-內(nèi)酰胺類抗生素

（-lactamantibiotics）-內(nèi)酰胺類抗生素1

一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性二、細菌的耐藥性三、青霉素類抗生素四、頭孢菌素類抗生素五、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素講授內(nèi)容一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性講授內(nèi)容2

β-內(nèi)酰胺類抗生素（-Lactamantibiotics）系指化學結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，臨床最為常用的藥物是：青霉素類：基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青霉烷酸頭孢菌素類：基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸。β-內(nèi)酰胺類抗生素（-Lactamant3基本化學結(jié)構(gòu)青霉素類基本結(jié)構(gòu)-內(nèi)酰胺環(huán)基本化學結(jié)構(gòu)青霉素類基本結(jié)構(gòu)-內(nèi)酰胺環(huán)4頭孢菌素基本結(jié)構(gòu)-內(nèi)酰胺環(huán)頭孢菌素基本結(jié)構(gòu)-內(nèi)酰胺環(huán)5克拉維酸---β內(nèi)酰胺酶抑制劑-內(nèi)酰胺環(huán)克拉維酸---β內(nèi)酰胺酶抑制劑-內(nèi)酰胺環(huán)6

2.有交叉過敏反應

完全交叉過敏

頭孢菌素類

部分交叉過敏部分交叉過敏天然青霉素半合成青霉素一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性2.有交叉過敏反應完全交叉過敏頭孢菌素類73.抗菌機理相同（1）通過競爭細菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制細胞壁的粘肽合成，造成細菌細胞壁缺損，大量的水分涌進細菌體內(nèi)，使細菌腫脹、破裂、死亡；（2）促發(fā)自溶酶活性，使細菌溶解。一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性3.抗菌機理相同（1）通過競爭細菌的粘肽合成酶，即青霉素8青霉素作用機理－－抑制細菌細胞壁合成青霉素作用機理－－抑制細菌細胞壁合成9青霉素類青霉素與細菌肽聚糖合成中的成份之一D－丙氨酰－D－丙氨酸結(jié)構(gòu)類似，抑制轉(zhuǎn)肽酶的作用，從而阻止肽鏈的交聯(lián)，破壞細菌細胞壁的合成。D－丙氨酰－D－丙氨酸青霉素類青霉素與細菌肽聚糖合成中的成份之一D－丙氨酰－10根據(jù)藥物通過第一道穿透屏障的易難度；對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；與靶位的親和力不同；可將對-內(nèi)酰胺類藥物的抗菌作用分為6種作用類型一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：根據(jù)藥物通過第一道穿透屏障的易難度；一、-內(nèi)酰胺類11一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：

I類：窄譜抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透過革蘭陽性菌的粘肽層，但不能透過革蘭陰性菌的外膜屏障，屬于僅對革蘭陽性菌有效而對革蘭陰性桿菌無效的窄譜抗生素；II類：廣譜-內(nèi)酰胺類——如氨芐西林、羧芐西林、阿洛西林、哌拉西林、亞胺培南及某些頭孢菌素，既能適度透過革蘭陽性菌的粘肽層，又能很好的透過革蘭陰性菌的外膜，因而具有廣譜抗菌作用，但對革蘭陽性菌的作用不如青霉素G；一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：I12一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：Ⅲ類：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革蘭陽性球菌細胞外的_內(nèi)酰胺酶滅活，不能到達PBPS

部位，因此，產(chǎn)酶菌株對其產(chǎn)生明顯的耐藥性；IV類：耐革蘭陽性菌產(chǎn)生的酶——如苯唑西林、氯唑西林及一、二代頭孢菌素和亞胺培南等，對革蘭陽性球菌的產(chǎn)酶菌株有效，但對染色體突變而改變

PBPS結(jié)構(gòu)者無效；一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：Ⅲ13一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：V類：耐革蘭陰性球菌產(chǎn)生少量的酶——如羧芐西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代頭孢菌素對胞膜外間隙存在少量_內(nèi)酰胺酶時有效，大量酶時則被水解失活；VI類：耐革蘭陰性球菌產(chǎn)生大量的酶——如第三、四代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等，對酶十分穩(wěn)定，即使胞膜外間隙存在大量的_內(nèi)酰胺酶仍有抗菌作用，但對因染色體突變改變了PBPS

