥EGFR靶基因改變~60%旁路激活~20%機(jī)制不明~15-20%Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014從分子機(jī)制研究EGFR-TKI獲得性耐藥EGFR靶基因改變第三代EGFR-TKI的使命針對(duì)T790M研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291&CO-1686&HM61713野生型EGFR++++++突變型EGFR+++++++++EGFR“門衛(wèi)”耐藥突變(T790M)-+++++對(duì)活化突變有效但耐藥性增加劑量限制性毒性阻止了劑量遞增以抑制T790M對(duì)活化突變和T790M均有高度活性RansonM,etal.2013ESMOLBA33.第三代EGFR-TKI的使命針對(duì)T790M研究吉非替尼&阿AZD9291對(duì)T790M陽性組緩解率靶病灶自基線最大改變率DCR(CR+PR+SD)在T790M陽性患者中占90%(141/157；95%CI84，94)20mg40mg80mg160mg240mg總體N(157)1032614113157ORR(95%CI)50%(16,81)59%(41,76)66%(52,77)51%(35,67)54%(25,81)59%(51,66)PasiA.Janne,prestentedat2015ELCC,LBA3.AZD9291對(duì)T790M陽性組緩解率DCR(CR+PR+SAZD9291針對(duì)T790M陽性患者80mg劑量組PFS研究者評(píng)估獨(dú)立評(píng)估中位PFS為10.9個(gè)月(95%CI8.3，40%成熟度，25/63例)中位PFS為13.5個(gè)月(95%CI8.3，38%成熟度，24/63例)PasiA.Janne,prestentedat2015ELCC,LBA3.AZD9291針對(duì)T790M陽性患者80mg劑量組PFS研究其他耐藥基因?qū)?yīng)化合物的研發(fā)進(jìn)展機(jī)制發(fā)生率潛在的靶向藥物正在進(jìn)行的研究(II期)MET擴(kuò)增5-11%TivantinibcabozantinibINC280Cabozantinib治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼吉非替尼+/-FiclatuzumabMSC2156119Jandgefitinibvschemotherapy(IB/II期)HER2擴(kuò)增12-13%Afatinib/DacomitinibNeratinib/lapatinibtrastuzumabPatritumab+ErlotinibBIBW2992/Dacomitinib(PF-00299804)TG4010ImmunotherapyPIK3CA突變5-15%BEZ235BKM120GDC0941BEZ235+MEK1/2inhibitorBKM+Gefitinib/Erlotinib/Pem/DocGDC0941+TC/PC+BevERK擴(kuò)增NASelumetinib/trametinibSelumetinib+吉非替尼(IB/II期)BRAFV600E1.5%DabrafenibVemurafenib

TrametinibAUY922Zelboraf(Vemurafenib)DabrafenibTrametinibAUY922/content/disease/lung-cancer/braf/54.其他耐藥基因?qū)?yīng)化合物的研發(fā)進(jìn)展機(jī)制發(fā)生率潛在的靶向藥物正在AZD3759治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移臨床前證據(jù)：

腦轉(zhuǎn)移模型中的抗腫瘤活性腦轉(zhuǎn)移模型通過頸動(dòng)脈內(nèi)注射PC-9細(xì)胞株構(gòu)建。AZD3759治療腦轉(zhuǎn)移模型中觀察到腫瘤的退縮和動(dòng)物生存的延長(zhǎng)。KimDW,etal.2015ASCOAbstract8016.1000080604020204060天累積存活(%)空白對(duì)照吉非替尼6.25mg/kgqd厄洛替尼15mg/kgqd埃克替尼35mg/kgqdAZD37597.5mg/kgqdAZD375915mg/kgqdAZD3759是一個(gè)口服的EGFRTKI藥物，特意為穿透血腦屏障治療腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移而設(shè)計(jì)。AZD3759治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移臨床前證據(jù)：

