特殊類型糖尿病119942008患病率(%)糖尿病糖尿病前期YangW,etal.NEnglJMed2010糖尿病在中國的流行趨勢

糖尿病：9240萬糖尿病前期：1.48億發病年輕化：20-40歲世界第一2糖尿病的病因學分型(WHO1999)I.1型糖尿病（β細胞損害，常導致胰島素絕對缺乏）

IA.自身免疫中介性

IB.特發性2型糖尿病（可自明顯胰島素抵抗伴相對胰島素缺乏到明顯胰島素分泌缺陷伴或不伴胰島素抵抗）其他特殊類型VI.妊娠糖尿病3糖尿病類型分布2型糖尿病（85~90%）1型糖尿病其他特殊類型妊娠糖尿病4其它特殊類型β細胞功能遺傳性缺陷胰島素作用的遺傳性缺陷胰腺外分泌疾病內分泌疾病藥物或化學性感染免疫介導的罕見類型伴糖尿病的其他遺傳綜合征5糖尿病分型及病因機制的關系遺傳因素環境因素伴糖尿病的遺傳綜合征

β細胞遺傳缺陷胰島素作用遺傳缺陷

2型糖尿病

1型糖尿病非常見免疫中介型妊娠糖尿病內分泌腺病胰外分泌病藥物感染III-8III-1III-2IIIIII-7IVIII-4III-3III-5III-6胰島素分泌及/或作用不足6其他特殊類型糖尿病III-1及III-2:

β-細胞功能的遺傳缺陷及胰島素作用的遺傳缺陷III-1HNF4αgene(MODY1)Glucokinasegene(MODY2)HNF1αgene(MODY3)IPF1gene(MODY4)HNF1βgene(MODY5)NeuroD/Beta2(MODY6)MitochondrialDNAIII-2A型胰島素抵抗小精靈綜合征Rabson-Mendenhall綜合征脂肪萎縮性糖尿病7其他特殊類型糖尿病III-8:

伴糖尿病的其他遺傳綜合征Down綜合征Turner綜合征Klinefeter綜合征Wolfram綜合征Friedrich共濟失調Huntington舞蹈病Laurence-Moon-Beidel綜合征強直性肌營養不良卟啉病Prader-Willi綜合征及其他8線粒體和線粒體DNA的結構與功能線粒體DNA突變糖尿病9線粒體超微結構模式圖10氧化磷酸化酶亞單位基因外環為重鏈，內環為輕鏈OH：重鏈轉錄起始點；OL：輕鏈轉錄起始點12S和16SrRNA基因各種氨基酸tRNA基因DiMauroS,etal.NEngJMed,2003,348:2656-2668.絲氨酸(AGY)亮氨酸(CUN)苯丙氨酸12S纈氨酸16S亮氨酸(UUR)異亮氨酸谷氨酰胺丙氨酸天冬酰胺半胱氨酸酪氨酸天冬氨酸賴氨酸甘氨酸精氨酸組氨酸D-環區脯氨酸蘇氨酸谷氨酸NDIND2COX1COX2A8A6COX3ND3ND4LND4ND6Cytb絲氨酸（UCN）色氨酸甲硫氨酸ND5OHOL線粒體DNA上的基因分布及排列環狀雙鏈超螺旋結構共16569bp，內H鏈和C鏈組成13個oxphos編碼基因22個tRNA和2個rRNA基因1個非編碼區控制區無內含子11線粒體結構及其功能特點真核細胞的一個重要細胞器細胞內供能站，換能中心，供生命活動的80%能量代謝率高的組織細胞內數目多心肌、肝臟及胰島β細胞等多肝臟約2000多，精子細胞約25個分布多集中于需能高的部位121988年首先確認了三種線粒體DNA突變病線粒體DNA大段缺失致線粒體肌病、線粒體ND4基因G11778A突變致Leber遺傳性視網膜神經病（LHON綜合征）線粒體tRNA

