先天性唇腭裂的病因及發(fā)病(fābìng)機制四川大學華西(Huáxī)口腔醫(yī)學院蒙田石冰鄭謙第一頁，共三十五頁。先天性唇腭裂是人類口腔頜面部最常見的出生(chūshēng)缺陷。根據發(fā)病機制和臨床表現不同，可將其分為綜合征性唇腭裂（≈30%）和非綜合征性唇腭裂（≈70%）該圖源自美國微笑(wēixiào)列車基金會概述第二頁，共三十五頁。

中國1.822中國出生缺陷(quēxiàn)監(jiān)測中心日本2.131/sales/medical.cfm美國1.732/Pubmed歐洲1.463/catlog/embx.htm

（源自美國人口普查局,/ipc/www/ibdnew.html,2001）國家(guójiā)發(fā)生率(‰)

列全身先天性畸形位次資料來源

先天性唇腭裂發(fā)生率的比較(bǐjiào)每2.5分鐘世界上就會出生一個唇腭裂畸形的患兒第三頁，共三十五頁。

非綜合征型唇腭裂患者同胞和子代再發(fā)風險高于正常人群，發(fā)病原因與家族性遺傳因素相關(xiāngguān)。其發(fā)病受到多基因的調控，并受到環(huán)境因素的顯著影響，屬多基因遺傳易感性疾病。華西口腔唇腭裂外科第四頁，共三十五頁。

目前對唇腭裂發(fā)病機制的研究主要集中在以下兩個方面：（一）人類流行病學

在人群中尋找致畸環(huán)境因素及易感基因。（二）動物實驗研究

建立唇腭裂動物模型，進行相關(xiāngguān)分子信號通路研究。第五頁，共三十五頁。（一）人類遺傳(yíchuán)流行病學在人群中尋找易感基因并研究其多態(tài)性與唇腭裂發(fā)病的相關性，以及母體因素風險因素在唇腭裂發(fā)病中的意義，以此作為其發(fā)病風險評估和高危人群監(jiān)測的依據第六頁，共三十五頁。（二）動物實驗研究

應用基因敲除、胚胎移植及致畸劑等誘導建立唇腭裂動物模型，研究唇腭裂發(fā)生(fāshēng)中的分子信號，并尋找拮抗物，以期對唇腭裂進行早期干預性預防。第七頁，共三十五頁。（一）人類流行病學(liúxínɡbìnɡxué)研究第八頁，共三十五頁。藥物(yàowù)服用史研究發(fā)現，母親懷孕(huáiyùn)期間服用某些藥物如維甲酸、抗驚厥劑、苯二氮卓類藥物、可的松可增加患唇腭裂的風險。第九頁，共三十五頁。營養(yǎng)狀況母親妊娠前后補充葉酸可降低神經管畸形的發(fā)生。葉酸對唇腭裂的保護效應尚存在爭議。有研究表明(biǎomíng)妊娠前后攝入葉酸或多種維生素可降低唇腭裂的發(fā)生，也有研究未能證實這一點。第十頁，共三十五頁。母親(mǔqīn)患病史數種其他的疾病如恐慌癥、流感、普通(pǔtōng)感冒、口面皰疹、胃腸炎、鼻竇炎、支氣管炎以及心絞痛在妊娠期發(fā)作，可增加子女患唇腭裂和單純腭裂的風險。第十一頁，共三十五頁。母親(mǔqīn)的性格特征及行為母親吸煙和飲酒(yǐnjiǔ)是否增加其子女患唇腭裂的風險，目前還存在爭議。妊娠前后生活中的重大事件（如親人死亡、離婚、失業(yè)）增加了唇腭裂發(fā)病風險。第十二頁，共三十五頁。唇腭裂病因學的分子(fēnzǐ)遺傳學研究第十三頁，共三十五頁。以唇腭裂患者及父母組成的核心家庭為研究對象，基于核心家庭的關聯研究是尋找唇腭裂易感基因(jīyīn)的主要途徑之一第十四頁，共三十五頁。唇腭裂的易感基因(jīyīn)及位點目前發(fā)現(fāxiàn)多個基因和位點的突變與唇腭裂發(fā)病密切相關---IRF6、MSX1、SUMO1、MTHFR、MYH9、ZNF533、TBX22、FGF10、TGFβ3、TGFA、BCL3第十五頁，共三十五頁。唇腭裂易感基因(jīyīn)SNPs隨著人類基因研究的不斷發(fā)展,

對唇腭裂遺傳(yíchuán)標記DNA的多態(tài)性研究進展經歷了由70年代中后期建立的限制性片斷長度多態(tài)性(RFLP),

到微衛(wèi)星多態(tài)性(STR),

發(fā)展到近年來的單核甘酸多態(tài)性(SNPs)。第十六頁，共三十五頁。

易感基因SNPs研究者IRF6ZNF533MYH9SUMO1石冰等(331個三人核心家庭)JDentRes，2009Aug;88(8):715-82．DNACellBiol，2009，28(5):249-57rs2235375rs2013162rs2235371rs599021rs2073485rs2235373rs861019rs4844880rs3749123rs6757845rs1139rs2269529rs3752462rs1002246rs16996652rs6709162rs10185956rs6761131rs7580433rs7599810rs12470401rs6435133rs6761234LucaScapoli-意大利（219個三人核心家庭）AmJHum.Genet.2005,76:180–183rs2235375Jugessur-挪威(123個三人核心家庭)rs4844880TerriH.Beaty-美國（146個三人核心家庭）GenetMed，2007,9:219–227rs2013162rs2235371rs599021rs2073485rs2235373rs861019rs3749123rs6757845rs1139Carter德國BirthDefectsResAClinMolTeratol(2009)Nov20rs12470401唇腭裂易感基因(jīyīn)和位點第十七頁，共三十五頁。2、唇腭裂易感人群的體征遺傳學研究應用頭影測量等方法發(fā)現唇腭裂患者父母的顱面形態(tài)結構與對照組人群之間存在(cúnzài)著差異，表現為其眶間距偏大鼻寬偏大等。這些發(fā)現有助于臨床對唇腭裂發(fā)病風險進行預測。第十八頁，共三十五頁。表觀遺傳學是研究基因的核苷酸序列(xùliè)不發(fā)生改變的情況下，基因表達了可遺傳的變化的一門遺傳學分支學科。表觀遺傳的現象很多，已知的有DNA甲基化、基因沉默等