腦轉(zhuǎn)移模型療效和安全性副反應(yīng)同野生型的EGFR抑制劑在患者中顯示了抗腫瘤活性KimDW,etal.2015ASCOAbstract8016.抗腫瘤活性第8例患者治療前后影像學(xué)變化藥物相關(guān)不良事件50mgbid(n=5)100mgbid(n=7)級(jí)別1212皮疹1031腹瀉0010便秘0010疲乏0010療效和安全性副反應(yīng)同野生型的EGFR抑制劑KimDW,研究結(jié)論AZD3759顯示了良好的血腦屏障穿透性，在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中誘導(dǎo)了顯著地腫瘤退縮正在進(jìn)行中的I期研究，AZD3759耐受性良好，在50mg和100mg沒有DLT,未達(dá)到MTD在臨床中觀察到了顱內(nèi)腫瘤的退縮KimDW,etal.2015ASCOAbstract8016.研究結(jié)論AZD3759顯示了良好的血腦屏障穿透性，在臨床前動(dòng)小結(jié)(三)TKI治療進(jìn)展以后TKI的繼續(xù)使用能延緩部分患者的二線換藥時(shí)間，但不清楚能否轉(zhuǎn)換成生存的獲益。化療是目前EGFR突變患者TKI耐藥以后的標(biāo)準(zhǔn)治療,化療合并TKI未見額外獲益。從目前的臨床結(jié)果來看針對(duì)TKI耐藥以后基因變化的靶向治療是更為合理的治療。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者未來可能會(huì)有更具針對(duì)性的靶向藥物。小結(jié)(三)TKI治療進(jìn)展以后TKI的繼續(xù)使用能延緩部分患者總結(jié)基于目前臨床證據(jù)，對(duì)于明確的所有類型EGFR基因突變陽性患者應(yīng)首選TKI單藥治療。對(duì)于化療期間檢測(cè)出EGFR突變陽性的患者，可在現(xiàn)有化療的基礎(chǔ)上加TKI治療。TKI耐藥以后的處理應(yīng)根據(jù)不同情況進(jìn)行針對(duì)性處理，而未來基于耐藥基因的靶向治療將是更好的選擇。總結(jié)基于目前臨床證據(jù)，對(duì)于明確的所有類型EGFR基因突變陽2015年的NSCLC非鱗非小細(xì)胞肺癌現(xiàn)在必須分為EGFR突變敏感型及EGFR突變野生型來區(qū)別對(duì)待。非鱗NSCLC鱗癌EGFR野生型非鱗NSCLCEGFRMtPresentedbyProf.GregoryRiely,2015ASCO.2015年的NSCLC非鱗非小細(xì)胞肺癌現(xiàn)在必須分為EGFR突八項(xiàng)研究驗(yàn)證了TKI對(duì)于EGFR基因

突變陽性患者的卓越的療效研究N(EGFRm+)EGFR突變類型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6

vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7

vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs

5.60.28MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010.MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012.YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013八項(xiàng)研究驗(yàn)證了TKI對(duì)于EGFR基因