Lys基因A8344G突變致肌強直性癲癇伴破紅肌纖維病變（MERRF綜合征）線粒體基因突變糖尿病的發現Holt

etal，1988Wallace

etal，198813線粒體基因突變糖尿病的發現1992年，vandenOuweland及Ballinger等分別報道由于tRNAtRNALeu(UUR)基因突變及線粒體DNA大段缺失引起的僅呈糖尿病及耳聾家系提示線粒體基因突變糖尿病可能隱匿于群體糖尿病患者中被稱為母系遺傳糖尿病伴耳聾（maternallyinheriteddiabetesanddeafness，MIDD）14tRNALeu(UUR)A3243G突變檢測結果標示于各家系成員下，“+”為突變陽性，“-“為突變陰性+-+---+-+--+++-+-正常人糖尿病聽力障礙臨床情況不明先證者已故XiangKS,etal.ChineseMedJ,1997,110:372-378.一個中國人線粒體基因tRNALeu(UUR)突變家系15mt3243突變DNA序列測定3243正常序列突變雜合子16中國糖尿病患者中線粒體tRNALeu(UUR)A3243G突變糖尿病的患病率上海市全國成人糖尿病者中的患病率0.4%(5/1264)0.6%(15/2707)有陽性家族史的成人糖尿病者中的患病率2.6%(12/458)2.9%(21/717)項坤三,等.上海交通大學附屬第六人民醫院/上海市糖尿病研究所資料17患病率(%)糖尿病+++++++糖尿病家族史（+）+++起病年齡≤45歲+++體質指數≤24kg/m2

+++母系遺傳（+）++n項坤三,等.上海交通大學附屬第六人民醫院/上海市糖尿病研究所資料中國糖尿病患者中線粒體tRNALeu(UUR)A3243G突變糖尿病的患病率18線粒體基因突變糖尿病耳聾及母系遺傳糖尿病線粒體tRNALeu(UUR)基因3243位核苷酸A-G突變(常見)胰島β功能異常中國人中患病率0.4-1.8%（糖尿病中）19線粒體基因突變的致病機制能量（ATP）生成減少：細胞的90%能量源自線粒體ROS（Reactiveoxygenspecies）的產生呼吸鏈代謝和電子轉運過程（ETC）中產生ROS（包括O2-，H2O2，OH），具毒性突變造成ETC受抑制，電子堆積于早期階段，產生多量ROS長期暴露于ROS—導致→mt和細胞內蛋白質，lipids和核酸的氧化損害急性暴露于ROS—導致→ETC復合物Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和三羧酸循環某些成分和酶失活ATP↓+長期暴露于ROS→激活mtPTP（滲透性轉運孔）→啟動細胞凋亡20線粒體核苷酸序號基因突變臨床表型報道者3230-3304亮氨酸tRNA(MTTL1)A3243GMIDD、MELAS或CPEO眾多C3256T糖尿病伴肌萎縮、MELAS或MERRFHiraiM,etalA3260G糖尿病伴心肌病和肌病ZevianiM,etalT3264CMIDD伴CPEO和脂肪瘤SuzukiY,etalT3271C糖尿病或MELASSuzukiY,etal3305-4262NADH脫氫酶1(ND1)?G3316A?T3394CA3426G糖尿病糖尿病糖尿病YuP,etal,OdawaraM,etal.唐璟,等

HiraiM,etal.ShinCS,etal,于佩,等8295-8364賴氨酸tRNA(MTTK)A8296G糖尿病或MIDDKameokaK,etal,IsotaniH,etalA8344G糖尿病伴（或）MERRF（或）小腦共濟失調、構音障礙和CPEOWhittakerRG,etalT8356C糖尿病伴（或）MERRF/MELAS重疊情況SanoM,etal12207-12265絲氨酸tRNA(MTTS2)C12258AMIDD伴白內障、小腦共濟失調和構音障礙LynnS,etalWhittakerRG,etal14149-14661NADH脫氫酶6(ND6)T14577C糖尿病TawataM,etal14674-14742谷氨酸tRNA(MTTE)T14709CMIDD伴肌病和黃班色素改變WhittakerRG,etal,VialettesBH,etal單個或多個缺失，重復糖尿病或MIDD伴Kearns-Sayre綜合征或CPEO、構音障礙和小腦共濟失調WhittakerRG,etal,BallingerSW,etalPoultonJ,etal伴糖尿病的線粒體基因突變21突變臨床檢出率的影響因素樣本的雜胞質程度突變檢測方法22卵細胞和受精卵中的線粒體復制分離過程發生雜胞質性的機制因為突變線粒體隨機分配到子代細胞內，致子代細胞間的線粒體含突變線粒體數不等而形成雜胞質性(heteroplasmy)野生線粒體突變線粒體始基卵細胞（primordialfollicle）卵黃囊內胚層的原始生殖細胞遷徙卵原細胞（primaryfollicle）初級卵母細胞（primaryoocyte），100萬個青春期第一次減數分裂，排卵極體次級卵母細胞（secondaryoocyte）輸卵管內第二次減數分裂后形成卵細胞極體合子（zygote）閉鎖干細胞（stemcell）精子項坤三.上海交通大學附屬第六人民醫院/上海市糖尿病研究所受精有絲分裂有絲分裂23mt3243位點突變檢測方法由于不同組織細胞雜胞質程度不同，有必要進行開展突變比率的定量檢測適用于雜胞質程度>5%的樣本檢測的方法：限制性片段長度多態（PCR-RFLP）技術直接測序（Sequencing）高分辨率熔解曲線分析（HRM）適用于雜胞質程度1-5%的樣本檢測的方法：

