（2019年版）霧化吸入療法合理用藥專家共識呼吸系統(tǒng)疾病是嚴(yán)重危害人民健康的常見病、多發(fā)病,給社會和國民經(jīng)濟(jì)帶來沉重負(fù)擔(dān),同時(shí)還伴隨著臨床不合理用藥問題霧化吸入療法是呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病的重要治療手段之一,因其臨床應(yīng)用優(yōu)勢被國內(nèi)外廣泛使用。在我國,很多基層醫(yī)院,甚至大型綜合醫(yī)院由于醫(yī)務(wù)人員對霧化吸入療法及其藥物應(yīng)用認(rèn)識不足,臨床應(yīng)用中存在許多不合理用藥現(xiàn)象。在這種形式下加強(qiáng)霧化吸入藥物的規(guī)范管理與合理使用尤為重要!基于此,由中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會牽頭、中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會合理用藥學(xué)組于2018年6月23日在山東省臨沂市召開“2018年度全國醫(yī)藥學(xué)術(shù)交流會暨臨床藥學(xué)與藥學(xué)服務(wù)研究進(jìn)展培訓(xùn)班—霧化吸入療法合理用藥專家研討會”正式啟動“霧化吸入療法合理用藥專家共識”撰寫項(xiàng)目,在會議上確定編寫專家組成員,并對共識大綱進(jìn)行專業(yè)細(xì)致的研討。2018年7月10日在湖北省武漢市確定共識大綱內(nèi)容。2018年11月3日在湖北省武漢市召開“中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會第三屆委員會第二次全體委員會議”上進(jìn)行共識中期審稿,委員及學(xué)組專家對共識初稿內(nèi)容進(jìn)行逐條修訂,并提出近50條專業(yè)修改建議,對共識內(nèi)容的準(zhǔn)確性與藥學(xué)特色進(jìn)行了嚴(yán)格的把關(guān)。經(jīng)過多次專家審稿和修訂,2018年12月8日在河南省鄭州市召開“中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會第三屆委員會第三次全體委員會議”,對“霧化吸入療法合理用藥專家共識”的內(nèi)容進(jìn)行最后修訂,得到編委會專家組的一致認(rèn)可而最終定稿。本共識在中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會合理用藥學(xué)組專家,以及游一中教授為代表的專家顧問組共同努力下完成編寫,旨在提高我國霧化吸入合理用藥水平,造福廣大患者!霧化吸入是一種以呼吸道和肺為靶器官的直接給藥方法,具有起效快、局部藥物濃度高、用藥量少、應(yīng)用方便及全身不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),已作為呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病重要的治療手段。但霧化吸入療法的不規(guī)范使用不僅會直接影響治療效果,更可能帶來安全隱患,威脅患者生命健康。為進(jìn)一步促進(jìn)霧化吸入藥物在臨床的合理應(yīng)用,維護(hù)患者健康,中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會攜手全國藥學(xué)領(lǐng)域知名專家,結(jié)合我國醫(yī)療衛(wèi)生實(shí)踐,制定出符合我國國情的霧化吸入療法合理用藥專家共識。本共識可以為各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)工作者開展規(guī)范的霧化吸入治療提供參考。1霧化吸入裝置是一種將藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闅馊苣z形態(tài)，并經(jīng)口腔（或鼻腔）吸入的藥物輸送裝置［1］。