1學習要求（learningobjectives）Identifytheconceptofsolution，saturatedsolution，unsaturatedsolution，supersaturatedsolution(掌握溶液、飽和溶液、不飽和溶液、超飽和溶液的概念)掌握藥物溶解度與溶出速度的概念與表示方法，影響藥物溶解度與溶出速度的因素及增加藥物溶解度與溶出速度的方法。熟悉藥用溶劑的種類及性質；溶解度的測定方法；理解藥物在油水兩相中分配的含義。1學習要求（learningobjectives）Iden2藥物溶液的形成—基本理論知識

solutions2藥物溶液的形成—基本理論知識solutions3SomeDefinitions3SomeDefinitions4PartsofaSolutionSOLUTE(溶質)

–thepartofasolutionthatisbeingdissolved(usuallythelesseramount)SOLVENT（溶劑）

–thepartofasolutionthatdissolvesthesolute(usuallythegreateramount)Solute+Solvent=Solution（溶液）4PartsofaSolutionSOLUTE(溶質)5DefinitionsSolutionscanbeclassifiedassaturatedorunsaturated（不飽和的）.Asaturated

solutioncontainsthemaximumquantityofsolutethatdissolvesatthattemperature.Anunsaturatedsolutioncontainslessthanthemaximumamountofsolutethatcandissolveataparticulartemperature5DefinitionsSolutionscanbec6Definitions

《中國藥典》關于溶解度的描述方法

solubility（溶解度）：在一定溫度下，在一定量溶劑中達飽和時溶解的最大藥量。是反映藥物溶解性的重要指標。溶解度術語

溶解限度極易溶解易溶溶解略溶微溶極微溶幾乎不溶或不溶系指溶質1g（ml）能在溶劑不到1ml中溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑1~不到10ml中溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑10~不到30ml中溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑30~不到100ml中溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑100~不到1000ml中溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑1000~不到10000ml中溶解系指溶質1g（ml）在溶劑10000ml中不能完全溶解6Definitions《中國藥典》關于溶解度的描述方7DefinitionsSUPERSATURATEDSOLUTIONS

containmoresolutethanispossibletobedissolved

一定溫度、壓力下，當溶液中溶質的濃度已超過該溫度、壓力下的溶質的溶解度，而溶質仍不析出的現象叫過飽和現象，此時的溶液稱為過飽和溶液7DefinitionsSUPERSATURATEDSOL8Supersaturatedsolutionsareunstable.Thesupersaturationisonlytemporary,andusuallyaccomplishedinoneoftwoways:1.Warmthesolventsothatitwilldissolvemore,thencoolthesolution2.Evaporatesomeofthesolventcarefullysothatthesolutedoesnotsolidifyandcomeoutofsolution過飽和溶液是不穩定的，當往溶液中加入一小塊溶質晶體，即能引起過飽和溶液中溶質的結晶。8Supersaturatedsolutionsare9Supersaturated

SodiumAcetate(醋酸鈉)Oneapplicationofasupersaturatedsolutionisthesodiumacetate“heatpack.”

9Supersaturated

SodiumAcetat10醋酸鈉溶解和結晶的反應式為：當醋酸鈉過飽和溶液結晶時，反應向左邊進行，放出大量的熱結晶后的溶液可以重新加熱使用，循環利用10醋酸鈉溶解和結晶的反應式為：11IONICCOMPOUNDS

CompoundsinAqueousSolutionManyreactionsinvolveioniccompounds,especiallyreactionsinwater—aqueoussolutions.11IONICCOMPOUNDS

Compoundsi12AqueousSolutionHowdoweknowionsarepresentinaqueoussolutions?Thesolutions

_______________TheyarecalledELECTROLYTESHCl,MgCl2,andNaClarestrongelectrolytes.

Theydissociatecompletely(ornearlyso)intoions.

12AqueousSolutionHowdowekn13AqueousSolutions

Somecompoundsdissolveinwaterbutdonotconductelectricity.Theyarecalled

nonelectrolytes.

Examplesinclude:sugarethanolethyleneglycol(乙二醇)13AqueousSolutionsExamplesi141415摩爾濃度/物質的量濃度由于溶液的體積隨溫度而變，物質的量濃度也隨溫度而變。

15摩爾濃度/物質的量濃度由于溶液的體積隨溫度而變，161.0Lofwaterwasusedtomake1.0Lofsolution.Noticethewaterleftover.

161.0Lofwaterwasusedtom17PROBLEM:Dissolve5.00gofNiCl2?6H2Oinenoughwatertomake250mLofsolution.CalculatetheMolarity.

Step1:

calculatemolesofNiCl2?6H2O

Step2:

calculatemolarity[NiCl2?6H2O]=0.0841M17PROBLEM:Dissolve5.00gof18USINGMOLARITYWhatmassofoxalicacid,H2C2O4,isrequiredtomake250.mLofa0.0500Msolution?Moles=M·VStep1:ChangemLtoL.250mL*1L/1000mL=0.250LStep2:Calculate.Moles=(0.0500mol/L)(0.250L)=0.0125molesStep3:Convertmolestograms.(0.0125mol)(90.00g/mol)=1.13g18USINGMOLARITYWhatmassofo19LearningCheck19LearningCheck20ConcentrationUnitsNeedconc.unitstotellusthenumberofsoluteparticlespersolventparticle.Theunit“molarity”doesnotdothis!