焦磷酸測序（Pyrosequencing）24直接測序法可以檢出30％以上的突變上海市糖尿病研究所資料直接測序法雜胞質性定量分析25PCR-RFLP法可以檢出5％以上的突變上海市糖尿病研究所資料PCR-RFLP法雜胞質性定量分析26HRM法可以檢出5％以上的突變HRM雜胞質性定量分析上海市糖尿病研究所資料YanJB,etal.JMolDiag201427Prosequencing雜胞質性定量分析擬合曲線分析定量YanJB,etal.JMolDiag2014Pyrosequencing法可以檢出2％以上的突變上海市糖尿病研究所資料28不同體液樣本中mt3243突變定量檢測YanJB,etal.JMolDiag2014外周血唾液尿沉渣外周血尿沉渣外周血尿沉渣突變率29對下列一種或多種情況者應疑及mt基因突變DM可能，而做進一步檢查

起病早的偏瘦的2型糖尿病

β細胞分泌功能明顯降低，需INS治療的2型DM

伴神經性耳聾的DM者有母系遺傳家族史的糖尿病患者糖尿病患者伴有或其家族中有下列表現之一者

中樞神經系統，骨骼肌及心肌病視網膜色素變形視神經萎縮，眼外肌麻痹

乳酸酸中毒30治療原則飲食適當放寬宜輕度運動，不宜劇烈運動以胰島素治療為主發病急或重者，診斷確定后即用INS，病情輕，進展慢者，可在一段時期內口服磺脲類降糖藥不主張用雙胍類藥31

OXPHOS輔助因子和底物刺激丙酮酸脫氫酶防止氧自由基對線粒體損傷藥物輔酶Q10（COQ10）

150mg/日2-3年以上

以旦確診即開始治療

長期治療效果顯著改善胰島素B細胞功能

減輕運動后血乳酸水平

改善聽力特殊治療——代謝治療32結果為均值±標準差SuzukiS,etal.Diabetologia,1998P<0.02P<0.02P<0.001P<0.00014.03.02.01.001628162715251422觀察例數治療前1年2年3年胰高糖素興奮后血漿C肽水平(ng/ml)P<0.01P<0.05P<0.054.03.02.01.00916915714712觀察例數治療前1年2年3年運動后血乳酸水平

(mg/dl)P<0.05P<0.02806040200916915714712觀察例數治療前1年2年3年平均純音聽力(dB)P<0.05P<0.001P<0.018060402001521142014191227觀察例數治療前1年2年3年尿C肽水平(mg/d)P<0.02P<0.002P<0.001對照組治療組輔酶Q10治療線粒體突變糖尿病患者的效果150mg/日×3年33MODY——青少年的成年起病型糖尿病（maturity-onsetdiabetesoftheyoung)34MODY——年輕的成年發病型糖尿病（maturity-onsetdiabetesoftheyoung)MODY是一種單基因突變所致的糖尿病胰島?細胞分泌缺陷為已知MODY基因的主要發病機制MODY的定義35MonogenicdisordermutationComplexdisorderGeneAGeneCGeneDGeneBGeneGenevariationsInheritancepattern(dominantorrecessive)1234FamilyABCDABCDABCDABCD30PercentInheritancepattern(complex)Environment/life-styleGeneticriskinpopulation(epidemiologicalevidence)ABCD10030ImpactofvariationsIndifferentgenesondiseasephenotype(percent)ImpactofmutationsInasinglegeneondiseasephenotype(percent)100Geneticriskinpopulation1234GeneticriskindifferentfamiliesPercent100ModifiedfromPeltonenL&McKusickVA.Science291:1224,2001Inheritanceofmonogenicandcomplexdiseases····36MODY臨床特征發病年齡小于25歲有三代或三代以上糖尿病家族遺傳史，糖尿病在家系中的傳遞符合常染色體顯性遺傳（AD）規律確診后至少2年內不需用胰島素37MODY與2型糖尿病的臨床特點比較臨床特征MODY2型糖尿病遺傳方式單基因，AD多基因（基因－基因，基因－環境）發病年齡兒童，青春期或青年（通常<25歲）成年（通常40－60歲），肥胖者可青春期發病家系通常涉及多代多代分布罕見外顯率80－95％變化較大（約10％－40％）體態非肥胖通常有肥胖代謝綜合征通常沒有通常有病理生理胰島素分泌缺陷胰島素分泌缺陷及/或胰島素抵抗NEnglJMed2001,345:971-98038MODY亞型分類酶基因突變：葡萄糖激酶（GCK/MODY2）轉錄因子基因突變：肝細胞核因子-4α（HNF-4α/MODY1）肝細胞核因子-1α（HNF-1α/MODY3）胰島素啟動因子-1（IPF-1/MODY4）肝細胞核因子-1?（HNF-1β/MODY5）神經源性分化因子1/?–細胞E盒轉錄因子2