突變陽性患者的卓越的療EGFR基因突變陽性患者TKI對(duì)比化療薈萃分析薈萃分析納入7項(xiàng)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究，共1649例患者LeeCK,etal.JClinOncol2015.EGFR基因突變陽性患者TKI對(duì)比化療薈萃分析薈萃分析納入7薈萃分析：患者特征總體上EGFR-TKI較化療顯著降低63%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.37;95%CI:0.32-0.42;P<0.001)LeeCK,etal.JClinOncol2015.薈萃分析：患者特征總體上EGFR-TKI較化療顯著降低63%薈萃分析PFS結(jié)果分析(1)突變類型進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低19外顯子缺失76%*21外顯子L858R52%*吸煙狀態(tài)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低不吸煙68%*吸煙50%*性別進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低女性67%*男性55%*50%,交互P<0.00136%,交互P<0.00127%,交互P<0.001TKI治療不同突變類型、吸煙狀態(tài)及性別的EGFR突變患者，PFS有所差異對(duì)于21L858R患者，吸煙以及男性患者，TKI較化療仍能降低50%以上進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)*均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異；LeeCK,etal.JClinOncol2015.薈萃分析PFS結(jié)果分析(1)突變類型進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低19外顯子薈萃分析PFS結(jié)果分析(2)種族進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低亞裔64%*非亞裔58%*年齡進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低<65歲66%*>=65歲60%*組織學(xué)類型進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低腺癌63%*其他70%*ECOGPS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低0-164%*266%*交互P=0.37交互P=0.27交互P=0.59交互P=0.85不同種族、年齡、組織學(xué)類型及PS評(píng)分的患者，TKI治療效果相當(dāng)，均優(yōu)于化療*均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異；LeeCK,etal.JClinOncol2015.薈萃分析PFS結(jié)果分析(2)種族進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低亞裔64%*非TKI對(duì)于EGFR罕見突變療效如何？TKI對(duì)于EGFR罕見突變療效如何？TKI治療EGFR單一罕見突變的療效分析回顧性分析166例EGFR罕見突變NSCLC34例接受厄洛替尼替尼，150mgqd127例接受吉非替尼，250mgqd483例EGFR敏感突變的NSCLC接受EGFR-TKI治療作為對(duì)照ORRDCRPFSOSG719X/L861Q/S768I(n=161)40.5%75.8%7.7m17.2mL858Rmutation(n=253)67.6%95.7%10.4m27.8mExon19deletions(n=223)64.5%94.6%14.1mEGFR-TKI治療伴G719X/L861Q/S768I單一突變的NSCLC也具有較好的療效ChiuC,etal.2014ESMOAbstract1228PD.TKI治療EGFR單一罕見突變的療效分析回顧性分析166例EEGFR-TKI治療合并罕見突變的NSCLC與EGFR敏感

突變的NSCLC相似，優(yōu)于單一罕見突變的療效第一代EGFR-TIK治療各種突變亞組組間療效對(duì)比阿法替尼治療特定罕見EGFR突變的療效對(duì)比*ChiuC,etal.2014ESMOAbstract1228PD.YangJC,etal.2013WCLCO03.05.ORORR%DCR%CRPRSDPDNA少見突變G719X0282721236.872.4L861Q0211913439.675.5S768I0222133.366.7G719X+L861Q0810088.9100G719X+S768I0550050.0100小計(jì)0645436741.676.6經(jīng)典突變外顯子19缺失31406412365.394.5L858R21687111467.595.6小計(jì)530813523766.595.1基因型ORR,n(%)中位PFS;(95%CI),m中位OS;(95%CI),mG719X(n=18)G719X(n=8)G719X+T790M(n=1)G719X+S768I(n=5)G719X+L861Q(n=3)G719X+T790M+L858R(n=1)14(78)13.8(6.8-NE)26.9(16.4-NE)L861Q(n=16)L861Q(n=12)L861Q+G719X(n=3)L861Q+Del19(n=1)9(56)8.2(4.5-16.6)16.9(15.3-22.0)S768I(n=8)S768I(n=1)S768I+G719X(n=5)S768I+L858R(n=2)9(100)14.7(2.6-NE)NE(3.4-NE)EGFR-TKI治療合并罕見突變的NSCLC與EGFR敏感