20ConcentrationUnitsNeedconc21TwoOtherConcentrationUnitsMOLALITY,m(重量摩爾濃度)不隨溫度變化而改變%bymass（重量百分濃度）不隨溫度變化而改變21TwoOtherConcentrationUnit22CalculateConcentrationDissolve62.1g(1.00mol)ofethyleneglycolin250.gofH2O.Calculatemolalityand%bymassofethyleneglycol.

22CalculateConcentrationDisso23CalculateConcentrationDissolve62.1g(1.00mol)ofethyleneglycolin250.gofH2O.Calculatem&%ofethyleneglycol(bymass

).

CalculatemolalityCalculateweight%23CalculateConcentrationDisso24Asolutioncontains15gNa2CO3and235gofH2O?Whatisthemass%ofthesolution?1)15%Na2CO3

2)6.4%Na2CO3

3)6.0%Na2CO3

LearningCheck24Asolutioncontains15gNa25HowmanygramsofNaClareneededtoprepare250gofa10.0%(bymass)NaClsolution?Usingmass%25HowmanygramsofNaClaren26Trythismolalityproblem

25.0gofNaClisdissolvedin5000.mLofwater.Findthemolality(m)oftheresultingsolution.m=molsolute/kgsolvent

Sincethedensityofwateris1g/mL,5000mL=5000g,whichis5kg

=

0.427molNaCl

=0.0854msaltwater

26Trythismolalityproblem

2527溶解度的測定方法

稱取研成細粉的供試品或量取液體供試品，置于一定容量的溶劑中(25℃±2℃)，每隔5min強力振搖30s，觀察30分鐘內溶解情況，如看不見溶質顆粒或液滴時，即視為完全溶解。藥物的特性溶解度藥物的平衡溶解度27溶解度的測定方法稱取研成細粉的供試品或量取液體供試品28溶解度的測定方法⑴藥物的特性溶解度及測定方法Intrinsicsolubility:

是指藥物不含任何雜質，在溶劑中不發生解離或締合，也不發生相互作用時所形成的飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數之一。方法----在測定數份不同程度過飽和溶液的情況下，將配制好的溶液恒溫振蕩達到溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并做適當稀釋，測定藥物在飽和溶液中的濃度。28溶解度的測定方法⑴藥物的特性溶解度及測定方法Intrin29+-29+-30⑵藥物的平衡溶解度及測定方法Equilibriumsolubility/apparentsolubility測定方法：取數份藥物，配制從不飽和~飽和的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實際濃度S，并對配制溶液濃度C作圖。

30⑵藥物的平衡溶解度及測定方法Equilibriumso313132考慮到藥物及制劑的貯存與使用，一般需要在兩種溫度條件下進行（低溫4~5℃、體溫）若了解pH的影響，應在酸性和堿性兩種溶劑系統測定溶解度測定時要注意攪拌和達到平衡的時間測定取樣時要保持溫度與測試溫度一致，并濾除未溶的藥物藥物的溶解度及測定的注意事項32考慮到藥物及制劑的貯存與使用，一般需要在兩種溫度條件下進33①溶劑相似相溶（極性相近的物質可以互溶）氫鍵(分子內氫鍵，易溶于非極性溶劑；與極性溶劑形成分子間氫鍵，易溶于極性溶劑)制成鹽引入親水基團藥物溶解度的影響因素33①溶劑相似相溶（極性相近的物質可以互溶）藥物溶解34②溶劑化作用與水合作用

陽離子與水間作用力強離子大小及離子表面積是水分子極化的決定因素34②溶劑化作用與水合作用陽離子與水間作用力強35溶劑選擇的三條通用規律可遵循1.極性相似原則2.溶劑化原則

溶劑化是指溶劑分子對溶質分子產生的相互作用，當作用力大于溶質分子的內聚力時，便使溶質分子彼此分開而溶于溶劑中。如極性分子和聚合物的極性基團相互吸引而產生溶劑化作用，使聚合物溶解。

3.溶解度參數原則。

即如果溶劑的溶解度參數和聚合物的溶解度參數相近或相等時，就能使這一聚合物溶解35溶劑選擇的三條通用規律可遵循36③晶型的影響多晶型：晶型不同，晶格能不同。

熔點、溶解速度、溶解度不同。無定型：無結晶結構，自由能大偽多晶型：結晶過程中，溶劑分子進入晶格----溶劑化物36③晶型的影響多晶型：晶型不同，晶格能不同。37④粒子大小的影響增加難溶性藥物溶解度方法——微粉化難溶性藥物：微粒在100nm以下時，溶解度隨粒徑減小而增加注37④粒子大小的影響增加難溶性藥物溶解度方法——微粉化難溶性38⑤溫度的影響溫度：取決于溶解過程是吸熱還是放熱吸熱過程ー溶解度隨溫度升高而升高放熱過程ー溶解度隨溫度升高而降低38⑤溫度的影響溫度：39⑥pH與同離子效應1.pH：多數藥物為有機弱酸、弱堿及其鹽類2.同離子效應：藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分時39⑥pH與同離子效應1.pH：多數藥物為有機弱酸、弱堿及40⑦混合溶劑的影響如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組成混合溶劑混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以氫鍵結合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。潛溶：在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純溶劑中出現極大值，這種現象稱為cosolvency，這種溶劑稱為潛溶劑（cosolvent）40⑦混合溶劑的影響如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組41⑧添加物的影響加入增溶劑：solubilization系指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程加入助溶劑：Hydrotropy系指難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性絡合物、復鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（水）中的溶解度。41⑧添加物的影響加入增溶劑：加入助溶劑：421.助溶劑可溶于水2.多為低分子化合物（不是表面活性劑）3.可與藥物形成絡合物例：加入碘化鉀配制5%含碘水溶液助溶劑421.助溶劑可溶于水助溶劑43