小容量霧化器是目前臨床最為常用的霧化吸入裝置,其儲液容量一般小于10mL。根據(jù)發(fā)生裝置特點(diǎn)及原理不同，目前臨床常用霧化器可分為射流霧化器（jetnebulizers）、超聲霧化器（ultrasonicnebulizers）和振動篩孔霧化器（meshnebulize⑸3種。1.1射流霧化器射流霧化器適用于下呼吸道病變或感染、氣道分泌物較多，尤其伴有小氣道痙攣傾向、有低氧血癥嚴(yán)重氣促患者。氣管插管患者常選用射流霧化器霧化吸入支氣管舒張劑治療支氣管痙攣，然而氣管插管可影響氣溶膠進(jìn)入下呼吸道，若欲達(dá)到相同的療效，一般需要較大的藥物劑量［2］。1.2超聲霧化器超聲霧化器工作時(shí)會影響混懸液（如糖皮質(zhì)激素霧化吸入制劑）霧化釋出比例，并可使容器內(nèi)藥液升溫，影響蛋白質(zhì)或肽類化合物的穩(wěn)定性［3,4］。超聲霧化器的釋霧量較大，但由于藥物容量大，藥霧微粒輸出效能較低，不適用于哮喘等喘息性疾病的治療［5］。1.3振動篩孔霧化器振動篩孔霧化器是通過壓電陶瓷片的高頻振動，使藥液穿過細(xì)小的篩孔而產(chǎn)生藥霧的裝置，減少超聲振動液體產(chǎn)熱對藥物的影響。篩孔的直徑可決定產(chǎn)生藥霧顆粒的大小。振動篩孔霧化器霧化效率較高且殘留藥量較少(0.1?0.5mL),并具有噪音小、小巧輕便等優(yōu)點(diǎn)。與射流霧化器和超聲霧化器比較，震動篩孔霧化器的儲藥罐可位于呼吸管路上方方便增加藥物劑量。2.1霧化吸入療法合理用藥基本原則2.1.1霧化吸入療法的特點(diǎn)及作用機(jī)制霧化吸入療法是應(yīng)用霧化吸入裝置，使藥液形成粒徑0.01?10pm的氣溶膠微粒，被吸入并沉積于氣道和肺部,發(fā)揮治療作用。霧化顆粒直徑對藥物沉積位置有直接影響,有效霧化顆粒直徑應(yīng)在0.5~10pm。其中粒徑5~10pm的霧粒主要沉積于口咽部/粒徑3~<5pm的霧粒主要沉積于肺部/粒徑<3pm的霧粒50%?60%沉積于肺泡。2?1?2霧化吸入藥物的理化特性藥物經(jīng)霧化吸入后可產(chǎn)生局部及全身作用，理想的霧化吸入藥物主要在肺部和氣道產(chǎn)生作用，而作用于全身的副反應(yīng)少，在理化特性上具有“兩短一長”的特點(diǎn)，即在氣道黏膜表面停留時(shí)間短、血漿半衰期短和局部組織滯留時(shí)間長。臨床常用霧化吸入藥物主要有吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaledcorticosteroid,ICS)、短效P2受體激動劑(short-actingbeta2receptoragonists,SABA),短效膽堿M受體拮抗劑(short-actingmuscarinicantagonist,SAMA)和黏液溶解劑等幾大類。2.1.3霧化吸入藥物配伍與常用霧化聯(lián)合方案《Trissel混合組分的穩(wěn)定性》和Trissei的兩個(gè)臨床藥劑學(xué)數(shù)據(jù)庫提供國內(nèi)外多種霧化吸入藥物的配伍數(shù)據(jù)，包括各種藥物在同一霧化器中配伍使用的相容性和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（表1）[6,7]。表1中除布地奈德、沙丁胺醇、異丙托溴銨、乙酰半胱氨酸外，其余藥物國內(nèi)目前無專用霧化吸入制劑。目前臨床常用霧化吸入聯(lián)合方案見表2。表1常用霽化吸入藥物的酉陷沙丁阿福腎上福蔓左施沙問輕異丙布地異丙托王豔半茅粘妥布氯化鈉腰醇￥擊羅腺親特礙丁胺薛腎上腺乘奈德色飯戻轉(zhuǎn)狀氨酸菌素番親滔藪璉道醃沙丁胺醇NININININICC■cNIC■CNI，x阿福特羅NININININI:+;cXNIG'LC1NININI胃3奈N[NININININICNININININI福某持羅NININININICMI，+-INIJ1NINININI；x丘旋沙丁肢醇NINININiNICC:c、NINININI冋經(jīng)舁丙胃上腮漆NINININININIc■cNINININIX布堆奈德C沖cXNICC-