2017市級繼教項目課程

精神分裂癥的藥物治療進展江西省精神病院郭中孟2017.06.02南昌2017市級繼教項目課程

精神分裂癥的藥物治療進展講座內容一、分裂癥的癥狀維度及神經定位二、分裂癥藥物治療的神經科學基礎三、抗精神病藥物的藥理機制研究進展四、分裂癥臨床癥狀的藥物治療指導五、難治性分裂癥的治療策略講座內容一、分裂癥的癥狀維度及神經定位分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件精神分裂癥是一組臨床綜合征組合認知癥狀陰性癥狀攻擊癥狀情感癥狀陽性癥狀幻覺妄想言語混亂緊張癥

情感淡漠言語貧乏意志缺乏快感消失社會退縮

抑郁焦慮絕望自殺暴力行為興奮、攻擊敵對、不合作激越、躁狂注意力記憶力執行功能

精神分裂癥是一組臨床綜合征組合認知癥狀陰性癥狀攻擊癥狀情感癥分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件精神分裂癥藥物治療的神經科學基礎1.KandetERetal.PrinciplesofNeuralScience2.StahlSM.EssentialPsychopharmacology精神分裂癥藥物治療的神經科學基礎1.KandetERet分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件ABovinebindingaffinity;Bratsynaptosomes;allotheraffinitieshuman.*Partialagonist.1、SchmidtAWetal.Ziprasidone:anovelantipsychoticagentwithauniquehumanreceptorbindingprofile.EurJPharmacol.2001;425:197-201.2、StahlSMetal.Thepsychopharmacologyofziprasidone:receptor-bindingpropertiesandreal-worldpsychiatricpractice.JClinPsychiatry.2003;64(suppl19):6-12.受體作用潛在臨床意義拮抗D2受體治療陽性癥狀,EPS,內分泌系統作用拮抗5-HT2A受體治療陰性癥狀,降低EPS拮抗5-HT2C受體抗抑郁，改善認知激動5-HT1A受體抗抑郁，抗焦慮，改善認知，降低EPS拮抗5-HT1DA受體抗抑郁，抗焦慮抑制5-HT/NE再攝取B抗抑郁，抗焦慮拮抗α1受體體位性低血壓拮抗M1受體抗副交感神經作用(如：認知損害)拮抗H1受體鎮靜,體重增加抗精神病藥通過阻斷/激動神經遞質受體發揮作用（包括療效及副作用）抗精神病藥物受體作用及潛在臨床意義ABovinebindingaffinity;Brat分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件中腦皮質通路結節漏斗通路中腦邊緣系統通路黑質紋狀體通路對5-HT2A/D2的拮抗作用決定了SGA的臨床特征激發介導陰性癥狀和認知功能障礙的DA活性不足維持DA介導的運動抑制介導陽性癥狀的DA過度活動調節催乳素分泌StahlSM,etal.JClinPsychiatry,2003;64(suppl19):6-125-HT2A/D2拮抗作用中腦皮質通路結節漏斗通路中腦邊緣系統通路黑質紋狀體通路對5-分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件1.舒良主編,精神分裂癥防治指南.北京大學醫學出版社,2007(6):20-212.Bovinebindingaffinity;?ratsynaptosomes;allotheraffinitieshuman.SchmidtAW,LebelLA,HowardHRJr,etal.EurJPharmacol2001;3:197–201.受體齊拉西酮利培酮奧氮平喹硫平氯氮平D2++++++++++++5-HT2A+++++++++++++++++++5-HT2C+++++++++++++－++5-HT1A+++++－++5-HT1D2++++++－－α1-adrenergic++++++++++++++M1-muscarinic－－++++++++++H1-histaminergic++++++++++++++++5-HTre-uptake?++－－－－NEreuptake?++－－++

Affinityrepresentedas:+++++veryhigh,++++high,++moderate,+low,–negligible.非典型抗精神病藥物的藥理學特點1.舒良主編,精神分裂癥防治指南.北京大學醫學出版社,200精神分裂癥藥物治療需要說明的

幾個問題強調在臨床實踐中，精神科醫生治療的是臨床癥狀，而非某種疾病。精神分裂癥并非一種精神病，而是一組精神病性癥狀構成的。其臨床癥狀并不具有特異性。精神分裂癥的疾病基礎并不十分清楚，但抗精神病藥物的確能通過減少或消除癥狀來緩解痛苦。我們將精神分裂癥和精神疾病的綜合癥分解到癥狀的維度，以便針對特定的臨床癥狀來進行治療。精神分裂癥藥物治療需要說明的