常用助溶劑二種類型⑴某些有機酸及其鈉鹽

如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等⑵酰胺類化合物

如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等一般根據藥物性質，選用與其能形成水溶性絡合物、復鹽或締合物的物質43常用助溶劑二種類型一般根據藥物性質，選用與其能形44表3常見的難溶性藥物與其應用的助溶劑Table3Commonuseddrugsofpoorsolubilityandtherelevanthydrotrope藥物助溶劑碘碘化鉀，聚乙烯吡咯烷酮咖啡因苯甲酸鈉，水楊酸鈉，對氨基苯甲酸鈉，枸櫞酸鈉，煙酰胺可可豆堿水楊酸鈉，苯甲酸鈉，煙酰胺茶堿二乙胺，其他脂肪族胺，煙酰胺，苯甲酸鈉鹽酸奎寧烏拉坦，尿素核黃素苯甲酸鈉，水楊酸鈉，煙酰胺，尿素，乙酰胺，烏拉坦安絡血水楊酸鈉，煙酰胺，乙酰胺氫化可的松苯甲酸鈉，鄰、對、間羥苯甲酸鈉，二乙胺，煙酰胺鏈霉素蛋氨酸，甘草酸紅霉素乙酰琥珀酸酯，Vc新霉素精氨酸44表3常見的難溶性藥物與其應用的助溶劑藥物助溶劑451具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑solubilizer2被增溶的物質稱為增溶質solubilizates3每1g增溶劑能增溶藥物的克數稱為增溶量增溶相關概念451具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑solubilize46

形成“膠束”膠束的內部與周圍溶劑的介電常數不同增溶的原理？？？46形成“膠束”膠束的內部與周圍溶劑的介電常數不同增溶的原47常用的增溶劑：聚山梨酯類(Polysorbate，商品名為吐溫,Tween)、氧乙烯脂肪酸酯類(商品名為賣澤，Myrij)等。47常用的增溶劑：聚山梨酯類(Polysorbate，商品名481.增加難溶性藥物的溶解度

2.制得的增溶制劑穩定性好增溶的作用防止藥物被氧化防止藥物被水解481.增加難溶性藥物的溶解度

2.制得的增溶制劑穩定49影響增溶的因素①增溶劑的種類②藥物的性質③加入順序④增溶劑的用量49影響增溶的因素①增溶劑的種類501.聚山梨酯-80及其加入順序對布洛芬增溶的影響(1)取蒸餾水50mL于100mL燒杯中，

加布洛芬50mg,反復攪拌，放置約15min,觀察并記錄布洛芬的溶解情況。(2)取蒸餾水50mL于100mL燒杯中,加聚山梨酯-803~4mL,攪拌均勻后，加布洛芬50mg,

反復攪拌，放置約20min，觀察并記錄布洛芬的溶解情況，計算藥物的溶解度。(3)取蒸餾水50mL于100mL燒杯中，

加布洛芬50mg，混勻，加聚山梨酯-803~4mL,反復攪拌，放置約20min，觀察并記錄布洛芬的溶解情況。(4)加布洛芬50mg于100mL燒杯中，加聚山梨酯-803~4mL，混勻，加蒸餾水10mL，反復攪拌，放置20min，觀察并記錄布洛芬的溶解情況。501.聚山梨酯-80及其加入順序對布洛芬增溶的影響512.聚山梨酯的種類及溫度對布洛芬增溶的影響

(1)取蒸餾水50mL兩份，分別置于100mL燒杯中，分別加聚山梨酯–20和聚山梨酯–403~4mL,攪拌均勻后，加布洛芬50mg,

反復攪拌，放置約20min，0.45μm微孔濾膜過濾，取濾液2.5mL，以蒸餾水稀釋并定容至100mL，于波長222nm(,449)下測吸收度（空白對照液為同量聚山梨酯，加水50mL，取2.5mL稀釋并定容至100mL），分別計算藥物溶解度。(2)取蒸餾水50mL兩份,分別加聚山梨酯–803~4mL,攪拌均勻后，各加布洛芬50mg，分別于室溫、55℃恒溫攪拌約15min，微孔濾膜過濾，取濾液2.5mL，以蒸餾水稀釋并定容至100mL，同上法分別測吸收度，計算溶解度并與（1）結果相比較。512.聚山梨酯的種類及溫度對布洛芬增溶的影響52稱取茶堿三份（每份約0.15g）取茶堿一份放入燒杯中，然后加水20mL，攪拌，觀察現象。取茶堿一份放入燒杯中，加水19mL，攪拌，然后滴加乙二胺約1mL，觀察現象。取茶堿一份放入燒杯中，加同量煙酰胺后，加水約1mL,攪拌，再補加水至20mL,觀察現象。52稱取茶堿三份（每份約0.15g）53ColligativeProperties

(依數性)

Onaddingasolutetoasolvent,thepropertiesofthesolventaremodified.