唇腭裂的表觀(biǎoɡuān)遺傳學研究第十九頁，共三十五頁。

表觀遺傳調控是連接環(huán)境因素、基因型、表型和疾病發(fā)生之間的橋梁(qiáoliáng)。唇腭裂屬受遺傳和環(huán)境暴露因素影響而發(fā)生的疾病，唇腭裂的表觀遺傳學研究正成為新的熱點。第二十頁，共三十五頁。實驗(shíyàn)研究第二十一頁，共三十五頁。唇裂(chúnliè)伴或不伴腭裂（CL±P）和單純性腭裂（CPO）盡管CL±P和CPO的臨床表現相似，但這兩種疾病(jíbìng)的病因不同。目前對CPO的研究較為深入，以下主要討論CPO的發(fā)病機制。第二十二頁，共三十五頁。腭裂的發(fā)病(fābìng)機制通過建立各種先天性腭裂動物模型，研究發(fā)生腭裂時關鍵信號通路(tōnglù)的變化，尋找拮抗物，以期對腭裂進行預防性治療，降低其發(fā)病率。第二十三頁，共三十五頁。腭發(fā)育(fāyù)的生物學過程（一）

胚胎早期原始鼻腔和口腔是彼此(bǐcǐ)相通的，其中間被舌體占據，腭的發(fā)育使口腔與鼻腔分開。研究表明，腭發(fā)育是一個多步驟、連續(xù)的過程，主要包括腭突生長，腭突上抬，腭突融合三個環(huán)節(jié)。第二十四頁，共三十五頁。腭發(fā)育(fāyù)的生物學過程（二）

腭發(fā)育是在基因的控制下由細胞信號傳遞與轉導和調控實現的，在腭突生長(shēngzhǎng)、上抬和融合中任何信號分子傳遞在時、空、量上的失調，都有可能導致腭裂的發(fā)生。

第二十五頁，共三十五頁。腭突融合期的分子(fēnzǐ)調控機制（一）

實驗(shíyàn)研究表明Tgfβ3介導的Smad信號通路是腭上皮---間充質轉化的主要通路之一。研究表明，Tgfβ3是誘導腭融合的主要因子。Tgfβ3基因敲除C57BL/6J小鼠表現為100%腭裂。第二十六頁，共三十五頁。腭突融合(rónghé)期的分子調控機制（二）

Tgfβ3介導的生物學效應是通過Tgfβ3受體和Tgfβ3相結合的復合體實現(shíxiàn)的。Tgfβ3受體包括I型和II型兩種。TGFβ3及其受體通過Smad蛋白激活轉錄因子LEF1而促使腭融合。第二十七頁，共三十五頁。

Fgf10/Fgfr2b/Shh腭發(fā)育和腭裂(èliè)形成中的作用

Fgf10信號通路在腭胚突生長過程中發(fā)揮著重要作用，其通過影響上皮和間充質細胞增殖而調控腭突生長。環(huán)境(huánjìng)暴露等外源性因素可干擾Fgf10/Fgfr2b/Shh信號通路對腭胚突生長的調控而引起腭裂。第二十八頁，共三十五頁。

石冰等在對地塞米松誘導腭裂小鼠模型中發(fā)現，地塞米松和VitB12影響(yǐngxiǎng)腭胚突Fgf10/Fgfr2b/Shh的表達，進而影響腭突細胞增殖而引發(fā)腭裂。第二十九頁，共三十五頁。葉酸拮抗MTHFR基因沉默對腭間充質細胞(xìbāo)增殖影響

MTHFR基因是一個重要的先天性唇腭裂候選基因。石冰等應用RNA干擾技術研究發(fā)現葉酸可拮抗MTHFR基因功能下調對腭胚突細胞增殖的影響(yǐngxiǎng)而預防腭裂的發(fā)生。第三十頁，共三十五頁。

小結

雖然唇腭裂的確切發(fā)病機制尚不明確，但遺傳流行病學研究開始為解釋其病因提供(tígōng)了新的線索。結合發(fā)育生物學方法和技術，最終可望揭示唇腭裂的發(fā)病機制。第三十一頁，共三十五頁。復習(fùxí)思考題如何(rúhé)鑒別綜合征性和非綜合征性唇腭裂？哪些風險因素與唇腭裂的發(fā)病有關？哪些基因與唇腭裂發(fā)病相關？唇腭裂可以預防嗎？第三十二頁，共三十五頁。

參考文獻（一）

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Mol

Genet.2004Apr1;13SpecNo1:R73-81.Epub2004Jan13.第三十三頁，共三十五頁。

參考文獻（二）

4.GorlinRJ,CohenMM,HennekamRCM.Syndromesoftheheadandneck.Oxford:OxfordUniversityPress,20015.MurrayJC.Gene/environmentcausesofcleftlipand/orpalate[J].Clin.Genet.2002,61:248-56.6.MurrayJC.andSchutteBC.Cleftpalate:players,pathways,andpursuits[J].J.