幾個問題強調在臨床實踐中，精神臨床實踐中抗精神病藥的處方可能與臨床試驗時用法不太一樣。真實的患者往往更加復雜：他們雖然被診斷為某種精神障礙，但并不符合正式研究用的診斷標準；而且通常比臨床試驗研究的患者有更多的共患疾病。在臨床實踐中，不同的非典型抗精神病藥對于不同的患者可能會產生療效的差異。臨床實踐中抗精神病藥的處方可能與臨床試驗時用法不太一樣。臨床試驗所得到到的平均療效可能并不能預示臨床實踐中個體的患者所能達到的療效范圍。來自于臨床試驗的最佳劑量常常和臨床所用的最佳劑量并不一致（對某些患者來說可能劑量太高，對另一些則可能太低）。最后，雖然實際上所有的研究都是單藥治療和（或）安慰劑頭對頭比較，但在臨床實踐中，許多患者是接受兩種抗精神病藥物或抗精神病藥物合并其他精神藥物治療的。有時合并用藥是合理的而且經過深思熟慮的，但有時卻并非如此。臨床試驗所得到到的平均療效可能并不能預示臨床實踐中個體的患者

SixtyYearsofPlacebo-ControlledAntipsychoticDrugTrialsinAcuteSchizophrenia:SystematicReview,BayesianMeta-Analysis,andMeta-RegressionofEfficacyPredictors.AmJPsychiatry.2017May25

研究者針對多個電子數據庫進行了檢索，目標為發表及未獲發表的、比較抗精神病藥與安慰劑治療急性惡化精神分裂癥及相關障礙患者療效的、為期至少3周的對照研究；所涉及的藥物包括除氯氮平之外的所有至少在一個國家獲批上市的抗精神病藥；作者認為，氯氮平的療效可能優于其他藥物，將其混入分析可能不合適。速效及長效肌注劑型同樣被排除在外。值得注意的是，出于對研究質量的顧慮，研究者將所有中國研究排除在外（“WeaprioriexcludedChinesestudiesduetoseriousqualityconcerns”）。

SixtyYearsofPlacebo-Contro研究結果

分析共納入了167項隨機雙盲對照研究，共28,102名受試者，平均年齡為38.7（SD5.5）歲，平均病程為13.4（SD4.7）年；出現頻率較高的藥物包括氯丙嗪（36項研究）、氟哌啶醇（28項研究）、奧氮平（20項研究）、利培酮（15項研究）等。70項（42%）研究由藥企贊助，72項（43%）研究并非主要由藥企贊助，25項贊助情況不明。研究結果分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件主要發現如下：

總體療效

▲任何應答定義均被采納時，抗精神病藥治療的應答率為安慰劑的2倍，獲益需治數（NNT）為6。▲抗精神病藥相比于安慰劑的標準化均數差（SMD）為0.47（95%CI,0.42,0.51），但在考慮小規模研究及發表偏倚對結果的影響后，SMD即下降至0.38。▲病情至少輕度改善（CGI），或PANSS/BPRS減分≥20%的比例：抗精神病藥組為51%，安慰劑組為30%。▲病情顯著改善（CGI），或PANSS/BPRS減分≥50%的比例：抗精神病藥組為23%，安慰機組為14%。主要發現如下：脫落率

▲安慰劑組受試者全因（38%vs.56%）及無效（13%vs.26%）導致脫落的比例均顯著高于抗精神病藥組。生活質量及社會功能▲相比于安慰劑，抗精神病藥可在短期內改善生活質量（SMD0.35）及社會功能（SMD0.34）。脫落率陽性、陰性、抑郁癥狀▲相比于安慰劑，抗精神病藥針對陽性癥狀的效應值與總體癥狀大致相當（SMD0.45）?！啾扔陉栃园Y狀，抗精神病藥針對陰性（SMD0.35）及抑郁（SMD=0.27）癥狀的治療效應值相對較低。陽性、陰性、抑郁癥狀副作用

▲相比于安慰劑，抗精神病藥導致運動障礙、鎮靜、體重增加、催乳素升高、QTc間期延長的風險均更高。副作用介導因素

▲研究者共發現了16個隨時間變化的研究特征；然而，多變量meta回歸分析顯示，僅有藥企贊助及安慰劑效應的增強是抗精神病藥相比于安慰劑治療效應值的調節因素。

▲令人意外的是，相比于非藥企贊助研究，藥企贊助研究中的抗精神病藥效應值反而更低，幅度為0.16。

▲多年來，抗精神病藥治療的應答情況保持穩定。介導因素分裂癥臨床癥狀的藥物治療指導分裂癥臨床癥狀的藥物治療指導分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件精神分裂癥陽性癥狀的藥物治療精神分裂癥陽性癥狀的藥物治療分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件精神分裂癥的陰性癥狀精神分裂癥的陰性癥狀分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件精神分裂癥陰性癥狀的治療建議★