Vaporpressuredecreases

(蒸汽壓下降)

Meltingpointdecreases

(熔點下降)

Boilingpointincreases(沸點升高)

Osmosisispossible(osmoticpressure)

ThesechangesarecalledCOLLIGATIVEPROPERTIES.Theydependonlyonthe

NUMBER

ofsoluteparticlesrelativetosolventparticles,notontheKINDofsoluteparticles.53ColligativeProperties(依數性)54ChangeinFreezingPoint54ChangeinFreezingPoint55BoilingPointElevationand

FreezingPointDepression

?T=K?m?i

i=van’tHofffactor=numberofparticlesproducedpermolecule/formulaunit.Forcovalentcompounds,i=1.Forioniccompounds,i=thenumberofionspresent(both+and-)

CompoundTheoreticalValueofi

glycol

1

NaCl

2

CaCl23Ca3(PO4)2555BoilingPointElevationand56BoilingPointElevationand

FreezingPointDepression

?T=K?m?i

m=molality

K=molalfreezingpoint/boilingpointconstant

苯樟腦CCl4乙醚56BoilingPointElevationand57ChangeinBolingPointDissolve62.1gofglycol(1.00mol)in250.gofwater.Whatistheboilingpointofthesolution?Kb=0.52℃/molalforwater(seeKbtable).

Solution?TBP

=Kb

?m?i1.Calculatesolutionmolality=4.00m2.?TBP=Kb

?m?i?TBP=(0.52℃/molal)?(4.00molal)?(1)?TBP=2.08℃

BP=100+2.08=102.08℃

(waternormallyboilsat100)57ChangeinBolingPointDissol58FreezingPointDepressionCalculatetheFreezingPointofa4.00molalglycol/watersolution.Kf=1.86℃/molal(SeeKftable)Solution

?TFP=Kf

?m?i=(1.86℃/molal)(4.00m)(1)?TFP=7.44

FP=0–7.44=-7.44℃(becausewaternormallyfreezesat0)58FreezingPointDepressionCal59FreezingPointDepressionAtwhattemperaturewilla5.4molalsolutionofNaClfreeze?Solution

?TFP=Kf

?m?i?TFP=(1.86℃/molal)?5.4m?2?TFP=20.1℃

FP=0–20.1=-20.1℃59FreezingPointDepressionAt60PreparingSolutionsWeighoutasolidsoluteanddissolveinagivenquantityofsolvent.Diluteaconcentratedsolutiontogiveonethatislessconcentrated.60PreparingSolutionsWeighout61藥用溶劑61藥用溶劑62藥用溶劑1.種類

2.性質水非水溶劑介電常數溶解度參數62藥用溶劑1.種類水非水溶劑介電常數溶解度參數63水藥用溶劑的種類非水純化水滅菌注射用水注射用水醇與多元醇類醚類酰胺類酯類植物油類亞砜類63水藥用溶劑的種類非水純化水滅菌注射用水注射用水醇與多元醇6464656566WaterThewatermoleculeispolar—sharedelectronsspendmostofthetimearoundtheoxygenatomThuswatermoleculesformweakhydrogenbondsthatareconstantlybrokenandreformed.66Water67PropertiesofWater1.Waterhasahighheatcapacity(熱容量).

specificheat(比熱)

—theamountofheatagivenamountofasubstancerequiresforanincreaseintemperature.單位質量的某種物質升高單位溫度所需的熱量67PropertiesofWater1.Water68比熱-表示物體吸熱本領的物理量68比熱-表示物體吸熱本領的物理量69比熱-表示物體吸熱本領的物理量69比熱-表示物體吸熱本領的物理量70Examples:water=1ethylalcohol(乙醇)=0.6sucrose=0.3liquidammonia(液氨)=1.2370Examples:71當比熱容越大，該物質便需要更多熱能加熱。以水和油為例，水和油的比熱容分別約為4200和2000，即把水加熱的熱能比油多出約一倍。若以相同的熱能分別把水和油加熱的話，油的溫升將比水的溫升大。比熱容的符號是c，必須為小階，而大階C則為熱容的符號。以水為例，一千克（kg）重的水需要4200焦耳（J）來加熱一攝氏度（℃或K）。71當比熱容越大，該物質便需要更多熱能加熱。以水和油為例，水72Whydoeswaterhaveahighheatcapacity?Themanyhydrogenbondslinkingwatermoleculeshelpittoabsorbheatwithoutagreatchangeintemperature.Whataretheconsequencesofthispropertytolivingthings?

Becausethetemperatureofwaterrisesandfallsslowly,organismsarebetterabletomaintaintheirnormalinternaltemperatures.72Whydoeswaterhaveahighh73PropertiesofWater2.Waterhasahighheatofvaporization.

Itrequires540caloriesofheatenergytoconvert1gofthehottestwatertoagas

calorie—theamountofheatthatwillraisethetemperatureof1g(1mLor1cc)ofwater1°Celsius.73PropertiesofWater2.Water74Whydoeswaterhavethishighheatofvaporization?Hydrogenbondsmustbebrokenbeforewaterboilsandwatermoleculesvaporize.Whataretheconsequencestolivingthings?

Organismshaveawaytoreleaseexcessbodyheat.Whenitsweats,bodyheatisusedtovaporizewaterandcoolit.74Whydoeswaterhavethishig75PropertiesofWater3.Waterisanexcellentsolvent.Waterisoftencalledtheuniversalsolvent,becauseitcandissolvebothhydrophilic(親水的)andhydrophobic(疏水的)molecules.75PropertiesofWater3.Water76Whatcauseswatertobesuchagoodsolvent?