結(jié)構(gòu)的細菌則失去抗菌作用。一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：V14（一）產(chǎn)生水解酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合（三）靶位結(jié)構(gòu)改變（四）胞壁外膜通透性改變（五）自溶酶缺少一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性5.細菌產(chǎn)生耐藥性的機制相同

一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性5.細菌產(chǎn)生耐藥性的機制相同15（一）產(chǎn)生水解酶

最常見的機制金葡菌、大腸桿菌青霉素酶青霉素綠膿桿菌-內(nèi)酰胺酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合

牽制機制廣譜青霉素-內(nèi)酰胺酶

2~3代頭孢菌素

形成屏障作用藥物滯留膜外不能與PBPs結(jié)合頭孢菌素+結(jié)合（一）產(chǎn)生水解酶最常見的機制頭孢菌素+16（三）靶位結(jié)構(gòu)改變

PBP的質(zhì)：甲氧西林耐藥金葡菌PBP2

高度耐藥

PBP的量：增加低、中度耐藥（四）胞壁外膜通透性改變

-內(nèi)酰胺類OmpF外膜孔道蛋白進入菌體大腸桿菌OmpF丟失耐藥（五）缺少自溶酶有些細菌缺少自溶酶，如金葡菌對青霉素、頭孢菌素的耐藥突變（三）靶位結(jié)構(gòu)改變突變17

二、青霉素類抗生素（PenicillinAntibiotics）青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的_內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性所必需，已開發(fā)眾多側(cè)鏈各異的人工半合成青霉素。

分類天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及雙氫F等成分，其中以青霉素G

性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強，產(chǎn)量高，用于臨床；半合成青霉素：用人工合成的不同基團取代天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得。二、青霉素類抗生素青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸（6-A18（一）天然青霉素

青霉素G（PenicillinG）第一個用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質(zhì)：不穩(wěn)定（1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用特點：不耐酸、不耐酶、窄譜（一）天然青霉素第一個用于臨床的抗生素19【體內(nèi)過程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴；2、分布：主要分布于細胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透過血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達有效濃度；3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90%

經(jīng)腎小管分泌；因此，合用丙磺舒可競爭青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除延長作用時間。【體內(nèi)過程】20

【抗菌作用】

青霉素對繁殖期敏感菌有強大的殺菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋體，屬窄譜抗生素。

1、G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等

2、G+桿菌：白喉、破傷風、炭疽桿菌、厭氧破傷風桿菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等

3、G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌、流感桿菌與百日咳桿菌等

4、螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等

5、放線菌

但對大多數(shù)的G-桿菌無效，對金葡菌產(chǎn)生的_內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定

【抗菌作用】21【臨床應用】首選用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致的感染，但須病人對青霉素不過敏。

1、溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等；

草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；2、肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎；3、G+桿菌感染如白喉、破傷風，但應加用相應抗毒血清以中和外毒素；4、G-球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋病；5、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；6、放線菌病【臨床應用】22【不良反應】1.過敏反應主要不良反應

表現(xiàn)：藥疹、血清病、過敏性休克（最嚴重）等

防治：（1）詢問過敏史；（2）皮試；（3）專用注射器，藥物新鮮配制；（4）避免饑餓時注射或局部用藥；（5）作好搶救準備——首選腎上腺素

【不良反應】23皮試注意事項：1.

第一次用藥需作皮試；2.更換批號需重作皮試；3.停藥3天以上重作皮試；4.

皮試陽性者禁用青霉素皮試注意事項：1.第一次用藥需作皮試；24赫氏反應用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象

表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等

機理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應（2）短時間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素

預防：初次小劑量給藥3.其他局部刺激、高血鉀、高血鈉等赫氏反應25抗菌作用強毒性低價廉

抗菌譜窄不耐胃酸，口服無效易受-內(nèi)酰胺酶破壞青霉素G優(yōu)缺點優(yōu)點：缺點：抗菌譜窄青霉素G優(yōu)缺點優(yōu)點：缺點：26二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素類（二）耐酶青霉素類（三）廣譜青霉素類（四）抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素類27（一）半合成青霉素