所有明確的EGFR敏感突變NSCLC患者

一線治療首選EGFR-TKI單藥治療所有明確的EGFR敏感突變NSCLC患者

一線治療首選EGF小結(jié)(一)對(duì)于所有EGFR突變晚期NSCLC，EGFR-TKI較化療顯著延長(zhǎng)PFS。其中外顯子19缺失、不吸煙、女性患者中，EGFR-TKI較化療的相對(duì)獲益更大。EGFR-TKI治療合并罕見突變的NSCLC與EGFR敏感突變的NSCLC相似，優(yōu)于單一罕見突變的療效。基于目前臨床證據(jù)，對(duì)于明確的所有類型EGFR基因突變陽性患者應(yīng)首選TKI單藥治療。小結(jié)(一)對(duì)于所有EGFR突變晚期NSCLC，EGFR-T對(duì)于所有類型EGFR基因突變陽性患者治療策略TKI單藥治療TKI為基礎(chǔ)聯(lián)合治療TKI聯(lián)合化療TKI與化療交替標(biāo)準(zhǔn)治療方案其他治療方案探索TKI聯(lián)合抗血管生成對(duì)于所有類型EGFR基因突變陽性患者治療策略TKI單藥治療T一線培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后繼以吉非替尼維持與吉非替尼治療的隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究：OS更新YangJCH,etal.2015ASCOAbstract8041.1:1隨機(jī)目標(biāo)入組：226例患者吉非替尼250mgqd培美曲塞(500mg/m2)+順鉑(75mg/m2)6個(gè)21天的療程吉非替尼250mgqd入組標(biāo)準(zhǔn)：EGFR突變狀態(tài)未知未經(jīng)化療東亞裔輕度吸煙/非吸煙IIIB/IV非鱗癌ECOG

PS

0-1可選：有供EGFR檢測(cè)的組織樣本主要研究終點(diǎn)：PFS樣本量統(tǒng)計(jì)假設(shè)：HR=0.65，80%的效力雙側(cè)α=0.0525%的脫落率研究OS結(jié)果更新一線治療中，化療+TKI維持治療似乎并未超越單藥TKI治療一線培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后繼以吉非替尼維持與吉非替尼治療的隨FAST-ACT2：EGFR-TKI與化療交替治療主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOL安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案研究后MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.FAST-ACT2：EGFR-TKI與化療交替治療主要終點(diǎn)：FASTACT-2：

EGFR突變陽性亞組患者的PFS和OS1.00.80.60.40.20時(shí)間(月)估算PFS1.00.80.60.40.20時(shí)間(月)估算OS048121620242832048121620242832366.916.820.631.4GC-厄洛替尼(n=49)GC-安慰劑(n=48)HR=0.48(0.27–0.84)p=0.0092GC-厄洛替尼(n=49)GC-安慰劑(n=48)HR=0.25(0.16–0.39)p<0.0001RR:83.7%vs.14.6%PFSOSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.EGFR突變亞組顯示了OS獲益，化療期間加入TKI序貫治療可能帶來獲益。FASTACT-2：

EGFR突變陽性亞組患者的PFS和OSEGFR-TKI與化療同步VS.序貫

NEJ005研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS，ORR，安全性分層因素：性別；臨床分期非鱗NSCLC一線治療IIIB/IV期/復(fù)發(fā)20-75歲PS0-1EGFR突變陽性N=80吉非替尼(每日)同期聯(lián)合卡鉑+培美曲塞(4-6個(gè)周期，q21d)吉非替尼(8周，每日)序貫卡鉑+培美曲塞(2個(gè)周期，q21d)吉非替尼(每日)同期聯(lián)合培美曲塞(q21d)吉非替尼(8周，每日)序貫培美曲塞(2個(gè)周期，q21d)誘導(dǎo)治療維持治療PDROizumiS,etal.2014ASCOAbstract8016.EGFR-TKI與化療同步VS.序貫