Itisbecausewaterisapolar(極性的)molecule;thepositiveandnegativeportionsareattractedtochargedregionsofotherpolarmolecules.76Whatcauseswatertobesuch77Howdoesthefactthatwaterisanexcellentsolventhelplivingthings?

Manysubstancescanbecarriedthroughoutanorganism’sbodydissolvedinthewaterofitsblood.77Howdoesthefactthatwater78PropertiesofWater4.Watermoleculesarecohesiveandadhesive.

Cohesion—watermoleculessticktogether.Adhesion—watermoleculessticktootherpolarsurfaces.78PropertiesofWater4.Water79Howdoadhesionandcohesionhelplivingthings?

Allowswatertotransportnutrientsandwastesinthebloodstreamofanimalsandfromtherootsofplantsthroughtheirstemstotheirleaves.79Howdoadhesionandcohesion80PropertiesofWater5.Waterhashighsurfacetension.

Hydrogenbondingcauseswatertohaveahighsurfacetension.80PropertiesofWater5.Water81Whataretheconsequencesofhighsurfacetensiontolifeonearth?SomeanimalssuchastheJesuslizardandwaterstriderscanwalkonthesurfaceofwater.81Whataretheconsequencesof82PropertiesofWater6.Frozenwater(ice)islessdensethanliquidwater.

Aswatercoolsthemoleculescomeclosertogether.Below4°hydrogenbondingbecomesmorerigidandopen.82PropertiesofWater6.Frozen83Howdolivingthingsbenefitfromwaterexpandingwhenfreezing?

a.Iceinrockcrevicescanbreakarockintopiecesmakingsoil.

b.Iceformsfromthetopdownandactsasaninsulatortokeepthewaterunderneathfromfreezing.83Howdolivingthingsbenefit848485

與水混溶與醇混溶醚類乙醇、丙二醇等酰胺類可可與乙醇混溶酯類植物油類亞砜類（二甲基亞砜）可可與乙醇混溶藥用溶劑的種類85

與水混溶與醇混溶醚類乙醇、丙二醇等酰胺類可可與乙醇混溶86藥用溶劑的性質——極性1.介電常數ー（dielectricconstant）ε溶劑的介電常數表示將相反電荷在溶液中分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數大的溶劑的極性大，介電常數小的極性小。86藥用溶劑的性質——極性1.介電常數ー（dielectr87表1.物質的溶解性與溶劑介電常數

溶劑溶劑的介電常數

溶質

水二醇類甲醇、乙醇醛、酮、氧化物、高級醇己烷、苯、四氯化碳、乙醚礦物油、植物油8050302050無機鹽、有機鹽糖、鞣質蓖麻油、蠟樹脂、揮發油、弱電解質脂肪、石蠟、烴類、汽油水溶性遞減極性遞減87表1.物質的溶解性與溶劑介電常數溶88藥用溶劑性質——極性2.溶解度參數（solubilityparameter，SP）δ是表示同種分子間的內聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。其值等于物質內聚能密度的平方根。

溶解度參數越大，極性越大。88藥用溶劑性質——極性2.溶解度參數（solubility89溶解度參數δi=（?Ei/Vi）1/2--------公式1?Ei——分子間的內聚能

Vi

——物質在液態時的摩爾體積在一定溫度下，?Ei可從物質的摩爾汽化熱求得，即?Ei=?Hv-RT89溶解度參數δi=（?Ei/Vi）1/2-------90關于溶解度參數的幾點說明①溶解度參數δ表示同種分子間的內聚能，因此兩種組分的δ值越接近，它們越能互溶。②關于溶解度參數在生物過程中的應用，從藥理、生理的觀點來看，藥物分子能溶于生物膜極為重要，但生物膜不是簡單的溶劑，因此，簡單的溶液理論不適用于體內。③整個生物膜的δ平均值很接近正辛醇的δ值。因此正辛醇常作為模擬生物膜相求分配系數的一種溶劑。90關于溶解度參數的幾點說明①溶解度參數δ表示同種分子間的內91水（最大）＞甲酰胺＞乙腈＞甲醇＞乙醇＞丙醇＞丙酮＞二氧六環＞四氫呋喃＞甲乙酮＞正丁醇＞乙酸乙酯＞乙醚＞異丙醚＞二氯甲烷＞氯仿＞溴乙烷＞苯＞四氯化碳＞二硫化碳＞環己烷＞己烷＞煤油（最小）常用溶劑的極性順序91水（最大）＞甲酰胺＞乙腈＞甲醇＞乙醇＞丙醇＞丙酮＞二氧六92藥物的溶解速度定義：是指單位時間藥物溶解進入溶液主體的量。溶解過程首先溶質分子從固體表面溶解，形成飽和層溶質分子通過飽和層和溶液主體之間形成擴散層（兩個連續階段）92藥物的溶解速度定義：是指單位時間藥物溶解進入溶液主體的量93固體藥物的溶解速度主要受擴散層的擴散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：式中，dC／dt—溶解速度；S—固體的表面積；Cs—溶質在溶解介質中的溶解度；C—t時間溶液中溶質的濃度；K—溶解速度常數。93固體藥物的溶解速度主要受擴散層的擴散控制，式中，dC／d94K=D/VhD—溶質在溶出介質中的擴散系數；V——溶出介質的體積；h-擴散層的厚度當Cs>>C（即C低于0.1Cs）時，則Noyes-Whitney方程可簡化為：上式的溶出條件稱為漏槽條件(sinkcondition)