.NIcc：CNIXNI色甘酸■CNI:CNI+-1■c丄CC■cCNINI玄異丙扎恿<■沖cXNINIc1CCcCNI<NIX乙酎半睢鼠酸NI4XNINININICccC'NINIX:.cNINININININININI0'.CDNIXCNININININIXXCNICDNIX氯優(yōu)鈉溶菠NINININININININININININI:玄A鏈道酹謎邈怒邈XXX讖X廳毅￡_向甌翎師剛表2帛韋霧化聯(lián)合方幸聯(lián)合類型霧化方竊iW^^1^SABA+5AMA,ICS+SABAJCS+SAMA乙醸半胱氮酸+1匚3乙醸半胱氮酸+SAMA,乙醸半胱氮酸+SABA—K&^ICS+'^ABA+SAMAICS-F5ABA+乙ffit=k胱氨酸ICS十SAMA-F乙醸半勝氨醱四聯(lián)?1^ICS+￡ABA+SAMA+Z-KtH^Irt氨酸2.1.4霧化吸入制劑不推薦用于霧化吸入治療非霧化吸入制劑用于霧化吸入治療屬于超說明書用藥，臨床比較普遍，但存在較大的安全隱患，故不推薦以下使用。①不推薦以靜脈制劑替代霧化吸入制劑使用。靜脈制劑中常含有酚、亞硝酸鹽等防腐劑，吸入后可誘發(fā)哮喘發(fā)作。而且非霧化吸入制劑的藥物無法達(dá)到有效霧化顆粒要求，無法經(jīng)呼吸道清除，可能沉積在肺部，從而增加肺部感染的發(fā)生率。如鹽酸氨溴索注射液,國內(nèi)尚無霧化吸入劑型。②不推薦傳統(tǒng)“呼三聯(lián)”方案（地塞米松、慶大霉素、a-糜蛋白酶）。“呼三聯(lián)”藥物無相應(yīng)霧化吸入制劑，無充分安全性證據(jù)，且劑量、療程及療效均無統(tǒng)一規(guī)范。③不推薦霧化吸入中成藥。中成藥因無霧化吸入制劑，所含成分較多，安全性有效性證據(jù)不足。④因無霧化吸入劑型而不推薦使用的其他藥物還包括:抗病毒藥物、干擾素［2］、低分子肝素［8,9］、氟尿嘧啶、順鉑、羥喜樹堿、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（如白細(xì)胞介素-2、貝伐單抗）［10,11］等。2.2常見霧化吸入藥物的臨床合理應(yīng)用2?2?1ICS①藥理作用機(jī)制。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids,GS）抗炎作用基本機(jī)制可分為經(jīng)典途徑（基因途徑）和非經(jīng)典途徑（非基因途徑）［12,13］。經(jīng)典途徑指GS易通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoidreceptor,GR）結(jié)合形成活化的GS-GR復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)啟動基因轉(zhuǎn)錄，引起轉(zhuǎn)錄增加或C:有臨床研究確證特定混合物的穩(wěn)定性和相容性；*1C:來自生產(chǎn)廠家的報(bào)告確證特定混合物的穩(wěn)定性和相容性，在許多情況下，這些例子不適用于綜述，通過包裝內(nèi)的說明或與廠家直接溝通確認(rèn)；X:有證據(jù)確認(rèn)或建議，特定混合物不能配伍；NI:評價(jià)配伍穩(wěn)定性證據(jù)不充分，除非將來有證據(jù)證明可行；CD:配伍穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有爭議減少，改變介質(zhì)相關(guān)蛋白的水平，對炎癥反應(yīng)所必需的細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用。經(jīng)典途徑屬于延遲反應(yīng)，一般需要數(shù)小時(shí)起效。非基因途徑是GS直接作用于細(xì)胞膜膜受體，數(shù)分鐘起效。膜受體的數(shù)量僅占受體總量的10%~25%,且解離常數(shù)遠(yuǎn)高于細(xì)胞質(zhì)受體的解離常數(shù)。因此，需要大劑量ICS才能啟動非經(jīng)典途徑。②藥學(xué)特性。