1.耐酸青霉素類——苯氧青霉素類

青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特點：

耐酸不耐酶

可口服

抗菌譜與青霉素同——用于輕癥感染（一）半合成青霉素28

（一）半合成青霉素

2.耐酶青霉素類——

異唑類青霉素雙氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）特點：

耐酸耐酶

可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過血腦屏障

雙氯西林作用最強，

主要用于耐青霉素G的金葡菌感染（一）半合成青霉素29（一）半合成青霉素

3.廣譜青霉素類藥物：氨芐西林（Ampicillin

)、阿莫西林、匹氨西林等

耐酸——可口服，

不耐酶——對耐藥金葡菌感染無效；

對G-桿菌有效——可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。

（一）半合成青霉素30（一）半合成青霉素4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺芐西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲類青霉素。

特點：

不耐酸不耐酶——口服無效，對耐藥金葡菌無效；

對大多數(shù)G-菌有效——可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道及泌尿道感染；

對銅綠假單胞菌作用強——主要用于銅綠假單胞菌所致的感染如燒傷創(chuàng)面感染（一）半合成青霉素31（五）主要作用于G-菌的青霉素美西林（mecillinam）

匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）

特點：

1.對G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

2.主要用于G-桿菌所致的尿路感染（五）主要作用于G-菌的青霉素32小結(jié)各種青霉素類對胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性天然青霉素：耐酸青霉素類：耐酶青霉素類：廣譜青霉素類：抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶小結(jié)各種青霉素類對胃酸和青霉素酶33四、頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素類抗生素化學結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個β_內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素相比它有如下特點：

1、抗菌譜廣，作用強

2、對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

3、過敏反應發(fā)生率低四、頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成34常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothin頭孢唑啉cefazolin

頭孢氨芐cefalexin頭孢拉定cefradin等第二代：頭孢呋辛cefuroxime頭孢孟多cefamandole

頭孢克洛cefaclor頭孢丙烯cefprozil等第三代：頭孢噻肟cefotaxime頭孢曲松ceftriaxone

頭孢他定ceftazidime頭孢哌酮cefoperazone第四代：頭孢匹羅cefpirome頭孢吡肟cefepime

頭孢利定cefolidin頭孢噻利cefoselis等常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothin35（一）體內(nèi)過程

1.

吸收：一般口服吸收差，需注射給藥但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐可口服

2.分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強，分布廣，可透過血腦屏障

3.排泄：主要經(jīng)腎臟排泄

注意：頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄（一）體內(nèi)過程36（二）抗菌作用

抗菌譜：1.第一代和第二代對G+菌作用較強，對

G-菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱或無效；

2.第三代和第四代對G-菌作用較強，對

G+菌作用弱

作用原理：與青霉素類抗生素相同與細菌細胞膜上的PBPs結(jié)合粘肽的形成

阻礙細胞壁合成

殺菌藥（-）（二）抗菌作用（-）37（三）臨床應用

第一代頭孢菌素：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度感染第二代頭孢菌素：主要用于產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌感染以及敏感菌所致感染，一般革蘭陰性桿菌感染可作首選藥

第三代、第四代頭孢菌素：主要用于重癥耐藥革蘭陰性桿菌感染

（三）臨床應用38（四）不良反應

1.過敏反應：過敏性休克罕見，與青霉素有交叉過敏

2.腎毒性：第一代多見

注意：避免與腎毒性的藥物合用如：氨基糖苷類、萬古霉素、高效利尿藥等

3.靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌酮；防治：VitK4.高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽

5.其他：“醉酒樣”反應、二重感染等（四）不良反應39（五）各代頭孢菌素的特點

第一代頭孢菌素

1.體內(nèi)過程：組織穿透力差，腦脊液濃度低；

2.抗菌譜：對G+菌（含耐藥金葡菌）作用強

2~4代頭孢菌素對G-菌作用弱對銅綠假單胞菌、厭氧菌無效

3.酶穩(wěn)定性：對青霉素酶穩(wěn)定，但對_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性2~4代頭孢

4.不良反應：有腎毒性（五）各代頭孢菌素的特點40

第二代頭孢菌素

1.抗菌譜

G+菌：作用與第一代相仿或稍遜；

G-菌：比第一代強；

銅綠假單胞菌：無效

厭氧菌：部分藥物有效

2.對多種_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

3.腎毒性較第一代降低

41第三代頭孢菌素1.分布廣，組織穿透力強，有一定量滲入腦脊液；

t1/2延長

2.G+菌：作用不及第一代和第二代

G-菌：強于第一代和第二代

銅綠假單胞菌及厭氧菌：有較強作用對多種_內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定4.對腎臟基本無毒性第三代頭42