94K=D/VhD—95若使上式中S（固體表面積）在溶出過程中保持不變，則------特性溶解速度常數，mg/(min·cm2),是指在單位時間單位面積上藥物溶解進入溶液主體的量一般情況下，當固體藥物的特性溶解速度常數小于1mg/(min·cm2)時，就應考慮藥物溶解對吸收的影響。95若使上式中S（固體表面積）在溶出過程中保持不變，則---96K=D/Vh影響藥物溶解速度的因素和提高溶解速度的方法固體藥物的粒徑和表面積藥物的溶解度溶出介質的體積擴散系數擴散層的厚度96K=D/Vh影響藥物溶解速度的因素和提高溶解速度的方法固97溶出速度的測定方法轉籃法槳法97溶出速度的測定方法轉籃法989899分配系數

物理化學實驗表明，在恒溫恒壓下，若一物質溶解在兩個共存而又不相溶的溶劑中，而溶質在兩種溶劑中分子大小相同且濃度不大，達到平衡時，該物質在兩溶劑中的濃度比值為一常數，稱為分配系數（partitioncoefficient,簡稱P）。這種關系稱為分配定律。數學表達式：P=CA/CB式中，CA、CB分別表示溶質在溶劑A、溶劑B中的濃度，P為分配系數。藥物在油/水兩相中的分配99分配系數藥物在油/水兩相中的分配100搖瓶法薄層色譜紙色譜法HPLC法產生柱法分配系數P的測定方法藥物在油/水兩相中的分配100搖瓶法薄層色譜紙色譜法HPLC法產生柱法分配系數P的測101搖瓶法（p102）

取一定體積用水飽和的正辛醇配制的藥物溶液，加入一定體積的蒸餾水（正辛醇飽和），放入恒溫振蕩器中恒速振蕩使之達平衡，離心后，測定水相中的藥物濃度，由此求出分配系數101搖瓶法（p102）102溶劑的預飽和平衡時間的確定分配系數的確定計算方法搖瓶法102溶劑的預飽和搖瓶法103優點：①速度快，重現性好②pH可控③可測溶液中不穩定的化合物④樣品純度要求不高⑤樣品不需定量分析HPLC法103優點：HPLC法104測定藥物分配系數時注意以下因素①溶劑系統的選擇

需注明溶劑系統②恒溫平衡③分配體系的pH④添加物的影響藥物在油/水兩相中的分配104測定藥物分配系數時注意以下因素藥物在油/水兩相中的分配105思考題1.藥物溶解度與溶出速度的概念為何，通常分別采用什么表示方法？2.試述影響藥物溶解度與溶出速度的因素及增加藥物溶解度與溶出速度的方法。3.試述特性溶解度與平衡溶解度的測定方法。4.藥物的分配系數測定時要注意哪些因素？105思考題1.藥物溶解度與溶出速度的概念為何，通常分別采106學習要求（learningobjectives）Identifytheconceptofsolution，saturatedsolution，unsaturatedsolution，supersaturatedsolution(掌握溶液、飽和溶液、不飽和溶液、超飽和溶液的概念)掌握藥物溶解度與溶出速度的概念與表示方法，影響藥物溶解度與溶出速度的因素及增加藥物溶解度與溶出速度的方法。熟悉藥用溶劑的種類及性質；溶解度的測定方法；理解藥物在油水兩相中分配的含義。1學習要求（learningobjectives）Iden107藥物溶液的形成—基本理論知識

solutions2藥物溶液的形成—基本理論知識solutions108SomeDefinitions3SomeDefinitions109PartsofaSolutionSOLUTE(溶質)

–thepartofasolutionthatisbeingdissolved(usuallythelesseramount)SOLVENT（溶劑）

–thepartofasolutionthatdissolvesthesolute(usuallythegreateramount)Solute+Solvent=Solution（溶液）4PartsofaSolutionSOLUTE(溶質)110DefinitionsSolutionscanbeclassifiedassaturatedorunsaturated（不飽和的）.Asaturated

solutioncontainsthemaximumquantityofsolutethatdissolvesatthattemperature.Anunsaturatedsolutioncontainslessthanthemaximumamountofsolutethatcandissolveataparticulartemperature5DefinitionsSolutionscanbec111Definitions

《中國藥典》關于溶解度的描述方法

solubility（溶解度）：在一定溫度下，在一定量溶劑中達飽和時溶解的最大藥量。是反映藥物溶解性的重要指標。溶解度術語

溶解限度極易溶解易溶溶解略溶微溶極微溶幾乎不溶或不溶系指溶質1g（ml）能在溶劑不到1ml中溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑1~不到10ml中溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑10~不到30ml中溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑30~不到100ml中溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑100~不到1000ml中溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑1000~不到10000ml中溶解系指溶質1g（ml）在溶劑10000ml中不能完全溶解6Definitions《中國藥典》關于溶解度的描述方112DefinitionsSUPERSATURATEDSOLUTIONS

containmoresolutethanispossibletobedissolved

一定溫度、壓力下，當溶液中溶質的濃度已超過該溫度、壓力下的溶質的溶解度，而溶質仍不析出的現象叫過飽和現象，此時的溶液稱為過飽和溶液7DefinitionsSUPERSATURATEDSOL113Supersaturatedsolutionsareunstable.Thesupersaturationisonlytemporary,andusuallyaccomplishedinoneoftwoways:1.Warmthesolventsothatitwilldissolvemore,thencoolthesolution2.Evaporatesomeofthesolventcarefullysothatthesolutedoesnotsolidifyandcomeoutofsolution過飽和溶液是不穩定的，當往溶液中加入一小塊溶質晶體，即能引起過飽和溶液中溶質的結晶。8Supersaturatedsolutionsare114Supersaturated

SodiumAcetate(醋酸鈉)Oneapplicationofasupersaturatedsolutionisthesodiumacetate“heatpack.”