（NeuroD1/BETA2MODY6）39MODY相關蛋白質在細胞中的作用模式40MODY亞型比較41中國人早發及多發糖尿病家系中

5個MODY基因的篩查42研究對象DM家系總組：收集早發及/或多發糖尿病家系共154個。已剔除GAD及/或IA-2陽性、線粒體nt3243位點突變家系取其先證者作為初篩對象。

DM家系A組：家系中至少一個成員發病年齡≤40歲。

DM家系B組：家系中發病年齡>40歲，至少3代有糖尿病者或二代糖尿病者超過3人。非糖尿病對照組（ND）：經OGTT證實血糖正常者43病史個人史家族史身高、體重血壓、腰圍臀圍、股圍OGTT、血糖胰島素、C肽TC、TGHDL-cLDL-cGAD抗體IA-2抗體線粒體基因MODY家系調查基本資料體檢資料生化檢查糖尿病分型家系臨床資料收集44對象篩查基因方法154個早發及/或多發DM家系MODY1-5基因SSCP-序列分析93例“超正常”對照者*MODY1-4基因突變/變異頻率RFLP或SSCP58例正常對照者MODY5基因突變/變異頻率RFLP或SSCP90個早發及/或多發DM家系MODY6DNA直接測序87例“超正常”對照者*MODY6基因RFLP或SSCP對象與方法*年齡>65歲，BMI<25kg/m2，無糖尿病史及家族史，無高血壓，無血脂異常45MODY3啟動子區nt-128T→G家系突變與糖尿病共分離“超正常”對照組中未查見該突變nt-128T→G位于5’端保守的非編碼區，其功能改變有待于進一步研究測序結果MutationTGNormalAGTGGGGTNTTGGGGGGGC190200TGAGTGGGGTTTTGGGGGGGCMN39MN69NNMN39NNNN基因型診斷年齡(歲)基因型診斷年齡(歲)

方啟晨，張蓉，王從容等。中華醫學遺傳學雜志，2004,21(4):32946MODY4-P239Q家系“超正常”對照組中見到該突變非糖尿病者中突變攜帶者餐后2小時血糖顯著高于非突變攜帶者P239Q表達產物的轉錄活性較野生型下降（WengJ,etal.Diabetologia,2001）基因型診斷年齡NN36MN46NNMNMNMNMNNNNNMNMN基因型診斷年齡基因型診斷年齡NormalCCGCodon239GG

C

G

C

T

G

C

N

G

C

C

G

CC

G

C

CTGG

C

G

C

T

G

CC

G

C

C

GCC

GCCAMutationCAG張蓉，方啟晨，王從容等。上海醫學,2004,27(7):55747MODY5-S36F家系正常對照組中未查見該突變一個突變攜帶者有腎囊腫,且腎小球、腎小管功能減退S36F表達產物轉錄活性升高，提示獲得功能性突變（文獻報告）基因型診斷年齡(歲)腎囊腫NN53-NM27+NM35-基因型診斷年齡(歲)腎囊腫Codon36MutationTTCNormalTCCT

G

CCATCC

CC

GAACTTCT

G

CCATN

C

CC

GAACTT

CCTCongrongWang,QichenFang,RongZhang,etal.ActaDiabetol,2004,41:13748

Ⅱ1Ⅲ1Ⅱ2血BUN（mmol/L）5.35.16.2尿酸（mmol/L）0.58()0.48()0.40血Cr（μmol/L）108857624h尿Cr（μmol）6132.5/491424h尿微量白蛋白（mg）4.06/