第四代頭孢菌素

1.對革蘭陰性菌作用較強

2.對β_內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導的酶穩(wěn)定

3.無腎臟毒性

43各代頭孢菌素的特點小結(jié)藥名抗菌譜酶穩(wěn)定性用途腎毒性

G+G-第一代

強弱青霉素酶穩(wěn)定耐青霉素酶銅綠假單胞菌-內(nèi)酰胺酶差金葡菌感染及厭氧菌無效第二代強稍強-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶耐藥G-

銅綠假單胞菌穩(wěn)定桿菌感染；降低無效，部分對敏感G+菌感染厭氧菌有效第三代弱強高度穩(wěn)定重癥耐藥G-基本無毒銅綠假單胞菌桿菌感染及厭氧菌有效第四代弱更強

更穩(wěn)定同上無毒

大各代頭孢菌素的特點小結(jié)藥名抗菌譜44五、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素

化學結(jié)構(gòu)：-內(nèi)酰胺環(huán)雜環(huán)藥物分類：（一）頭霉素類（二）碳青霉烯類（三）氧頭孢烯類（四）單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素（五）-內(nèi)酰胺酶抑制劑五、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素化學結(jié)構(gòu)：-內(nèi)酰胺環(huán)45

（一）頭霉素類

頭孢西丁（Cefoxitin）頭孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌譜廣，對G-桿菌作用強，對厭氧菌高敏，對耐甲氧西林金葡菌敏感性差，對銅綠假單孢菌無效；2、用于G-菌和厭氧菌所致的感染（一）頭霉素類1、抗菌譜廣，對G-桿菌作用強，對46（二）碳青霉烯類亞胺培南（Imipenem)1、抗菌譜廣，作用強，對多數(shù)G+、G-菌有效，對厭氧菌是-內(nèi)酰胺類中作用最強者2、不僅對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用3、易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑制劑西司他丁合用4、臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染（二）碳青霉烯類1、抗菌譜廣，作用強，對多數(shù)G+、G-菌有效47（三）氧頭孢烯類

拉氧頭孢（Latamoxef）1、抗菌譜廣，作用強、持久，與第三代頭孢菌素相似2、對厭氧菌尤其脆弱類桿菌作用強

（四）單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素

氨曲南（Azthreonam）1、對G-桿菌高敏，G+球菌、厭氧菌耐藥，為窄譜殺菌劑2、對G-桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定3、用于G-需氧菌所致感染（三）氧頭孢烯類1、抗菌譜廣，作用強、持久，48（五）-內(nèi)酰胺酶抑制劑

克拉維酸（ClavulanicAcid）舒巴坦（Sulbactam）1、本身無或有微弱的抗菌活性，但能抑制-內(nèi)酰胺酶，保護-內(nèi)酰胺類抗生素免受水解；2、對質(zhì)粒編碼的-內(nèi)酰胺酶敏感，對染色體介導的-內(nèi)酰胺酶作用弱；3、與-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合用于敏感菌所致的感染（五）-內(nèi)酰胺酶抑制劑1、本身無或有微弱的抗菌活性，但能49小結(jié)（一）

1、-內(nèi)酰胺類抗生素包括兩類：

2、-內(nèi)酰胺類抗生素共同的化學結(jié)構(gòu)：

3、-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機理：

4、細菌最常見的耐藥機制：

5、何謂牽制機制？

6、青霉素類分為哪幾類？

7、天然青霉素為譜期劑

青霉素類、頭孢菌素類-內(nèi)酰胺環(huán)抑制粘肽合成酶（PBPs）導致細胞壁缺損產(chǎn)生水解酶青霉素酶-內(nèi)酰胺酶窄繁殖殺菌小結(jié)（一）1、-內(nèi)酰50小結(jié)（二）8、青霉素的抗菌譜；首選用于哪些疾病？9、青霉素的主要不良反應：最嚴重不良反應：首選搶救藥物：10、青霉素過敏反應的防治措施11、頭孢菌素類與青霉素相比的特點12、各代頭孢菌素類發(fā)展的基本規(guī)律13、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素包括哪幾類？14、亞胺培南需與何藥合用？過敏反應過敏性休克腎上腺素西司他丁小結(jié)（二）8、青霉素的抗菌譜；首選用于哪些疾51

-內(nèi)酰胺類抗生素

（-lactamantibiotics）-內(nèi)酰胺類抗生素52

一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性二、細菌的耐藥性三、青霉素類抗生素四、頭孢菌素類抗生素五、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素講授內(nèi)容一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性講授內(nèi)容53