NEJ005研究設(shè)計(jì)研究結(jié)果：PFS和OSOizumiS,etal.2014ASCOAbstract8016.PFS同期序貫中位(95%CI)，月18.315.31年%61.061.22年%29.125.23年%20.618.9OS同期序貫中位(95%CI)，月41.930.71年%87.887.22年%80.564.03年%58.939,81008060402000122436486010080604020001224364860同期(n=41)序貫(n=39)PFSOSPFS(%)OS(%)HR=0.55P=0.042時(shí)間(月)時(shí)間(月)同期(n=41)序貫(n=39)TKI化療同期方案在PFS、OS等方面可能更具優(yōu)勢(shì)(仍待后續(xù)研究進(jìn)一步評(píng)估)研究結(jié)果：PFS和OSOizumiS,etal.20NEJ009：研究設(shè)計(jì)預(yù)設(shè)了研究中臨時(shí)分析以評(píng)估安全性和研究是否值得繼續(xù)﹡EGFR敏感突變包括：18外顯子G719X、C、S突變，19外顯子缺失突變，21外顯子L858R或L861Q突變。排除T790M突變?nèi)虢M患者(N=340)IIIB/IV期NSCLCEGFR敏感突變陽性﹡可測(cè)量病灶PS0-1一線治療吉非替尼：250mg/d吉非替尼(250mg/d卡鉑(AUC5.0)培美曲塞(500mg/m2)q3w*(4-6)培美曲塞維持1:1適應(yīng)性設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：OS(優(yōu)效性)至少需要168例OS數(shù)據(jù)才能以80%的概率確認(rèn)GCP優(yōu)于G(HR≤0.7)兩側(cè)P值小于0.025作為陽性結(jié)果

次要終點(diǎn)：PFS/RR/毒性/QOLRInoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.NEJ009：研究設(shè)計(jì)預(yù)設(shè)了研究中臨時(shí)分析以評(píng)估安全性和研究EGFR-TKI與抗VEGF單抗聯(lián)合

JO25567研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFS(RECISTv1.1，獨(dú)立審查)次要終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解、QoL、安全性探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)記物評(píng)估分層因素：性別、吸煙史、臨床分期、EGFR突變類型EB聯(lián)合：厄洛替尼150mgqd+貝伐珠單抗15mg/kgq3w(n=75)E單藥：厄洛替尼150mgqd(n=75)未接受過化療IIIB/IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)非鱗狀NSCLCEGFR突變外顯子19缺失外顯子21L858R突變≥20歲PS0-1無腦轉(zhuǎn)移RPDPDInoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.EGFR-TKI與抗VEGF單抗聯(lián)合

JO25567研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFSEB(n=75)中位PFS=16.0個(gè)月E(n=77)中位PFS=9.7個(gè)月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015時(shí)間(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0InoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.主要終點(diǎn)：PFSEB(n=75)時(shí)間(月)PFS1.00客觀腫瘤緩解EB(n=75)E(n=77)P值CR(%)41-PR(%)6562-SD(%)2925-PD(%)08-NE(%)14-ORR(%)69640.4951DCR(%)99880.0177中位緩解持續(xù)時(shí)間：EB組13.3個(gè)月vs.E組9.3個(gè)月自基線腫瘤體積變化(%)敏感(CR或PR)不敏感(SD，PD或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基線腫瘤體積變化(%)EB聯(lián)合E單藥InoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.客觀腫瘤緩解EBEP值CR(%)41-PR(%)65厄洛替尼+貝伐珠單抗聯(lián)合治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)思考月治療費(fèi)用(USD)$6,300$16,700$$TKI聯(lián)合抗血管生成治療在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上可能會(huì)面臨更多的問題KatoT,etal.2014ASCOAbstract8005.厄洛替尼+貝伐珠單抗聯(lián)合治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)思考月治療費(fèi)用(USD)一線化療期間檢測(cè)出EGFR突變陽性應(yīng)終止或完成化療后換EGFR-TKI；或在現(xiàn)有化療的基礎(chǔ)上加EGFR-TKI一線化療期間檢測(cè)出EGFR突變陽性應(yīng)終止或完成化療后換EGF小結(jié)(二)對(duì)于明確的EGFR基因突變陽性患者，TKI單藥治療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，同時(shí)，大家仍在探索各種聯(lián)合治療的可能。部分研究顯示，對(duì)于EGFR基因突變陽性患者，TKI與化療交替或聯(lián)合使用可能帶來生存獲益。因此對(duì)于化療期間檢測(cè)出EGFR突變陽性的患者，可在現(xiàn)有化療的基礎(chǔ)上加TKI治療。對(duì)于EGFR基因突變陽性患者，以TKI為基礎(chǔ)加上抗血管生成治療可能帶來PFS獲益，但在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上可能會(huì)面臨更多的問題。小結(jié)(二)對(duì)于明確的EGFR基因突變陽性患者，TKI單藥治靶向治療不可避免會(huì)產(chǎn)生耐藥獲得性耐藥和原發(fā)性耐藥EGFR-TKI治療EGFR突變型NSCLC的問題有靶點(diǎn)患者緩解率80%吉非替尼，厄洛替尼治療前治療1個(gè)月治療2年有靶點(diǎn)患者無緩解率20%原發(fā)性耐藥OS(月)獲得性耐藥靶向治療不可避免會(huì)產(chǎn)生耐藥獲得性耐藥和原發(fā)性耐藥EGFR-T非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展疾病控制3個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(>2分)癥狀評(píng)分=2緩慢進(jìn)展疾病控制6個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(2分)癥狀評(píng)分1局部進(jìn)展疾病控制3個(gè)月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評(píng)分1化療持續(xù)TKI化療持續(xù)TKI治療+局部治療TheJournalofEvidence-basedMedicineVol.13No.2.非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)EGFR-TKI治療NSASPIRATION研究設(shè)計(jì)18歲IV期EGFR