SGAs治療原發性陰性癥狀優于FGAs（B級證據，3級推薦）；★治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者，氨磺必利/奧氮平證據充足，推薦級別較高（A級證據，1級推薦）；★利培酮、喹硫平、齊拉西酮也可應用于以陰性癥狀為主的患者，但證據強度不及上述兩種SGAs（B級證據3級推薦）；精神分裂癥陰性癥狀的治療建議★部分抗抑郁藥（如西酞普蘭）對精神分裂癥陰性癥狀的增效治療無明顯效果，若使用抗抑郁藥，可酌情選擇氟西汀、曲唑酮或米氮平、米安舍林（B級證據，2級推薦）。★

rTMS對精神分裂癥陰性癥狀具有巨大潛力（B級證據，2級推薦）《中國精神分裂癥防治指南》（2015，第2版）★部分抗抑郁藥（如西酞普蘭）對精神分裂癥陰性癥狀的增效治療無精神分裂癥認知損害的治療建議★

抗精神病藥物對患者神經認知功能可產生輕至中度獲益（B級證據，3級推薦）；★沒有證據支持FGAs對患者認知功能的改善，有證據推薦SGAs用于改善患者認知功能（C3級證據，4級推薦）；★在一項比較奧氮平和氨磺必利的研究（Wagneretal.2005）中觀察到二者均對患者認知功能有中度改善，并在另一項研究（Mortimeretal.2007）中也獲證實（C3級證據，4級推薦）。精神分裂癥認知損害的治療建議★抗精神病藥物對患者神經認知功分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件緊張癥狀群或精神運動抑制治療的建議DSM-5：緊張癥可能是一種特定的抑郁癥、雙相障礙、精神病性障礙或未定型的軀體疾病。緊張癥≠精神分裂癥

▲開始治療前，應明確診斷和排除各種器質性腦病、NMS或藥源性緊張癥及心境障礙相關精神運動性抑制癥狀?！走xMCET，或舒必利靜脈滴注治療，起始劑量50-100mg/d，3-5d內滴定至目標治療劑量200-600mg/d，可持續治療1-2周。治療有效后，可繼續口服舒必利；或轉換非典型抗精神病藥治療?！鴮τ诰襁\動性抑制患者，應重視軀體營養狀況及水、電解質平衡，應及時合并軀體支持治療。緊張癥狀群或精神運動抑制治療的建議DSM-5：緊張癥可能是一分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件以自殺或自傷為突出表現患者的治療▲首選高效價、劑量滴定迅速、起效相對較快、對心境癥狀療效相對更好的非典型抗精神病藥物，如奧氮平、阿立哌唑、氨磺必利、帕利哌酮或齊拉西酮等，自殺或自傷行為突出的患者可聯合改良電抽搐治療?！?/p>