β-內(nèi)酰胺類抗生素（-Lactamantibiotics）系指化學結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，臨床最為常用的藥物是：青霉素類：基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青霉烷酸頭孢菌素類：基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸。β-內(nèi)酰胺類抗生素（-Lactamant54基本化學結(jié)構(gòu)青霉素類基本結(jié)構(gòu)-內(nèi)酰胺環(huán)基本化學結(jié)構(gòu)青霉素類基本結(jié)構(gòu)-內(nèi)酰胺環(huán)55頭孢菌素基本結(jié)構(gòu)-內(nèi)酰胺環(huán)頭孢菌素基本結(jié)構(gòu)-內(nèi)酰胺環(huán)56克拉維酸---β內(nèi)酰胺酶抑制劑-內(nèi)酰胺環(huán)克拉維酸---β內(nèi)酰胺酶抑制劑-內(nèi)酰胺環(huán)57

2.有交叉過敏反應

完全交叉過敏

頭孢菌素類

部分交叉過敏部分交叉過敏天然青霉素半合成青霉素一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性2.有交叉過敏反應完全交叉過敏頭孢菌素類583.抗菌機理相同（1）通過競爭細菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制細胞壁的粘肽合成，造成細菌細胞壁缺損，大量的水分涌進細菌體內(nèi)，使細菌腫脹、破裂、死亡；（2）促發(fā)自溶酶活性，使細菌溶解。一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性3.抗菌機理相同（1）通過競爭細菌的粘肽合成酶，即青霉素59青霉素作用機理－－抑制細菌細胞壁合成青霉素作用機理－－抑制細菌細胞壁合成60青霉素類青霉素與細菌肽聚糖合成中的成份之一D－丙氨酰－D－丙氨酸結(jié)構(gòu)類似，抑制轉(zhuǎn)肽酶的作用，從而阻止肽鏈的交聯(lián)，破壞細菌細胞壁的合成。D－丙氨酰－D－丙氨酸青霉素類青霉素與細菌肽聚糖合成中的成份之一D－丙氨酰－61根據(jù)藥物通過第一道穿透屏障的易難度；對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；與靶位的親和力不同；可將對-內(nèi)酰胺類藥物的抗菌作用分為6種作用類型一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：根據(jù)藥物通過第一道穿透屏障的易難度；一、-內(nèi)酰胺類62一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：

I類：窄譜抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透過革蘭陽性菌的粘肽層，但不能透過革蘭陰性菌的外膜屏障，屬于僅對革蘭陽性菌有效而對革蘭陰性桿菌無效的窄譜抗生素；II類：廣譜-內(nèi)酰胺類——如氨芐西林、羧芐西林、阿洛西林、哌拉西林、亞胺培南及某些頭孢菌素，既能適度透過革蘭陽性菌的粘肽層，又能很好的透過革蘭陰性菌的外膜，因而具有廣譜抗菌作用，但對革蘭陽性菌的作用不如青霉素G；一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：I63一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：Ⅲ類：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革蘭陽性球菌細胞外的_內(nèi)酰胺酶滅活，不能到達PBPS

部位，因此，產(chǎn)酶菌株對其產(chǎn)生明顯的耐藥性；IV類：耐革蘭陽性菌產(chǎn)生的酶——如苯唑西林、氯唑西林及一、二代頭孢菌素和亞胺培南等，對革蘭陽性球菌的產(chǎn)酶菌株有效，但對染色體突變而改變

PBPS結(jié)構(gòu)者無效；一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：Ⅲ64一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：V類：耐革蘭陰性球菌產(chǎn)生少量的酶——如羧芐西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代頭孢菌素對胞膜外間隙存在少量_內(nèi)酰胺酶時有效，大量酶時則被水解失活；VI類：耐革蘭陰性球菌產(chǎn)生大量的酶——如第三、四代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等，對酶十分穩(wěn)定，即使胞膜外間隙存在大量的_內(nèi)酰胺酶仍有抗菌作用，但對因染色體突變改變了PBPS

結(jié)構(gòu)的細菌則失去抗菌作用。一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性4.有六種藥物作用類型：V65（一）產(chǎn)生水解酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合（三）靶位結(jié)構(gòu)改變（四）胞壁外膜通透性改變（五）自溶酶缺少一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性5.細菌產(chǎn)生耐藥性的機制相同