M+NSCLCPD(醫(yī)師評(píng)估)PD(RECIST1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入組標(biāo)準(zhǔn)：18歲，確認(rèn)為IV期或復(fù)發(fā)NSCLC，外顯子18-21突變(除外T790M)，有可測(cè)量病灶，ECOGPS0-2排除標(biāo)準(zhǔn)：T790M突變，既往接受過化療，既往接受過抗HER治療，未得到控制的全身性疾病，之前已經(jīng)存在的肺部疾病，使用華法林主要終點(diǎn)：PFS1(至RECISTPD或死亡的時(shí)間)次要終點(diǎn)：PFS2(如RECISTPD后繼續(xù)使用厄洛替尼，則為至終止厄洛替尼治療的PD的時(shí)間)，OS，ORR/DCR/最佳總體療效(BOR)，安全性K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o.ASPIRATION研究設(shè)計(jì)18歲PDPD厄洛替尼厄洛替研究顯示，PD后持續(xù)TKI治療可延長(zhǎng)PFS93例患者PD后持續(xù)接受厄洛替尼治療0.00.20.40.60.81.00102030時(shí)間(月)PFSPFS2：14.1個(gè)月PFS1：11.0個(gè)月K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o.ASPIRATION研究顯示，RECISTPD后持續(xù)TKI治療可延長(zhǎng)患者PFS研究顯示，PD后持續(xù)TKI治療可延長(zhǎng)PFS93例患者PD后持一線EGFR-TKI治療影像學(xué)進(jìn)展后EGFR-TKI用于

EGFR突變陽性突變晚期或復(fù)發(fā)NSCLC的觀察研究目的：評(píng)估EGFR+的NSCLC患者接受一線TKI治療，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷PD中止治療后，臨床上實(shí)際治療模式患者：一線EGFR-TKI治療失敗的晚期EGFR突變/復(fù)發(fā)NSCLC主要終點(diǎn)：根據(jù)自RECIST判斷PD后繼續(xù)EGFR-TKI治療至臨床PD的時(shí)間次要終點(diǎn)：RECIST判斷PD后繼續(xù)接受EGFR-TKI或合并其它治療的患者比例EGFR-TKI中止治療后的“疾病反彈”事件發(fā)生率RECIST-PD時(shí)對(duì)器官的評(píng)估EGFR-TKI的總體治療持續(xù)時(shí)間EGF-TKI中治療后的生存時(shí)間EGFR-TKIRECIST-PD后的生存時(shí)間EGFR-TKI臨床PD后的生存時(shí)間EGFR-TKI中止治療的原因總生存期EGFR突變的晚期NSCLC(N=511)無R-PD仍接受TKI治療(E組，N=61)因毒性等其他原因中止TKI(D組，N=64)PD后持續(xù)TKI(C組，N=92)R-PD但未C-PD時(shí)中止TKI(B組，N=165)同時(shí)出現(xiàn)R-PD/C-PD時(shí)中止TKI(A組，N=161)R-PDEGFR-TKIHosomIY,etal.2015ASCOAbstracte19124.一線EGFR-TKI治療影像學(xué)進(jìn)展后EGFR-TKI用于