理想的ICS應(yīng)包括以下幾個(gè)特點(diǎn)：空氣動力學(xué)粒徑＜5pm,口服生物利用度低，受體親和力高，肺內(nèi)滯留時(shí)間長，蛋白結(jié)合率高，系統(tǒng)清除快等。ICS體內(nèi)過程:ICS吸入后，部分經(jīng)氣道在肺部沉積而發(fā)揮肺部的抗炎效應(yīng)，而其他大部分沉積在口咽部。ICS生物利用度（systemicbioavailability）是經(jīng)氣道吸收入血（肺生物利用度）和經(jīng)腸道吸收入血（口服生物利用度）的總和[14],具體代謝過程見圖1。肝臟首關(guān)送臨潮師劇小腸馭收從歸剖吸收全號確環(huán)選暉性部分在肺部沉積口騒owwwj肝臟首關(guān)送臨潮師劇小腸馭收從歸剖吸收全號確環(huán)選暉性部分在肺部沉積口騒owwwjJ圖1ICS體內(nèi)代謝過程顆粒粒徑：吸入藥物在肺內(nèi)的分布取決于空氣動力學(xué)粒徑，其影響因素包括物理粒徑、晶型、外形、密度等。一般體外測定為物理粒徑，如電鏡下，丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松均為長約10pm的針狀微粒，布地奈德為粒徑2.0~3.0pm球狀顆粒可能更適合肺內(nèi)分布［15］。受體親和力與抗炎活性:氣道上皮細(xì)胞和支氣管血管細(xì)胞均有豐富的GR［16］oICS與肺部GR結(jié)合產(chǎn)生有益效應(yīng)，與肺外GR結(jié)合則常產(chǎn)生有害效應(yīng)。不同ICS（活性成分）的受體親和力不同（表3）。親和力大小顯示抗炎活性強(qiáng)弱，與微粒粒徑、脂溶性、脂質(zhì)結(jié)合率等共同作為確定劑量的指標(biāo)。^3常弔1匚5帥:學(xué)和藥動學(xué)特申酋關(guān)效應(yīng)転生率/味更怵套和（RRA）記皴時(shí)親水15/.血漿罷白總潔睫音［腔半?yún)采锕斡糜?L-h-1)h口瞄肺丙酹倍卻眛松/60ru70/MA4Ci/13453Cl內(nèi)17-軍丙酚議未0.134.4087/NA150/1200.5/2.713/2620^36無布地奈德909403h163.2483842.8ii2a有丙醉氨昔卡慨100012h0.1斗4.209Q697,□<126無LogF用水廿配莖數(shù)LoqP直頷大，親脂性越規(guī)彳之則帚水性崔閔芋水生#走氏$適迨近百枯蠱耳的速廳，原巧棗水性慫好』迭過吒Sf站液尿旳逗堰越?jīng)Q』刼僅比較原藥分子』未涉及代涮產(chǎn)歿RRA:relativereceptoraffinity■:cimparedwith□eKamethasC'netP.RA=100'lVt臨隸商師冏親脂性、酯化作用和分布容積：ICS肺滯留時(shí)間延長可增強(qiáng)肺局部抗炎作用與本身親脂性和酯化作用相關(guān)［17］。目前臨床常用的ICS均具有相對較高的親脂性，親脂性高的ICS易穿過靶細(xì)胞膜，與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)GR結(jié)合。親脂性過高可導(dǎo)致分布容積增大，不利于ICS在水/酯相間組織轉(zhuǎn)運(yùn)，使半衰期延長而增加體內(nèi)藥物蓄積風(fēng)險(xiǎn)，因此要求ICS有適度親脂性和親水性。具有酯化作用的藥物可在氣道組織與脂類物質(zhì)可逆性結(jié)合，形成長鏈脂肪酸復(fù)合物貯存于細(xì)胞質(zhì)中，相當(dāng)于在靶組織中提供ICS的緩釋儲庫，使其肺滯留時(shí)間延長［14,18］。前體藥物:前體藥物是指在體外活性較小或者無活性的化合物，進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)酶催化或者非酶作用，迅速釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物［19］。