一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性5.細菌產(chǎn)生耐藥性的機制相同66（一）產(chǎn)生水解酶

最常見的機制金葡菌、大腸桿菌青霉素酶青霉素綠膿桿菌-內(nèi)酰胺酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合

牽制機制廣譜青霉素-內(nèi)酰胺酶

2~3代頭孢菌素

形成屏障作用藥物滯留膜外不能與PBPs結(jié)合頭孢菌素+結(jié)合（一）產(chǎn)生水解酶最常見的機制頭孢菌素+67（三）靶位結(jié)構(gòu)改變

PBP的質(zhì)：甲氧西林耐藥金葡菌PBP2

高度耐藥

PBP的量：增加低、中度耐藥（四）胞壁外膜通透性改變

-內(nèi)酰胺類OmpF外膜孔道蛋白進入菌體大腸桿菌OmpF丟失耐藥（五）缺少自溶酶有些細菌缺少自溶酶，如金葡菌對青霉素、頭孢菌素的耐藥突變（三）靶位結(jié)構(gòu)改變突變68

二、青霉素類抗生素（PenicillinAntibiotics）青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的_內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性所必需，已開發(fā)眾多側(cè)鏈各異的人工半合成青霉素。

分類天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及雙氫F等成分，其中以青霉素G

性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強，產(chǎn)量高，用于臨床；半合成青霉素：用人工合成的不同基團取代天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得。二、青霉素類抗生素青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸（6-A69（一）天然青霉素

青霉素G（PenicillinG）第一個用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質(zhì)：不穩(wěn)定（1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用特點：不耐酸、不耐酶、窄譜（一）天然青霉素第一個用于臨床的抗生素70【體內(nèi)過程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴；2、分布：主要分布于細胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透過血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達有效濃度；3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90%

經(jīng)腎小管分泌；因此，合用丙磺舒可競爭青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除延長作用時間。【體內(nèi)過程】71

【抗菌作用】

青霉素對繁殖期敏感菌有強大的殺菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋體，屬窄譜抗生素。

1、G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等

2、G+桿菌：白喉、破傷風、炭疽桿菌、厭氧破傷風桿菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等

3、G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌、流感桿菌與百日咳桿菌等

4、螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等

5、放線菌

但對大多數(shù)的G-桿菌無效，對金葡菌產(chǎn)生的_內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定

【抗菌作用】72【臨床應用】首選用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致的感染，但須病人對青霉素不過敏。

1、溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等；

草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；2、肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎；3、G+桿菌感染如白喉、破傷風，但應加用相應抗毒血清以中和外毒素；4、G-球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋病；5、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；6、放線菌病【臨床應用】73【不良反應】1.過敏反應主要不良反應

表現(xiàn)：藥疹、血清病、過敏性休克（最嚴重）等

防治：（1）詢問過敏史；（2）皮試；（3）專用注射器，藥物新鮮配制；（4）避免饑餓時注射或局部用藥；（5）作好搶救準備——首選腎上腺素

【不良反應】74皮試注意事項：1.

第一次用藥需作皮試；2.更換批號需重作皮試；3.停藥3天以上重作皮試；4.

皮試陽性者禁用青霉素皮試注意事項：1.第一次用藥需作皮試；75赫氏反應用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象

表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等

機理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應（2）短時間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素

預防：初次小劑量給藥3.其他局部刺激、高血鉀、高血鈉等赫氏反應76抗菌作用強毒性低價廉

抗菌譜窄不耐胃酸，口服無效易受-內(nèi)酰胺酶破壞青霉素G優(yōu)缺點優(yōu)點：缺點：抗菌譜窄青霉素G優(yōu)缺點優(yōu)點：缺點：77二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素類（二）耐酶青霉素類（三）廣譜青霉素類（四）抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素類78（一）半合成青霉素

1.耐酸青霉素類——苯氧青霉素類

青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特點：

耐酸不耐酶

可口服

抗菌譜與青霉素同——用于輕癥感染（一）半合成青霉素79

（一）半合成青霉素

2.耐酶青霉素類——

異唑類青霉素雙氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）特點：

耐酸耐酶

可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過血腦屏障

雙氯西林作用最強，

主要用于耐青霉素G的金葡菌感染（一）半合成青霉素80（一）半合成青霉素

3.廣譜青霉素類藥物：氨芐西林（Ampicillin

)、阿莫西林、匹氨西林等

耐酸——可口服，

不耐酶——對耐藥金葡菌感染無效；

對G-桿菌有效——可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。

（一）半合成青霉素81（一）半合成青霉素4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺芐西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲類青霉素。