E研究結(jié)果結(jié)論：老年患者和女性在R-PD后繼續(xù)使用TKI比不使用有更長(zhǎng)的OS(延長(zhǎng)到C-PD將近6個(gè)月的間歇期).HosomIY,etal.2015ASCOAbstracte19124.組B(n=165)R-PD但未C-PD時(shí)中止TKI組C(n=92)PD后持續(xù)TKIN中位OS(月)N中位OS(月)R-PD至C-PD(月)R-PD后繼續(xù)接受吉非替尼的比例男(n=77)572120222.626%女(n=180)1082871355.740%非老年(n=143)942749283.734%老年(n=114)712243355.638%研究結(jié)果結(jié)論：老年患者和女性在R-PD后繼續(xù)使用TKI比不IMPRESS研究設(shè)計(jì)N=26518歲(日本20歲)WHOPS0-1組織學(xué)確認(rèn)IIIB/IV期EGFR突變陽性晚期NSCLC既往未化療一線吉非替尼治療后獲得CR/PR4個(gè)月或SD6個(gè)月研究隨機(jī)前疾病進(jìn)展(RECIST)<4周順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個(gè)周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個(gè)周期)+安慰劑250mg/d(n=132)R1:1主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRDCR安全性與耐受性健康相關(guān)QOL探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物中位隨訪11.2個(gè)月MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.IMPRESS研究設(shè)計(jì)N=265順鉑75mg/m2順鉑75IMPRESS研究PFS及OS結(jié)果（ITT）吉非替尼(n=133)安慰劑(n=132)中位PFS(月)5.45.4事件數(shù)，n(%)98(73.7)107(81.1)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.002468101214吉非替尼(n=133)安慰劑(n=132)PFS時(shí)間(月)HR(95%CI)=0.86(0.65,1.13);p=0.273MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.PFSOS（33%成熟度）0.00.20.40.60.81.042681622122614102420018吉非替尼(n=133)：中位14.8個(gè)月安慰劑(n=132)：中位17.2個(gè)月HR=1.6295%CI=1.05-2.52P=0.029時(shí)間(月)OSIMPRESS研究PFS及OS結(jié)果（ITT）吉非替尼安慰劑中IMPRESS研究后續(xù)治療(ITT)IMPRESS顯示，對(duì)于EGFR突變陽性NSCLC患者，一線EGFR-TKI治療RECIST進(jìn)展后持續(xù)吉非替尼聯(lián)合順鉑/培美曲塞較單純順鉑/培美曲塞未能改善PFSOS數(shù)據(jù)不成熟(次要終點(diǎn)；33%的事件)，不能得出任何結(jié)論安慰劑組的OS較吉非替尼組有延長(zhǎng)去勢(shì)后續(xù)治療不均衡，安慰劑組接受后續(xù)治療的情況更為有利抗腫瘤治療ITT人群抗腫瘤治療n,

(%)吉非替尼(n=133)安慰劑(n=132)任何61(45.9)72(54.5)鉑類單藥0(0)2(1.5)含鉑兩藥或三藥5(3.8)17(12.9)細(xì)胞毒單藥27(20.3)27(20.5)EGFR-TKI30(22.6)44(33.3)其他16(12.0)14(10.6)MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.IMPRESS研究后續(xù)治療(ITT)IMPRESS顯示，對(duì)對(duì)于TKI耐藥應(yīng)按不同情況進(jìn)行處理對(duì)于TKI耐藥應(yīng)按不同情況進(jìn)行處理從分子機(jī)制