氯氮平是目前治療精神分裂癥伴自殺或自傷行為患者獲得循證研究支持證據最多的治療選擇?！绻诙街委煷_認無效，可考慮氯氮平聯合MECT治療。雖然電抽搐治療存在耐受性問題而應盡可能避免短期內頻繁重復治療療程，但因自殺或自傷行為嚴重威脅患者的生命，可根據此類風險或行為嚴重程度作為優先考慮的治療選擇之一。以自殺或自傷為突出表現患者的治療▲首選高效價、劑量滴定迅速精神分裂癥抑郁癥狀的藥物治療SSRI類：舍曲林（50md/d)作為首選合并抗精神病藥物治療精神分裂癥的抑郁癥狀是安全有效的（證據類別A，推薦1級）NaSSA類：米氮平30mg/d對精神分裂癥抑郁癥狀有改善作用（證據類別B，推薦2級）對于精神分裂癥后抑郁或精神分裂癥伴發的抑郁癥狀，合并抗抑郁藥物療效不滿意者，可以考慮使用碳酸鋰。抗精神病藥物：有證據顯示第二代抗精神病藥物在治療伴發的抑郁癥狀優于第一代藥物。精神分裂癥抑郁癥狀的藥物治療SSRI類：舍曲林（50md/d難治性精神分裂癥的藥物治療近年來的研究結果顯示精神分裂癥的發病具有神經發育異常的基礎。約10％～15％患者在起病初期即為治療抵抗精神分裂癥(treatment-resistantschizophrenia，TRS),也被稱為難治性精神分裂癥，最終約30％～60％的患者會發展為TRS。難治性精神分裂癥的藥物治療近年來的研究結果顯示精神分裂癥的發TRS的定義Ｋane等在比較氯氮平和氯丙嗪治療TRS的研究中所用的定義被多數人認可。Kane等定義：難治性精神分裂癥是指過去5年對3種抗精神病藥物）（至少２種不同化學結構）足量[相當于1000mg/d的氯丙嗪（CPZ）等效劑量]和足療程（至少６周）治療，未獲得改善的患者（BPRS總分≥45分,CGI-S≥4分，或者4項陽性癥狀中，至少２項≥４分）。TRS的定義Conley和Kelly定義過去５年經過至少2種抗精神病藥足量（400～600mg/dCPZ等效劑量）治療4～6周后，未獲臨床改善（BPRS總分≥45分，CGI-S≥４分，或者４項陽性癥狀中，至少２項≥４分）的患者。Conley和Kelly定義導致TRS的原因：患者因素：依從性疾病本身的因素：如合并軀體情況、共患其他疾病、拒醫拒藥社會環境因素：例如心理應激，家庭成員高EE表達醫生因素（醫源性）：如漏診、誤診、過快過頻換藥、不合理多種藥物合用等導致TRS的原因：難治性分裂癥的治療策略1.重新審定診斷，進一步了解患者既往用藥史及掌握形成TRS的相關因素，評估患者既往的治療依從性，著重考慮用藥個體化，必要時監測藥物血漿濃度。２.重新制定治療方案，更換合適的藥物，足量、足療程治療?？梢赃x擇以下幾種治療方案：難治性分裂癥的治療策略1.重新審定診斷，進一步了解患者既往用（１）換為氯氮平治療：一系列的研究一致證明了氯氮平治療TRS患者的顯著療效，而且氯氮平還可有效改善患者的自殺風險和攻擊性行為。由于氯氮平潛在的血液系統嚴重不良反應和代謝綜合征發生風險，換到氯氮平治療需要密切監測其不良反應。（１）換為氯氮平治療：一系列的研究一致證明了氯氮平治療TR（２）氯氮平聯合其他藥物治療策略：盡管氯氮平治療TRS有效，仍然有30％～50％的TRS患者對氯氮平治療無反應或不能耐受氯氮平的不良反應。在氯氮平治療基礎上聯合其他治療的增效策略，是臨床上常見的治療選擇，包括聯合其他抗精神病藥、心境穩定劑、抗抑郁藥和促認知藥物等。但是支持氯氮平聯合增效策略對TRS的療效證據非常弱（表7-6），最好的療效僅獲得中等效應值；而且研究方法也存在一些缺陷。目前一致的觀點還是應當保證氯氮平的足量（300～800mg/d）和足療程（至少8周）。（２）氯氮平聯合其他藥物治療策略：（３）換為其他第二代抗精神病藥治療：其他第二代抗精神病藥單藥治療TRS的研究證據相對較少。涉及到的藥物包括利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑，其中利培酮的研究較多。超過６項隨機對照研究比較了利培酮和氯氮平治療TRS患者的療效及安全性，總體療效利培酮并不優于氯氮平，但是安全性和耐受性優于氯氮平。（３）換為其他第二代抗精神病藥治療：其他第二代抗精神病藥單藥４項關于奧氮平的研究，２項比較了奧氮平和氯氮平，２項比較了奧氮平和第一代抗精神病藥氯丙嗪和氟哌啶醇。奧氮平治療TRS的總體療效不如氯氮平，與第一代藥物相似，但不良反應少于第一代抗精神病藥物。４項關于奧氮平的研究，２項比較了奧氮平和氯氮平，２項比較了奧一項隨機雙盲平行對照研究用喹硫平600mg/d治療TRS，４周未獲得明顯效果后增加到1200mg/d，雖然仍有良好的耐受性，但療效與600mg/d相當。有個案報告使用高劑量的喹硫平（1200～2400mg/d）治療TRS的陽性癥狀、攻擊行為、行為障礙等有輕微的改善。一項隨機雙盲平行對照研究用喹硫平600mg/d治療TRS，兩項隨機對照研究和兩個案例報告，氯氮平治療無效或不能耐受氯氮平不良反應的TRS患者，換為阿立哌唑單藥治療，患者病情獲得改善。兩項隨機對照研究分別評價齊拉西酮與氯氮平和氯丙嗪治療TRS患者的療效，齊拉西酮介于氯氮平和氯丙嗪之間，不良反應比兩個對照藥少。由于研究證據較少，仍需要更多與設計更嚴格的研究系統評價。兩項隨機對照研究和兩個案例報告，氯氮平治療無效或不能耐受氯氮（４）聯合電抽搐治療：有一些高質量的研究結果顯示電抽搐短期治療伴或不伴抗精神病藥治療的TRS患者，獲得總體顯著改善。電抽搐對心血管系統（如心律不齊、心臟驟停）和認知功能的不良反應較常見。（５）其他治療策略：如經顱磁刺激（rTMS）等，目前證據不多，來自于個案報告，顯示可能短期治療有效。（４）聯合電抽搐治療：有一些高質量的研究結果顯示電抽搐短期超難治性精神分裂癥的治療超難治性精神分裂癥的治療分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件難治性精神分裂癥的實用性處方