丙酸倍氯米松為前體藥物，在體內(nèi)催化酶作用下水解為活性代謝物17-單丙酸倍氯米松。但這種催化酶在人體許多組織，如肝臟、結(jié)腸、胃、乳腺和腦組織也有表達(dá)［20］。因此，在肺外組織中活化、且與受體高親和力的17-單丙酸倍氯米松潛在的全身不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)需要警惕。目前中國已上市的霧化吸入用ICS有布地奈德、丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松,作用機(jī)制及適應(yīng)證、禁忌證等相似，但也存在藥效學(xué)、藥動學(xué)等差異（表3)[5,21-28]。③國內(nèi)常見ICS的臨床應(yīng)用及推薦用法［21,28-36］。ICS在臨床應(yīng)用較為廣泛，許多診療指南或?qū)＜夜沧R均進(jìn)行推薦，見表4。表斗常見零im；AICS朿疲弓管舒抵刑的臨床應(yīng)用&廿藥方垂TCS應(yīng)用SZW和SABA【西①S戶啟A,克卜、、：應(yīng)用SZW和SABA【西①S戶啟A,克卜、、：1皤和站亡療第1小吐.間昕（.尊2。min）或跡謹(jǐn)藥龐目購妾間斷第藥（至斗hl'g）.兒蠻區(qū)十網(wǎng)入沙丁展?fàn)幎?艇特布惟捉菊?匕痂E1匚玄23儺避別星冋U替亡或郃一督1」雄耳匡用搪安噴徹詐住丄］°￡■」僂：輕中度住盼SAB/迫勺荃礎(chǔ)上聯(lián)弔秀化:收人大制昱托地寶嶽每汪1「叩）4戯妙;命,b泊成感要時(shí)*uEh宜克合藥1:欠.呪朗顧世長沽孚f同隔時(shí)同.^7-10<|%1中篁甘:在芻丄z羽、時(shí)起冶荷廳中馬用倉止氐入大劑歸地奈餾（惑Lmq氈列mln5.0mg.②恥咽,異丙托〔韓:成兒頂賓此取入1譏巧抑厘：連用弐左）肖迓看或匕住蛋沿療丙［］口眼雄忘州雖應(yīng)旳便.刃,?<v.0.5mg,毎牙靈斗丸UE挖連每棄有裁故善次肝功韻引，血睛艮生命暉1擴(kuò)準(zhǔn)対乍可苜代或臣労替氏、卄=HC十“主射巒犧OQm匹天邀你憲①成人;對于同制連、話較大齊唾沽療的憩吉可使用至任（可控制沽療滅怕勺暉喘苗丿L15I可拽齋化吸入JU旦日巴使冃WAB碑奪屋.捉治;站剤雖,毎阮Erul.amg.bid.lruS^-^^,j_曲亍4半］★正悅(COPD)弩天容七股入布地疾德中噩等羽nigQ戊或埠矩訶&日庁萬室可站朋B礪臺或不聊臺mgqEh）』能遲!IWSAMA,中靜睜主3押炭尼咼加Eg）招當(dāng)白勺療竦療膽15444根重■雯性薦底呂應(yīng)用汕呼謙］2帥3［31］舁據(jù)癰團(tuán)瞳嗥丙托惡每氏rriQ,毎天減4決*按*沐調(diào)荃劑邑夏萬異丙祀刼吞審:辰人屁1己貝*靑4畔旳：疋「甌庇藥師網(wǎng)2.5pj5eL』毎天2或斗次2?2?2SABA①作用機(jī)制。SABA通過興奮氣道平滑肌和肥大細(xì)胞膜表面的P2受體，活化腺苷酸環(huán)化酶（AC）,增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（CAMP）的合成，舒張氣道平滑肌，穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜而發(fā)揮作用。ICS與SABA聯(lián)合應(yīng)用時(shí)具有協(xié)同作用,ICS可上調(diào)P2受體表達(dá),減少因P2受體下調(diào)導(dǎo)致的P激動劑耐受性,而SABA可促進(jìn)糖皮質(zhì)激素受體易位，增加其抗炎作用。②藥學(xué)特性。特布他林霧化溶液經(jīng)吸入后，在數(shù)分鐘內(nèi)起效,1.0h達(dá)到峰值，療效持續(xù)4~6h,主要用于緩解癥狀，按需使用。沙丁胺醇數(shù)分鐘內(nèi)起效,1.0~1.5h達(dá)到峰值，療效持續(xù)3~6h［37］。③國內(nèi)常用霧化吸入用SABA的臨床應(yīng)用及推薦用法。目前中國已上市的SABA有特布他林和沙丁胺醇，臨床應(yīng)用和推薦劑量可參見表4。2?2?3SAMA①作用機(jī)制。SAMA通過與內(nèi)源性膽堿競爭靶細(xì)胞上的毒蕈堿受體（M受體）而發(fā)揮作用。