特點：

不耐酸不耐酶——口服無效，對耐藥金葡菌無效；

對大多數(shù)G-菌有效——可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道及泌尿道感染；

對銅綠假單胞菌作用強——主要用于銅綠假單胞菌所致的感染如燒傷創(chuàng)面感染（一）半合成青霉素82（五）主要作用于G-菌的青霉素美西林（mecillinam）

匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）

特點：

1.對G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

2.主要用于G-桿菌所致的尿路感染（五）主要作用于G-菌的青霉素83小結(jié)各種青霉素類對胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性天然青霉素：耐酸青霉素類：耐酶青霉素類：廣譜青霉素類：抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶小結(jié)各種青霉素類對胃酸和青霉素酶84四、頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素類抗生素化學結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個β_內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素相比它有如下特點：

1、抗菌譜廣，作用強

2、對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

3、過敏反應發(fā)生率低四、頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成85常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothin頭孢唑啉cefazolin

頭孢氨芐cefalexin頭孢拉定cefradin等第二代：頭孢呋辛cefuroxime頭孢孟多cefamandole

頭孢克洛cefaclor頭孢丙烯cefprozil等第三代：頭孢噻肟cefotaxime頭孢曲松ceftriaxone

頭孢他定ceftazidime頭孢哌酮cefoperazone第四代：頭孢匹羅cefpirome頭孢吡肟cefepime

頭孢利定cefolidin頭孢噻利cefoselis等常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothin86（一）體內(nèi)過程

1.

吸收：一般口服吸收差，需注射給藥但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐可口服

2.分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強，分布廣，可透過血腦屏障

3.排泄：主要經(jīng)腎臟排泄

注意：頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄（一）體內(nèi)過程87（二）抗菌作用

抗菌譜：1.第一代和第二代對G+菌作用較強，對

G-菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱或無效；

2.第三代和第四代對G-菌作用較強，對

G+菌作用弱

作用原理：與青霉素類抗生素相同與細菌細胞膜上的PBPs結(jié)合粘肽的形成

阻礙細胞壁合成

殺菌藥（-）（二）抗菌作用（-）88（三）臨床應用

第一代頭孢菌素：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度感染第二代頭孢菌素：主要用于產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌感染以及敏感菌所致感染，一般革蘭陰性桿菌感染可作首選藥

第三代、第四代頭孢菌素：主要用于重癥耐藥革蘭陰性桿菌感染

（三）臨床應用89（四）不良反應

1.過敏反應：過敏性休克罕見，與青霉素有交叉過敏

2.腎毒性：第一代多見

注意：避免與腎毒性的藥物合用如：氨基糖苷類、萬古霉素、高效利尿藥等

3.靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌酮；防治：VitK4.高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽

5.其他：“醉酒樣”反應、二重感染等（四）不良反應90（五）各代頭孢菌素的特點

第一代頭孢菌素

1.體內(nèi)過程：組織穿透力差，腦脊液濃度低；

2.抗菌譜：對G+菌（含耐藥金葡菌）作用強

2~4代頭孢菌素對G-菌作用弱對銅綠假單胞菌、厭氧菌無效

3.酶穩(wěn)定性：對青霉素酶穩(wěn)定，但對_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性2~4代頭孢

4.不良反應：有腎毒性（五）各代頭孢菌素的特點91

第二代頭孢菌素

1.抗菌譜

G+菌：作用與第一代相仿或稍遜；

G-菌：比第一代強；

銅綠假單胞菌：無效

厭氧菌：部分藥物有效

2.對多種_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

3.腎毒性較第一代降低

92第三代頭孢菌素1.分布廣，組織穿透力強，有一定量滲入腦脊液；

t1/2延長

2.G+菌：作用不及第一代和第二代

G-菌：強于第一代和第二代

銅綠假單胞菌及厭氧菌：有較強作用對多種_內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定4.對腎臟基本無毒性第三代頭93

第四代頭孢菌素

1.對革蘭陰性菌作用較強

2.對β_內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導的酶穩(wěn)定

3.無腎臟毒性

94各代頭孢菌素的特點小結(jié)藥名抗菌譜酶穩(wěn)定性