精神分裂癥的臨床轉歸往往令人失望。1/3的患者對標準藥物治療應答不佳，而完全康復者不到1/8。氯氮平是治療難治性精神分裂癥的首選藥物，但仍有一半的患者使用后無顯著改善。雖然指南也針對氯氮平療效不佳給出了一系列治療備選方案，包括使用心境穩定劑和抗抑郁藥，但卻未能指導臨床醫師如何進行選擇。DerekKetal.Skatingonthinice:pragmaticprescribingformedicationrefractoryschizophrenia.BMCPsychiatry2015,15:174

難治性精神分裂癥的實用性處方精神分裂癥的臨床轉歸往往令人失來自英國的DerekTracy等采用自然觀察研究，記錄了153例難治性精神病住院患者經三級?？漆t院治療后的轉歸，并試圖基于相關數據確定針對此類患者的最佳藥物治療策略。通過使用OPCRIT工具，研究者對受試者入院和出院時的藥物與臨床數據進行了回顧性分析。研究主要轉歸指標為入院及出院時精神癥狀的改變百分比，以及出院時的用藥情況。研究者采用探索性分析評價了個體用藥針對癥狀群的特異性。來自英國的DerekTracy等采用自然觀察研究，記錄了1本研究亮點：探索性數據表明，氯氮平適用于范圍很廣的一系列癥狀群，而奧氮平對幻覺癥狀尤其有效；氯氮平聯合拉莫三嗪的效果雖然欠佳，但后者對伴發情感癥狀效果較好。對于氯氮平單藥治療無應答的受試者，增效藥物按療效排序由高到低依次為：丙戊酸鈉、鋰鹽、氨磺必利、喹硫平、拉莫三嗪。停用無效藥物似乎并不導致精神狀態的不穩定，而與更為積極的轉歸相關，所以針對難治性患者的治療用藥應大膽取舍。

本研究亮點：謝謝謝謝2017市級繼教項目課程

精神分裂癥的藥物治療進展江西省精神病院郭中孟2017.06.02南昌2017市級繼教項目課程

精神分裂癥的藥物治療進展講座內容一、分裂癥的癥狀維度及神經定位二、分裂癥藥物治療的神經科學基礎三、抗精神病藥物的藥理機制研究進展四、分裂癥臨床癥狀的藥物治療指導五、難治性分裂癥的治療策略講座內容一、分裂癥的癥狀維度及神經定位分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件精神分裂癥是一組臨床綜合征組合認知癥狀陰性癥狀攻擊癥狀情感癥狀陽性癥狀幻覺妄想言語混亂緊張癥