9Supersaturated

SodiumAcetat115醋酸鈉溶解和結晶的反應式為：當醋酸鈉過飽和溶液結晶時，反應向左邊進行，放出大量的熱結晶后的溶液可以重新加熱使用，循環利用10醋酸鈉溶解和結晶的反應式為：116IONICCOMPOUNDS

CompoundsinAqueousSolutionManyreactionsinvolveioniccompounds,especiallyreactionsinwater—aqueoussolutions.11IONICCOMPOUNDS

Compoundsi117AqueousSolutionHowdoweknowionsarepresentinaqueoussolutions?Thesolutions

_______________TheyarecalledELECTROLYTESHCl,MgCl2,andNaClarestrongelectrolytes.

Theydissociatecompletely(ornearlyso)intoions.

12AqueousSolutionHowdowekn118AqueousSolutions

Somecompoundsdissolveinwaterbutdonotconductelectricity.Theyarecalled

nonelectrolytes.

Examplesinclude:sugarethanolethyleneglycol(乙二醇)13AqueousSolutionsExamplesi11914120摩爾濃度/物質的量濃度由于溶液的體積隨溫度而變，物質的量濃度也隨溫度而變。

15摩爾濃度/物質的量濃度由于溶液的體積隨溫度而變，1211.0Lofwaterwasusedtomake1.0Lofsolution.Noticethewaterleftover.

161.0Lofwaterwasusedtom122PROBLEM:Dissolve5.00gofNiCl2?6H2Oinenoughwatertomake250mLofsolution.CalculatetheMolarity.

Step1:

calculatemolesofNiCl2?6H2O

Step2:

calculatemolarity[NiCl2?6H2O]=0.0841M17PROBLEM:Dissolve5.00gof123USINGMOLARITYWhatmassofoxalicacid,H2C2O4,isrequiredtomake250.mLofa0.0500Msolution?Moles=M·VStep1:ChangemLtoL.250mL*1L/1000mL=0.250LStep2:Calculate.Moles=(0.0500mol/L)(0.250L)=0.0125molesStep3:Convertmolestograms.(0.0125mol)(90.00g/mol)=1.13g18USINGMOLARITYWhatmassofo124LearningCheck19LearningCheck125ConcentrationUnitsNeedconc.unitstotellusthenumberofsoluteparticlespersolventparticle.Theunit“molarity”doesnotdothis!

20ConcentrationUnitsNeedconc126TwoOtherConcentrationUnitsMOLALITY,m(重量摩爾濃度)不隨溫度變化而改變%bymass（重量百分濃度）不隨溫度變化而改變21TwoOtherConcentrationUnit127CalculateConcentrationDissolve62.1g(1.00mol)ofethyleneglycolin250.gofH2O.Calculatemolalityand%bymassofethyleneglycol.

22CalculateConcentrationDisso128CalculateConcentrationDissolve62.1g(1.00mol)ofethyleneglycolin250.gofH2O.Calculatem&%ofethyleneglycol(bymass

).

CalculatemolalityCalculateweight%23CalculateConcentrationDisso129Asolutioncontains15gNa2CO3and235gofH2O?Whatisthemass%ofthesolution?1)15%Na2CO3

2)6.4%Na2CO3

3)6.0%Na2CO3

LearningCheck24Asolutioncontains15gNa130HowmanygramsofNaClareneededtoprepare250gofa10.0%(bymass)NaClsolution?Usingmass%25HowmanygramsofNaClaren131Trythismolalityproblem

25.0gofNaClisdissolvedin5000.mLofwater.Findthemolality(m)oftheresultingsolution.m=molsolute/kgsolvent

Sincethedensityofwateris1g/mL,5000mL=5000g,whichis5kg

=

0.427molNaCl

=0.0854msaltwater

26Trythismolalityproblem

25132溶解度的測定方法

稱取研成細粉的供試品或量取液體供試品，置于一定容量的溶劑中(25℃±2℃)，每隔5min強力振搖30s，觀察30分鐘內溶解情況，如看不見溶質顆粒或液滴時，即視為完全溶解。藥物的特性溶解度藥物的平衡溶解度27溶解度的測定方法稱取研成細粉的供試品或量取液體供試品133溶解度的測定方法⑴藥物的特性溶解度及測定方法Intrinsicsolubility:

是指藥物不含任何雜質，在溶劑中不發生解離或締合，也不發生相互作用時所形成的飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數之一。方法----在測定數份不同程度過飽和溶液的情況下，將配制好的溶液恒溫振蕩達到溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并做適當稀釋，測定藥物在飽和溶液中的濃度。28溶解度的測定方法⑴藥物的特性溶解度及測定方法Intrin134+-29+-135⑵藥物的平衡溶解度及測定方法Equilibriumsolubility/apparentsolubility測定方法：取數份藥物，配制從不飽和~飽和的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實際濃度S，并對配制溶液濃度C作圖。