M受體有5個(gè)亞型，但呼吸道內(nèi)只有M1、M2和M3有明確的生理活性［38］。SAMA拮抗M1及M3受體可舒張支氣管平滑肌并抑制黏液高分泌狀態(tài)，拮抗M2受體則促使神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，使支氣管收縮，因此部分削弱了拮抗M1和M3受體所帶來的支氣管舒張作用。②藥學(xué)特性。M3受體主要存在于大氣道，支氣管收縮的作用最強(qiáng)，故SAMA對大氣道的舒張作用強(qiáng)于對周圍氣道的作用。一般在15min內(nèi)起效,1~2h達(dá)峰值［39］,持續(xù)4~6h。與SABA比較,SAMA起效時(shí)間較慢，但持續(xù)時(shí)間較長。③國內(nèi)常用霧化吸入SAMA的臨床應(yīng)用及推薦用法。國內(nèi)上市的SAMA霧化制劑僅有異丙托溴銨及其復(fù)方制劑。SAMA—般與SABA聯(lián)合應(yīng)用,常用于COPD和支氣管哮喘急性發(fā)作時(shí)的起始治療。復(fù)方異丙托溴銨含異丙托溴銨0.5mg和硫酸沙丁胺醇3.0mg。適用于需要多種支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合應(yīng)用的成人和＞12歲青少年，如治療氣道阻塞性疾病有關(guān)的可逆性支氣管痙攣［40］。由于該制劑本身為復(fù)方制劑，尚缺乏本品與其他藥物配伍的研究，說明書指出不需要把本品與其他藥物混合在同一霧化器中使用。臨床應(yīng)用和推薦劑量可參見表4。2?2?4抗感染藥物目前國外已上市的霧化吸入治療用的抗感染藥物僅有幾種［41］,我國僅有部分廠家的注射用兩性霉素B被批準(zhǔn)用于霧化吸入治療嚴(yán)重的系統(tǒng)性真菌感染［42］。由于抗感染藥物的霧化吸入劑型尚未在我國上市，臨床應(yīng)用抗感染藥物注射劑型用作霧化吸入較為普遍，而其療效及安全性缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。非霧化吸入劑型抗感染藥物霧化可引起多種不良反應(yīng)，如呼吸機(jī)麻痹、變態(tài)反應(yīng)、肌無力、神經(jīng)肌肉接頭阻斷反應(yīng)等。此外，注射劑型中抗氧化劑和防腐劑等輔料還可導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的氣道痙攣［43］。因此，不推薦非霧化吸入劑型的抗感染藥物作霧化使用。2?2?5黏液溶解劑①作用機(jī)制。國內(nèi)上市的黏液溶解劑霧化吸入制劑僅有乙酰半胱氨酸。其分子結(jié)構(gòu)中含有巰基（-SH）基團(tuán)，可使黏蛋白分子復(fù)合物間的雙硫鍵（-S-S）斷裂，從而降低痰液的黏滯性，使液化后容易咳出；還可使膿性痰液的DNA纖維斷裂，溶解膿性痰［37］。同時(shí),N-乙酰半胱氨酸能夠有效改善纖毛運(yùn)動，增強(qiáng)纖毛清除功能［44,45］,增加肺泡表面活性物質(zhì)［46］。另一方面還可以抑制黏液細(xì)胞增生［47］,抑制黏蛋白MUC5AC表達(dá)［48］,從黏液生成角度進(jìn)行干預(yù)。此外，N-乙酰半胱氨酸作為抗氧化劑谷胱甘肽的前體藥物,在外周氣道可以發(fā)揮清除氧自由基的作用［37］。抑制細(xì)菌生物膜形成，破壞已形成生物膜，協(xié)同抗生素有效抗菌［49,50］。目前國內(nèi)尚無氨溴索霧化制劑，盡管有較多的臨床應(yīng)用靜脈制劑進(jìn)行霧化治療的經(jīng)驗(yàn)報(bào)道［51,52,53］,但氨溴索注射液說明書并無霧化吸入的用法，其霧化吸入的用法用量、配置濃度及療效、安全性尚需更多臨床研究驗(yàn)證［28,53-56］。藥學(xué)特性。N-乙酰半胱氨酸經(jīng)霧化吸入后，可快速到達(dá)肺部病變部位。吸收后在肝內(nèi)脫乙酰基代謝，生成半胱氨酸［37］。口服或注射用藥蛋白結(jié)合率66%~87%,體內(nèi)分布容積0.47L?kg-1,腎臟清除率約占總體清除率的30%［57,58,59］。