情感淡漠言語貧乏意志缺乏快感消失社會退縮

抑郁焦慮絕望自殺暴力行為興奮、攻擊敵對、不合作激越、躁狂注意力記憶力執行功能

精神分裂癥是一組臨床綜合征組合認知癥狀陰性癥狀攻擊癥狀情感癥分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件精神分裂癥藥物治療的神經科學基礎1.KandetERetal.PrinciplesofNeuralScience2.StahlSM.EssentialPsychopharmacology精神分裂癥藥物治療的神經科學基礎1.KandetERet分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件ABovinebindingaffinity;Bratsynaptosomes;allotheraffinitieshuman.*Partialagonist.1、SchmidtAWetal.Ziprasidone:anovelantipsychoticagentwithauniquehumanreceptorbindingprofile.EurJPharmacol.2001;425:197-201.2、StahlSMetal.Thepsychopharmacologyofziprasidone:receptor-bindingpropertiesandreal-worldpsychiatricpractice.JClinPsychiatry.2003;64(suppl19):6-12.受體作用潛在臨床意義拮抗D2受體治療陽性癥狀,EPS,內分泌系統作用拮抗5-HT2A受體治療陰性癥狀,降低EPS拮抗5-HT2C受體抗抑郁，改善認知激動5-HT1A受體抗抑郁，抗焦慮，改善認知，降低EPS拮抗5-HT1DA受體抗抑郁，抗焦慮抑制5-HT/NE再攝取B抗抑郁，抗焦慮拮抗α1受體體位性低血壓拮抗M1受體抗副交感神經作用(如：認知損害)拮抗H1受體鎮靜,體重增加抗精神病藥通過阻斷/激動神經遞質受體發揮作用（包括療效及副作用）抗精神病藥物受體作用及潛在臨床意義ABovinebindingaffinity;Brat分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件中腦皮質通路結節漏斗通路中腦邊緣系統通路黑質紋狀體通路對5-HT2A/D2的拮抗作用決定了SGA的臨床特征激發介導陰性癥狀和認知功能障礙的DA活性不足維持DA介導的運動抑制介導陽性癥狀的DA過度活動調節催乳素分泌StahlSM,etal.JClinPsychiatry,2003;64(suppl19):6-125-HT2A/D2拮抗作用中腦皮質通路結節漏斗通路中腦邊緣系統通路黑質紋狀體通路對5-分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件1.舒良主編,精神分裂癥防治指南.北京大學醫學出版社,2007(6):20-212.Bovinebindingaffinity;?ratsynaptosomes;allotheraffinitieshuman.SchmidtAW,LebelLA,HowardHRJr,etal.EurJPharmacol2001;3:197–201.受體齊拉西酮利培酮奧氮平喹硫平氯氮平D2++++++++++++5-HT2A+++++++++++++++++++5-HT2C+++++++++++++－++5-HT1A+++++－++5-HT1D2++++++－－α1-adrenergic++++++++++++++M1-muscarinic－－++++++++++H1-histaminergic++++++++++++++++5-HTre-uptake?++－－－－NEreuptake?++－－++

Affinityrepresentedas:+++++veryhigh,++++high,++moderate,+low,–negligible.非典型抗精神病藥物的藥理學特點1.舒良主編,精神分裂癥防治指南.北京大學醫學出版社,200精神分裂癥藥物治療需要說明的

幾個問題強調在臨床實踐中，精神科醫生治療的是臨床癥狀，而非某種疾病。精神分裂癥并非一種精神病，而是一組精神病性癥狀構成的。其臨床癥狀并不具有特異性。精神分裂癥的疾病基礎并不十分清楚，但抗精神病藥物的確能通過減少或消除癥狀來緩解痛苦。我們將精神分裂癥和精神疾病的綜合癥分解到癥狀的維度，以便針對特定的臨床癥狀來進行治療。精神分裂癥藥物治療需要說明的

幾個問題強調在臨床實踐中，精神臨床實踐中抗精神病藥的處方可能與臨床試驗時用法不太一樣。真實的患者往往更加復雜：他們雖然被診斷為某種精神障礙，但并不符合正式研究用的診斷標準；而且通常比臨床試驗研究的患者有更多的共患疾病。在臨床實踐中，不同的非典型抗精神病藥對于不同的患者可能會產生療效的差異。臨床實踐中抗精神病藥的處方可能與臨床試驗時用法不太一樣。臨床試驗所得到到的平均療效可能并不能預示臨床實踐中個體的患者所能達到的療效范圍。來自于臨床試驗的最佳劑量常常和臨床所用的最佳劑量并不一致（對某些患者來說可能劑量太高，對另一些則可能太低）。最后，雖然實際上所有的研究都是單藥治療和（或）安慰劑頭對頭比較，但在臨床實踐中，許多患者是接受兩種抗精神病藥物或抗精神病藥物合并其他精神藥物治療的。有時合并用藥是合理的而且經過深思熟慮的，但有時卻并非如此。臨床試驗所得到到的平均療效可能并不能預示臨床實踐中個體的患者

SixtyYearsofPlacebo-ControlledAntipsychoticDrugTrialsinAcuteSchizophrenia:SystematicReview,BayesianMeta-Analysis,andMeta-RegressionofEfficacyPredictors.AmJPsychiatry.2017May25

研究者針對多個電子數據庫進行了檢索，目標為發表及未獲發表的、比較抗精神病藥與安慰劑治療急性惡化精神分裂癥及相關障礙患者療效的、為期至少3周的對照研究；所涉及的藥物包括除氯氮平之外的所有至少在一個國家獲批上市的抗精神病藥；作者認為，氯氮平的療效可能優于其他藥物，將其混入分析可能不合適。速效及長效肌注劑型同樣被排除在外。值得注意的是，出于對研究質量的顧慮，研究者將所有中國研究排除在外（“WeaprioriexcludedChinesestudiesduetoseriousqualityconcerns”）。

SixtyYearsofPlacebo-Contro研究結果

分析共納入了167項隨機雙盲對照研究，共28,102名受試者，平均年齡為38.7（SD5.5）歲，平均病程為13.4（SD4.7）年；出現頻率較高的藥物包括氯丙嗪（36項研究）、氟哌啶醇（28項研究）、奧氮平（20項研究）、利培酮（15項研究）等。70項（42%）研究由藥企贊助，72項（43%）研究并非主要由藥企贊助，25項贊助情況不明。研究結果分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件主要發現如下：