血?2-MG（μg/L）1757（）/941尿?2-MG（μg/L）52.4/

內生肌酐清除率（ml/min/1.73m2）67.37（）/93.22腎臟超聲左側腎囊腫1個正常正常MODY5-S36F家系臨床資料49MODY6-S159P家系S159Snd基因型診斷年齡(歲)S159P29S159PS159S51S159P63S159P63S159P50基因型診斷年齡(歲)基因型診斷年齡(歲)糖尿病患者均攜帶S159PS159P突變可能通過影響NeuroD1/BETA2蛋白與胰島素基因啟動子的結合，引起胰島素轉錄活性下降MutationCCACC

T

G

C

G

CT

CAGG

CAAAAGCCTCC

T

G

C

G

CN

CAGG

CAAAAGC測序結果NormalTCACodon15950早發及/或多發糖尿病家系中

各突變MODY基因的特點MODY3-啟動子nt-128T→GMODY4P239QMODY5S36FMODY6S159P早發+－++DM涉及幾代2代2代3代2代胰外表現

腎功能↓腎囊腫突變頻率1/154(0.65%)1/154(0.65%)1/154(0.65%)1/90(1.11%)突變型功能改變未知功能↓gain-of-function功能↓方啟晨，張蓉，王從容等。中華醫學遺傳學雜志，2004,21(4):329CongrongWang,QichenFang,RongZhang,etal.ActaDiabetol,2004,41:137張蓉，方啟晨，王從容等。上海醫學,2004,27(7):55751Rabson-Mendenhall綜合征Wolfram綜合征52

病例11歲女性患者糖尿病(隨機血糖22.9mmol/LHbA1c12.5%)發育遲緩、消瘦(BMI14.72kg/m2)、黑棘皮、多毛、頭發濃密、乳恒牙換牙提前伴牙質增生、指甲肥厚、陰蒂肥大父母非近親婚配且無糖尿病或其它代謝疾病家族史胰島素水平空腹416.8uU/ml，餐后120分鐘396.19uU/ml精氨酸試驗INS指數：188.51（正常值≥10.46）糖尿病分型檢查：胰島素抗體、GAD-Ab、IA2-Ab、線粒體tRNAleu(UUR)A3243G突變均陰性胰島素(279U/d)及口服降糖藥(二甲雙胍、拜糖平)治療無效肝腎功能正常5354R-M綜合征患者胰島素敏感性和

β細胞功能檢測高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗穩態期葡萄糖輸注率M值3.41mg/Kg/min(正常值M≥7.24mg/Kg/min）胰島素(uU/ml)R-M綜合征患者胰島素敏感性低于正常總時間150分鐘鉗夾過程中血漿葡萄糖水平穩定在平均5.0mmol/L胰島素水平維持在742.28uU/ml鉗夾120-150分鐘達到胰島素和葡萄糖作用的穩態期5527.3629.2846.667.02C肽(ng/ml)0.74-9.88INS指數：188.51（正常值≥10.46）正常參考值0.95-2.78CP指數：27.41（正常值≥1.11）正常參考值516.996’737.494’353.522’347.490’胰島素(uU/ml)時間精氨酸試驗R-M綜合征患者β細胞功能尚未受損提示R-M綜合征患者β細胞功能檢測56注：父母非近親婚配且無糖尿病或其它代謝疾病家族史

2種突變在93例正常人中未見到R-M綜合征家系圖先證者R83QA1028G父親R83RA1028A母親R83QA1028AG/AR83Q（CGG-CAG）C/TA1028V（GCG-GTG）57篩查到的突變位點R83QA1028V新突變位點InsulinreceptorA型胰島素抵抗綜合征（未進行功能研究）58Rabson-Mendenhall綜合征1956年發現至今國際上的報道僅十余例發現INSR基因突變位點十余個突變可引發INSR結合及磷酸化下降等多種障礙基因與表型關系不明N15K,R86--

P193L,H209R,C284Y,D261insL-H-L-V,3’spliceacceptorsiteAG→GGS323L,G359S,F382V

D801--,Deletion8bp

P970TI1116T,R1131W,R1174W

K460E/D

59Rabson-Mendenhall綜合征臨床表現衰老貌/牙發育過早/指甲肥厚黑棘皮/頭發體毛濃密外生殖器肥大/卵巢腫瘤嚴重胰島素抵抗性糖尿病死于酮癥或感染胰島素受體基因突變常染色體隱性遺傳復合型雜合突變或純合突變RabsonSM.AmJClinPath,1956AcciliD,etal.EMBOJ,198960Rabson-Menden