常用霧化吸入黏液溶解劑的臨床應(yīng)用及推薦用法。吸入用N-乙酰半胱氨酸溶液在臨床用于治療濃稠黏液分泌物過多的呼吸道疾病如：急性支氣管炎［60］、慢性支氣管炎及其病情惡化者［61,62］、肺氣腫、黏稠物阻塞癥［63］以及支氣管擴(kuò)張癥［37,64］。吸入用乙酰半胱氨酸溶液用法用量為：霧化吸入,每次300mg(3mL),每天霧化吸入1或2次，持續(xù)5~10d,根據(jù)患者的臨床反應(yīng)和治療效果調(diào)整用藥的相關(guān)劑量和次，且不必區(qū)別成人和兒童。3霧化吸入治療不良反應(yīng)程度與類型各不相同，與患者本身因素、霧化吸入不規(guī)范、霧化治療藥物副作用，以及非霧化劑型不合理使用等因素有關(guān)，因此需要進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)與用藥教育。3.1霧化吸入治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)3?1?1常用霧化吸入藥物的不良反應(yīng)及處理①ICS。與全身用糖皮質(zhì)激素比較,ICS的不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性較好。但由于給藥方式的特殊性,ICS吸入后沉積在口咽部、喉部可造成局部不良反應(yīng)，使用后立即漱口和漱喉，可有效減少局部不良反應(yīng)。長期研究并未顯示小劑量霧化吸入布地奈德對兒童生長發(fā)育、骨質(zhì)疏松、下丘腦-垂體-腎上腺軸有明顯的抑制作用［65,66,67］。對于需要長期吸入大劑量ICS的患者，應(yīng)定期檢查患者的皮膚、骨骼、代謝等情況［68,69］°ICS常見局部不良反應(yīng)［70］見表5OICS的全身不良反應(yīng)主要為下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制（吸入激素:0.2~2.0mg）,以丙酸氟替卡松抑制強(qiáng)度為1,布地奈德的尿皮質(zhì)醇抑制率（24h）低于丙酸氟替卡松4.3倍，血皮質(zhì)醇抑制率（8:00時(shí)）低于丙酸氟替卡松3.7倍;丙酸倍氯米松的尿皮質(zhì)醇抑制率（24h）低于丙酸氟替卡松1.9倍［69,71-72］。利雖口咽忿曙聲育塑牴鍛龍氣管產(chǎn)利雖菌感染嘯啞（咽喙痛）攣咳嗽丙酚咅氯米松巳斗>75%匕％14%<'2%布地奈德200^.800|jgjbid2%e4%l強(qiáng)運(yùn)€%5%旳10%密冷8-440pg?bid2%-S%3%ru8%io%-1斗軸.<3%②支氣管舒張劑。SABA和SAMA常見不良反應(yīng)見表6。過量或不恰當(dāng)使用SABA可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。對于合并青光眼、前列腺肥大的患者使用SAMA過程中可能導(dǎo)致原患疾病的加重，注意識別并更換藥物。表氐幾種盼性支氣菅舒張荊的重見不康反應(yīng)表氐幾種盼性支氣菅舒張荊的重見不康反應(yīng)常用藥物常見不貝反應(yīng)疏醛特布他林壽岀液硫酸沙丁臉醇頭屆:>1%；謎園:〉1%；心動過速:>1%頭廚;必;翹5；1魄50%；心動過連；咀堿州克休拮抗劑異丙托為溶液頭豈頭甬吸;陳軌吸入相關(guān)支旦管痙攣:1%-10(^=；口干嘔吐:1%-1jO%農(nóng)方異丙托i躺零化洛痕與上述隨芟休激動劑藥物和抗回瀬詼炊柏同以上常見不良反應(yīng)均來源于相關(guān)產(chǎn)品說明書在應(yīng)用P2受體激動劑或膽堿M受體拮抗劑霧化吸入治療時(shí)應(yīng)加強(qiáng)觀察對于出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者可考慮暫停霧化吸入治療，并觀察心率、脈搏等指標(biāo)嚴(yán)重者及時(shí)就醫(yī)處理［73］。③乙酰半胱氨酸。對鼻咽和胃腸道有刺激，可出現(xiàn)鼻液溢、胃腸道刺激，如:口腔炎、惡心和嘔吐的情況［74］。