總體療效

▲任何應答定義均被采納時，抗精神病藥治療的應答率為安慰劑的2倍，獲益需治數（NNT）為6?！咕癫∷幭啾扔诎参縿┑臉藴驶鶖挡睿⊿MD）為0.47（95%CI,0.42,0.51），但在考慮小規模研究及發表偏倚對結果的影響后，SMD即下降至0.38?！∏橹辽佥p度改善（CGI），或PANSS/BPRS減分≥20%的比例：抗精神病藥組為51%，安慰劑組為30%?！∏轱@著改善（CGI），或PANSS/BPRS減分≥50%的比例：抗精神病藥組為23%，安慰機組為14%。主要發現如下：脫落率

▲安慰劑組受試者全因（38%vs.56%）及無效（13%vs.26%）導致脫落的比例均顯著高于抗精神病藥組。生活質量及社會功能▲相比于安慰劑，抗精神病藥可在短期內改善生活質量（SMD0.35）及社會功能（SMD0.34）。脫落率陽性、陰性、抑郁癥狀▲相比于安慰劑，抗精神病藥針對陽性癥狀的效應值與總體癥狀大致相當（SMD0.45）?！啾扔陉栃园Y狀，抗精神病藥針對陰性（SMD0.35）及抑郁（SMD=0.27）癥狀的治療效應值相對較低。陽性、陰性、抑郁癥狀副作用

▲相比于安慰劑，抗精神病藥導致運動障礙、鎮靜、體重增加、催乳素升高、QTc間期延長的風險均更高。副作用介導因素

▲研究者共發現了16個隨時間變化的研究特征；然而，多變量meta回歸分析顯示，僅有藥企贊助及安慰劑效應的增強是抗精神病藥相比于安慰劑治療效應值的調節因素。

▲令人意外的是，相比于非藥企贊助研究，藥企贊助研究中的抗精神病藥效應值反而更低，幅度為0.16。

▲多年來，抗精神病藥治療的應答情況保持穩定。介導因素分裂癥臨床癥狀的藥物治療指導分裂癥臨床癥狀的藥物治療指導分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件精神分裂癥陽性癥狀的藥物治療精神分裂癥陽性癥狀的藥物治療分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件精神分裂癥的陰性癥狀精神分裂癥的陰性癥狀分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件精神分裂癥陰性癥狀的治療建議★

SGAs治療原發性陰性癥狀優于FGAs（B級證據，3級推薦）；★治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者，氨磺必利/奧氮平證據充足，推薦級別較高（A級證據，1級推薦）；★利培酮、喹硫平、齊拉西酮也可應用于以陰性癥狀為主的患者，但證據強度不及上述兩種SGAs（B級證據3級推薦）；精神分裂癥陰性癥狀的治療建議★部分抗抑郁藥（如西酞普蘭）對精神分裂癥陰性癥狀的增效治療無明顯效果，若使用抗抑郁藥，可酌情選擇氟西汀、曲唑酮或米氮平、米安舍林（B級證據，2級推薦）?！?/p>

rTMS對精神分裂癥陰性癥狀具有巨大潛力（B級證據，2級推薦）《中國精神分裂癥防治指南》（2015，第2版）★部分抗抑郁藥（如西酞普蘭）對精神分裂癥陰性癥狀的增效治療無精神分裂癥認知損害的治療建議★

抗精神病藥物對患者神經認知功能可產生輕至中度獲益（B級證據，3級推薦）；★沒有證據支持FGAs對患者認知功能的改善，有證據推薦SGAs用于改善患者認知功能（C3級證據，4級推薦）；★在一項比較奧氮平和氨磺必利的研究（Wagneretal.2005）中觀察到二者均對患者認知功能有中度改善，并在另一項研究（Mortimeretal.2007）中也獲證實（C3級證據，4級推薦）。精神分裂癥認知損害的治療建議★抗精神病藥物對患者神經認知功分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件緊張癥狀群或精神運動抑制治療的建議DSM-5：緊張癥可能是一種特定的抑郁癥、雙相障礙、精神病性障礙或未定型的軀體疾病。緊張癥≠精神分裂癥

