先天性唇腭裂的病因及發病(fābìng)機制四川大學華西(Huáxī)口腔醫學院蒙田石冰鄭謙第一頁，共三十五頁。先天性唇腭裂是人類口腔頜面部最常見的出生(chūshēng)缺陷。根據發病機制和臨床表現不同，可將其分為綜合征性唇腭裂（≈30%）和非綜合征性唇腭裂（≈70%）該圖源自美國微笑(wēixiào)列車基金會概述第二頁，共三十五頁。

中國1.822中國出生缺陷(quēxiàn)監測中心日本2.131/sales/medical.cfm美國1.732/Pubmed歐洲1.463/catlog/embx.htm

（源自美國人口普查局,/ipc/www/ibdnew.html,2001）國家(guójiā)發生率(‰)

列全身先天性畸形位次資料來源

先天性唇腭裂發生率的比較(bǐjiào)每2.5分鐘世界上就會出生一個唇腭裂畸形的患兒第三頁，共三十五頁。

非綜合征型唇腭裂患者同胞和子代再發風險高于正常人群，發病原因與家族性遺傳因素相關(xiāngguān)。其發病受到多基因的調控，并受到環境因素的顯著影響，屬多基因遺傳易感性疾病。華西口腔唇腭裂外科第四頁，共三十五頁。

目前對唇腭裂發病機制的研究主要集中在以下兩個方面：（一）人類流行病學

在人群中尋找致畸環境因素及易感基因。（二）動物實驗研究

建立唇腭裂動物模型，進行相關(xiāngguān)分子信號通路研究。第五頁，共三十五頁。（一）人類遺傳(yíchuán)流行病學在人群中尋找易感基因并研究其多態性與唇腭裂發病的相關性，以及母體因素風險因素在唇腭裂發病中的意義，以此作為其發病風險評估和高危人群監測的依據第六頁，共三十五頁。（二）動物實驗研究

應用基因敲除、胚胎移植及致畸劑等誘導建立唇腭裂動物模型，研究唇腭裂發生(fāshēng)中的分子信號，并尋找拮抗物，以期對唇腭裂進行早期干預性預防。第七頁，共三十五頁。（一）人類流行病學(liúxínɡbìnɡxué)研究第八頁，共三十五頁。藥物(yàowù)服用史研究發現，母親懷孕(huáiyùn)期間服用某些藥物如維甲酸、抗驚厥劑、苯二氮卓類藥物、可的松可增加患唇腭裂的風險。第九頁，共三十五頁。營養狀況母親妊娠前后補充葉酸可降低神經管畸形的發生。葉酸對唇腭裂的保護效應尚存在爭議。有研究表明(biǎomíng)妊娠前后攝入葉酸或多種維生素可降低唇腭裂的發生，也有研究未能證實這一點。第十頁，共三十五頁。母親(mǔqīn)患病史數種其他的疾病如恐慌癥、流感、普通(pǔtōng)感冒、口面皰疹、胃腸炎、鼻竇炎、支氣管炎以及心絞痛在妊娠期發作，可增加子女患唇腭裂和單純腭裂的風險。第十一頁，共三十五頁。母親(mǔqīn)的性格特征及行為母親吸煙和飲酒(yǐnjiǔ)是否增加其子女患唇腭裂的風險，目前還存在爭議。妊娠前后生活中的重大事件（如親人死亡、離婚、失業）增加了唇腭裂發病風險。第十二頁，共三十五頁。唇腭裂病因學的分子(fēnzǐ)遺傳學研究第十三頁，共三十五頁。以唇腭裂患者及父母組成的核心家庭為研究對象，基于核心家庭的關聯研究是尋找唇腭裂易感基因(jīyīn)的主要途徑之一第十四頁，共三十五頁。唇腭裂的易感基因(jīyīn)及位點目前發現(fāxiàn)多個基因和位點的突變與唇腭裂發病密切相關---IRF6、MSX1、SUMO1、MTHFR、MYH9、ZNF533、TBX22、FGF10、TGFβ3、TGFA、BCL3第十五頁，共三十五頁。唇腭裂易感基因(jīyīn)SNPs隨著人類基因研究的不斷發展,

對唇腭裂遺傳(yíchuán)標記DNA的多態性研究進展經歷了由70年代中后期建立的限制性片斷長度多態性(RFLP),

到微衛星多態性(STR),

發展到近年來的單核甘酸多態性(SNPs)。第十六頁，共三十五頁。

易感基因SNPs研究者IRF6ZNF533MYH9SUMO1石冰等(331個三人核心家庭)JDentRes，2009Aug;88(8):715-82．DNACellBiol，2009，28(5):249-57rs2235375rs2013162rs2235371rs599021rs2073485rs2235373rs861019rs4844880rs3749123rs6757845rs1139rs2269529rs3752462rs1002246rs16996652rs6709162rs10185956rs6761131rs7580433rs7599810rs12470401rs6435133rs6761234LucaScapoli-意大利（219個三人核心家庭）AmJHum.Genet.2005,76:180–183rs2235375Jugessur-挪威(123個三人核心家庭)rs4844880TerriH.Beaty-美國（146個三人核心家庭）GenetMed，2007,9:219–227rs2013162rs2235371rs599021rs2073485rs2235373rs861019rs3749123rs6757845rs1139Carter德國BirthDefectsResAClinMolTeratol(2009)Nov20rs12470401唇腭裂易感基因(jīyīn)和位點第十七頁，共三十五頁。2、唇腭裂易感人群的體征遺傳學研究應用頭影測量等方法發現唇腭裂患者父母的顱面形態結構與對照組人群之間存在(cúnzài)著差異，表現為其眶間距偏大鼻寬偏大等。這些發現有助于臨床對唇腭裂發病風險進行預測。第十八頁，共三十五頁。表觀遺傳學是研究基因的核苷酸序列(xùliè)不發生改變的情況下，基因表達了可遺傳的變化的一門遺傳學分支學科。表觀遺傳的現象很多，已知的有DNA甲基化、基因沉默等