對于胃潰瘍或有胃潰瘍病史的患者，尤其是當(dāng)與其他對胃黏膜有刺激作用的藥物合用時(shí)，慎用本品［74］。患有支氣管哮喘的患者，在治療期間應(yīng)密切觀察病情，如有支氣管痙攣發(fā)生，應(yīng)立即終止治療。3?1?2霧化吸入治療相關(guān)不良事件及處理①霧化器及裝置相關(guān)不良事件。戴面罩進(jìn)行霧化吸入治療時(shí)，藥物可能會沉積在眼部，刺激眼球，如發(fā)生應(yīng)立即用清水清洗，并換用咬嘴［2］。氣溶膠溫度過低、輸送的氣溶膠密度過高、霧化溶液pH值不當(dāng)、低滲及高滲氣溶膠或可導(dǎo)致哮喘或其他呼吸系統(tǒng)疾病患者發(fā)生支氣管痙攣［75］,應(yīng)立即停止霧化吸入，并予以相應(yīng)治療措施。②患者相關(guān)不良事件。霧化吸入治療根據(jù)其吸入藥物的不同，可出現(xiàn)口腔干燥癥、齲齒、口腔黏膜改變、潰瘍、牙齦炎、牙周炎、味覺障礙等多種口腔疾病,通常與患者個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣和治療期間未注重口腔護(hù)理有關(guān)［76］。如出現(xiàn)上述口腔問題,應(yīng)積極就醫(yī),加強(qiáng)口腔護(hù)理。對于長期治療患者應(yīng)定期進(jìn)行口腔檢查。3.1.3對特殊人群加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)老年患者：老年患者在使用霧化吸入制劑時(shí)，一方面提高其用藥依從性和準(zhǔn)確性，另一方面需確保其用藥的安全性。ICS:老年人群用藥時(shí)肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)受到廣泛關(guān)注，不同的ICS肺炎風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在差異［77］。支氣管擴(kuò)張劑:患有心臟病（如心律失常、冠心病等）的老年患者，霧化吸入SABA時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握按需吸入的原則，吸入次數(shù)過多或吸入劑量過大易引起心律失常或冠心病癥狀加重；前列腺增生或膀胱癌頸部梗阻的老年患者應(yīng)慎用SAMA。兒童患者：布地奈德混懸液是目前美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的唯一可用于4歲以下兒童的ICS霧化劑型［5,78］,是我國2018年版《國家基本藥物目錄》中唯一推薦用于平喘的ICS霧化劑型。也是世界衛(wèi)生組織（WHO）兒童基藥目錄（適用于12歲以下兒童）中唯一推薦用于治療哮喘的ICS［79］。SABA是治療任何年齡兒童喘息發(fā)作的首選藥物［35］。兒童霧化吸入時(shí)應(yīng)根據(jù)需要進(jìn)行劑量調(diào)整，盡可能使用口罩吸入（年幼者應(yīng)使用面罩吸入器），優(yōu)先選擇密閉式面罩。且最好在安靜狀態(tài)下進(jìn)行霧化吸入治療。治療過程中，應(yīng)密切觀察生命體征，如出現(xiàn)頻繁咳嗽、氣促、氣道痙攣等癥狀時(shí)，應(yīng)立即暫停霧化治療進(jìn)行觀察，待緩解后評估是否適合繼續(xù)治療［5,28,35］。對于需長期霧化治療的兒童，應(yīng)定期隨訪評估療效，家長切不可自認(rèn)孩子有好轉(zhuǎn)就自行停藥［5］。孕期及哺乳期婦女。NAEPP專家組和ACOG發(fā)布的臨床指南都指出，對于有持續(xù)性哮喘的妊娠期及哺乳期婦女,ICS是控制氣道炎癥的首選藥物［80,81］。布地奈德的FDA妊娠分級為B級，丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松為C級。瑞典出生登記中心研究顯示，布地奈德治療對先天畸形、胎兒死亡、孕齡及胎兒生長均無顯著性影響［82］。推薦妊娠期及哺乳期婦女首選布地奈德。美國兒科學(xué)會(AmericanAcademy