▲開始治療前，應明確診斷和排除各種器質性腦病、NMS或藥源性緊張癥及心境障礙相關精神運動性抑制癥狀。▲首選MCET，或舒必利靜脈滴注治療，起始劑量50-100mg/d，3-5d內滴定至目標治療劑量200-600mg/d，可持續治療1-2周。治療有效后，可繼續口服舒必利；或轉換非典型抗精神病藥治療?！鴮τ诰襁\動性抑制患者，應重視軀體營養狀況及水、電解質平衡，應及時合并軀體支持治療。緊張癥狀群或精神運動抑制治療的建議DSM-5：緊張癥可能是一分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件分裂癥藥物治療進展(62郭中孟院內講課)課件以自殺或自傷為突出表現患者的治療▲首選高效價、劑量滴定迅速、起效相對較快、對心境癥狀療效相對更好的非典型抗精神病藥物，如奧氮平、阿立哌唑、氨磺必利、帕利哌酮或齊拉西酮等，自殺或自傷行為突出的患者可聯合改良電抽搐治療?！?/p>

氯氮平是目前治療精神分裂癥伴自殺或自傷行為患者獲得循證研究支持證據最多的治療選擇?！绻诙街委煷_認無效，可考慮氯氮平聯合MECT治療。雖然電抽搐治療存在耐受性問題而應盡可能避免短期內頻繁重復治療療程，但因自殺或自傷行為嚴重威脅患者的生命，可根據此類風險或行為嚴重程度作為優先考慮的治療選擇之一。以自殺或自傷為突出表現患者的治療▲首選高效價、劑量滴定迅速精神分裂癥抑郁癥狀的藥物治療SSRI類：舍曲林（50md/d)作為首選合并抗精神病藥物治療精神分裂癥的抑郁癥狀是安全有效的（證據類別A，推薦1級）NaSSA類：米氮平30mg/d對精神分裂癥抑郁癥狀有改善作用（證據類別B，推薦2級）對于精神分裂癥后抑郁或精神分裂癥伴發的抑郁癥狀，合并抗抑郁藥物療效不滿意者，可以考慮使用碳酸鋰?？咕癫∷幬铮河凶C據顯示第二代抗精神病藥物在治療伴發的抑郁癥狀優于第一代藥物。精神分裂癥抑郁癥狀的藥物治療SSRI類：舍曲林（50md/d難治性精神分裂癥的藥物治療近年來的研究結果顯示精神分裂癥的發病具有神經發育異常的基礎。約10％～15％患者在起病初期即為治療抵抗精神分裂癥(treatment-resistantschizophrenia，TRS),也被稱為難治性精神分裂癥，最終約30％～60％的患者會發展為TRS。難治性精神分裂癥的藥物治療近年來的研究結果顯示精神分裂癥的發TRS的定義Ｋane等在比較氯氮平和氯丙嗪治療TRS的研究中所用的定義被多數人認可。Kane等定義：難治性精神分裂癥是指過去5年對3種抗精神病藥物）（至少２種不同化學結構）足量[相當于1000mg/d的氯丙嗪（CPZ）等效劑量]和足療程（至少６周）治療，未獲得改善的患者（BPRS總分≥45分,CGI-S≥4分，或者4項陽性癥狀中，至少２項≥４分）。TRS的定義Conley和Kelly定義過去５年經過至少2種抗精神病藥足量（400～600mg/dCPZ等效劑量）治療4～6周后，未獲臨床改善（BPRS總分≥45分，CGI-S≥４分，或者４項陽性癥狀中，至少２項≥４分）的患者。Conley和Kelly定義導致TRS的原因：患者因素：依從性疾病本身的因素：如合并軀體情況、共患其他疾病、拒醫拒藥社會環境因素：例如心理應激，家庭成員高EE表達醫生因素（醫源性）：如漏診、誤診、過快過頻換藥、不合理多種藥物合用等導致TRS的原因：難治性分裂癥的治療策略1.重新審定診斷，進一步了解患者既往用藥史及掌握形成TRS的相關因素，評估患者既往的治療依從性，著重考慮用藥個體化，必要時監測藥物血漿濃度。２.重新制定治療方案，更換合適的藥物，足量、足療程治療?？梢赃x擇以下幾種治療方案：難治性分裂癥的治療策略1.重新審定診斷，進一步了解患者既往用（１）換為氯氮平治療：一系列的研究一致證明了氯氮平治療TRS患者的顯著療效，而且氯氮平還可有效改善患者的自殺風險和攻擊性行為。由于氯氮平潛在的血液系統嚴重不良反應和代謝綜合征發生風險，換到氯氮平治療需要密切監測其不良反應。（１）換為氯氮平治療：一系列的研究一致證明了氯氮平治療TR（２）氯氮平聯合其他藥物治療策略：盡管氯氮平治療TRS有效，仍然有30％～50％的TRS患者對氯氮平治療無反應或不能耐受氯氮平的不良反應。在