30⑵藥物的平衡溶解度及測定方法Equilibriumso13631137考慮到藥物及制劑的貯存與使用，一般需要在兩種溫度條件下進行（低溫4~5℃、體溫）若了解pH的影響，應在酸性和堿性兩種溶劑系統測定溶解度測定時要注意攪拌和達到平衡的時間測定取樣時要保持溫度與測試溫度一致，并濾除未溶的藥物藥物的溶解度及測定的注意事項32考慮到藥物及制劑的貯存與使用，一般需要在兩種溫度條件下進138①溶劑相似相溶（極性相近的物質可以互溶）氫鍵(分子內氫鍵，易溶于非極性溶劑；與極性溶劑形成分子間氫鍵，易溶于極性溶劑)制成鹽引入親水基團藥物溶解度的影響因素33①溶劑相似相溶（極性相近的物質可以互溶）藥物溶解139②溶劑化作用與水合作用

陽離子與水間作用力強離子大小及離子表面積是水分子極化的決定因素34②溶劑化作用與水合作用陽離子與水間作用力強140溶劑選擇的三條通用規律可遵循1.極性相似原則2.溶劑化原則

溶劑化是指溶劑分子對溶質分子產生的相互作用，當作用力大于溶質分子的內聚力時，便使溶質分子彼此分開而溶于溶劑中。如極性分子和聚合物的極性基團相互吸引而產生溶劑化作用，使聚合物溶解。

3.溶解度參數原則。

即如果溶劑的溶解度參數和聚合物的溶解度參數相近或相等時，就能使這一聚合物溶解35溶劑選擇的三條通用規律可遵循141③晶型的影響多晶型：晶型不同，晶格能不同。

熔點、溶解速度、溶解度不同。無定型：無結晶結構，自由能大偽多晶型：結晶過程中，溶劑分子進入晶格----溶劑化物36③晶型的影響多晶型：晶型不同，晶格能不同。142④粒子大小的影響增加難溶性藥物溶解度方法——微粉化難溶性藥物：微粒在100nm以下時，溶解度隨粒徑減小而增加注37④粒子大小的影響增加難溶性藥物溶解度方法——微粉化難溶性143⑤溫度的影響溫度：取決于溶解過程是吸熱還是放熱吸熱過程ー溶解度隨溫度升高而升高放熱過程ー溶解度隨溫度升高而降低38⑤溫度的影響溫度：144⑥pH與同離子效應1.pH：多數藥物為有機弱酸、弱堿及其鹽類2.同離子效應：藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分時39⑥pH與同離子效應1.pH：多數藥物為有機弱酸、弱堿及145⑦混合溶劑的影響如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組成混合溶劑混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以氫鍵結合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。潛溶：在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純溶劑中出現極大值，這種現象稱為cosolvency，這種溶劑稱為潛溶劑（cosolvent）40⑦混合溶劑的影響如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組146⑧添加物的影響加入增溶劑：solubilization系指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程加入助溶劑：Hydrotropy系指難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性絡合物、復鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（水）中的溶解度。41⑧添加物的影響加入增溶劑：加入助溶劑：1471.助溶劑可溶于水2.多為低分子化合物（不是表面活性劑）3.可與藥物形成絡合物例：加入碘化鉀配制5%含碘水溶液助溶劑421.助溶劑可溶于水助溶劑148

常用助溶劑二種類型⑴某些有機酸及其鈉鹽

如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等⑵酰胺類化合物

如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等一般根據藥物性質，選用與其能形成水溶性絡合物、復鹽或締合物的物質43常用助溶劑二種類型一般根據藥物性質，選用與其能形149表3常見的難溶性藥物與其應用的助溶劑Table3Commonuseddrugsofpoorsolubilityandtherelevanthydrotrope藥物助溶劑碘碘化鉀，聚乙烯吡咯烷酮咖啡因苯甲酸鈉，水楊酸鈉，對氨基苯甲酸鈉，枸櫞酸鈉，煙酰胺可可豆堿水楊酸鈉，苯甲酸鈉，煙酰胺茶堿二乙胺，其他脂肪族胺，煙酰胺，苯甲酸鈉鹽酸奎寧烏拉坦，尿素核黃素苯甲酸鈉，水楊酸鈉，煙酰胺，尿素，乙酰胺，烏拉坦安絡血水楊酸鈉，煙酰胺，乙酰胺氫化可的松苯甲酸鈉，鄰、對、間羥苯甲酸鈉，二乙胺，煙酰胺鏈霉素蛋氨酸，甘草酸紅霉素乙酰琥珀酸酯，Vc新霉素精氨酸44表3常見的難溶性藥物與其應用的助溶劑藥物助溶劑1501具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑solubilizer2被增溶的物質稱為增溶質solubilizates3每1g增溶劑能增溶藥物的克數稱為增溶量增溶相關概念451具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑solubilize151

形成“膠束”膠束的內部與周圍溶劑的介電常數不同增溶的原理？？？46形成“膠束”膠束的內部與周圍溶劑的介電常數不同增溶的原152常用的增溶劑：聚山梨酯類(Polysorbate，商品名為吐溫,Tween)、氧乙烯脂肪酸酯類(商品名為賣澤，Myrij)等。47常