唇腭裂的表觀(biǎoɡuān)遺傳學研究第十九頁，共三十五頁。

表觀遺傳調控是連接環境因素、基因型、表型和疾病發生之間的橋梁(qiáoliáng)。唇腭裂屬受遺傳和環境暴露因素影響而發生的疾病，唇腭裂的表觀遺傳學研究正成為新的熱點。第二十頁，共三十五頁。實驗(shíyàn)研究第二十一頁，共三十五頁。唇裂(chúnliè)伴或不伴腭裂（CL±P）和單純性腭裂（CPO）盡管CL±P和CPO的臨床表現相似，但這兩種疾病(jíbìng)的病因不同。目前對CPO的研究較為深入，以下主要討論CPO的發病機制。第二十二頁，共三十五頁。腭裂的發病(fābìng)機制通過建立各種先天性腭裂動物模型，研究發生腭裂時關鍵信號通路(tōnglù)的變化，尋找拮抗物，以期對腭裂進行預防性治療，降低其發病率。第二十三頁，共三十五頁。腭發育(fāyù)的生物學過程（一）

胚胎早期原始鼻腔和口腔是彼此(bǐcǐ)相通的，其中間被舌體占據，腭的發育使口腔與鼻腔分開。研究表明，腭發育是一個多步驟、連續的過程，主要包括腭突生長，腭突上抬，腭突融合三個環節。第二十四頁，共三十五頁。腭發育(fāyù)的生物學過程（二）

腭發育是在基因的控制下由細胞信號傳遞與轉導和調控實現的，在腭突生長(shēngzhǎng)、上抬和融合中任何信號分子傳遞在時、空、量上的失調，都有可能導致腭裂的發生。

第二十五頁，共三十五頁。腭突融合期的分子(fēnzǐ)調控機制（一）

實驗(shíyàn)研究表明Tgfβ3介導的Smad信號通路是腭上皮---間充質轉化的主要通路之一。研究表明，Tgfβ3是誘導腭融合的主要因子。Tgfβ3基因敲除C57BL/6J小鼠表現為100%腭裂。第二十六頁，共三十五頁。腭突融合(rónghé)期的分子調控機制（二）

Tgfβ3介導的生物學效應是通過Tgfβ3受體和Tgfβ3相結合的復合體實現(shíxiàn)的。Tgfβ3受體包括I型和II型兩種。TGFβ3及其受體通過Smad蛋白激活轉錄因子LEF1而促使腭融合。第二十七頁，共三十五頁。

Fgf10/Fgfr2b/Shh腭發育和腭裂(èliè)形成中的作用

Fgf10信號通路在腭胚突生長過程中發揮著重要作用，其通過影響上皮和間充質細胞增殖而調控腭突生長。環境(huánjìng)暴露等外源性因素可干擾Fgf10/Fgfr2b/Shh信號通路對腭胚突生長的調控而引起腭裂。第二十八頁，共三十五頁。

石冰等在對地塞米松誘導腭裂小鼠模型中發現，地塞米松和VitB12影響(yǐngxiǎng)腭胚突Fgf10/Fgfr2b/Shh的表達，進而影響腭突細胞增殖而引發腭裂。第二十九頁，共三十五頁。葉酸拮抗MTHFR基因沉默對腭間充質細胞(xìbāo)增殖影響

MTHFR基因是一個重要的先天性唇腭裂候選基因。石冰等應用RNA干擾技術研究發現葉酸可拮抗MTHFR基因功能下調對腭胚突細胞增殖的影響(yǐngxiǎng)而預防腭裂的發生。第三十頁，共三十五頁。

小結

雖然唇腭裂的確切發病機制尚不明確，但遺傳流行病學研究開始為解釋其病因提供(tígōng)了新的線索。結合發育生物學方法和技術，最終可望揭示唇腭裂的發病機制。第三十一頁，共三十五頁。復習(fùxí)思考題如何(rúhé)鑒別綜合征性和非綜合征性唇腭裂？哪些風險因素與唇腭裂的發病有關？哪些基因與唇腭裂發病相關？唇腭裂可以預防嗎？第三十二頁，共三十五頁。

參考文獻（一）

石冰.唇腭裂修復(xiūfù)外科學.四川大學出版社2004.Losee,JosephE.(EDT)/Kirschner,RichardE.ComprehensiveCleftCare.McGraw-Hill2008.ISBN:9780071481809StanierP,MooreGE.Geneticsofcleftlipandpalate:syndromicgenescontributetotheincidenceofnon-syndromicclefts.Hum

Mol

Genet.2004Apr1;13SpecNo1:R73-81.Epub2004Jan13.第三十三頁，共三十五頁。

參考文獻（二）

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