關于現場檢查模式與檢查要點第1頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五內容一、檢查模式二、質量風險管理的理念三、檢查判定的具體案例第2頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五檢查模式分工要合理檢查要計劃準備要充分理念要轉變切入要準確評估要科學第3頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五檢查模式一是分工要合理:抽調檢查員時盡量保證每個小組有一名熟悉藥品檢驗（有藥檢經歷）的人員；組長可以根據檢查員的專業特長對方案中的分工重新分配，明確成員職責；分配應該具系統性，否則部分項目有交叉，容易造成重復或檢查盲點。檢查員按照各自的分工獨立開展現場檢查工作，必要時由組長協調組員相互配合完成個別項目的檢查工作效率高，能夠充分發揮檢查員的專業特長

鏈接：現場檢查方案（如方案中的分工，組長可以重新分配）第4頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五檢查模式二、檢查要有計劃：了解企業背景、查閱企業申報資料，根據品種特點制定檢查計劃及檢查清單；例：C:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\口服固體制劑檢查清單.xls

無菌原料藥檢查清單1

無菌原料藥檢查清單2第5頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五檢查模式文件現場文件現場文件現場A組B組三是準備要充分：在熟悉文件后再進行現場檢查，了解產品特性、工藝流程、對應設備等，這樣可以明確思路，有的放矢，避免盲目和被企業引導。文件記錄與現場相結合，穿插進行。第6頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五重點—動態現場檢查生產現場稱量、配料現場無菌灌裝操作（從準備開始）滅菌操作實驗室無菌檢驗操作7在首次會議上與企業確認這些動態現場的檢查安排第7頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五檢查模式四是理念要轉變：檢查從風險點入手，逐步深入，它是發現質量體系缺陷很好的工具。使用系統的方法需要人際交流技巧需要雙方的積極參與第8頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五XXXX緩釋片工藝描述9重點第9頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五1、環境的動態監測；2、脫氧的保護工藝；3、氮氣控制及檢查；4、PLC控制的驗證第10頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五98版GMP檢查方式第一階段-現場11第11頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五98版GMP檢查方式第二階段-文件12第12頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五98版GMP檢查方式第三階段-匯總，套條款13第13頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五2010版檢查模式14

廠房設施與設備

物料

實驗室控制

其它第14頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五檢查模式擯棄了原有公式化的標準和條款，以質量管理體系和生產工藝為主線，引入了風險管理的原則，對缺陷項目進行分級及缺陷數量整合后綜合評判企業是否符合2010版GMP的要求。第15頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五檢查模式16對檢查組成員的個人綜合能力要求較高，同時避免檢查員在檢查中的相互干擾，對發現的問題能夠進行更深入的了解和調查。第16頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五檢查模式五是切入要準確：重視對質量保證體系、風險控制的檢查。從產品年度回顧報告、OOS、偏差、變更切入，這是提高檢查質量和時效的有效途徑，要充分理解新版GMP的精髓。C:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\新舊版GMP條款初步對比.docC:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\新增主要制度一覽表.doc第17頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五檢查模式檢查員根據專業特長和分工獨立開展現場檢查工作如倉庫檢查1、質量控制：關注取樣環境和代表性、復驗期與有效期，檢驗超標的偏差處理；2、生產管理:領料的準確性、防止混淆與污染的措施、放行的規定3、物料管理：供應商審計、物料管理規程（儲存、取樣、發放、使用、回收、退貨等）、不合格物料的管理第18頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五六是評估要科學19第19頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五檢查模式同一企業不同檢查組評價結論不一致：（一組為嚴重缺陷，一組為主要缺陷）《頭孢哌酮鈉2010年年度評價》中對74批不合格品分別采取了返工、返酸處理，但查看企業的《產品返工、重新加工管理規定》（SOPP00105）中未明確無菌檢測不合格可返工，其中4批無菌檢測不合格的產品未查明原因即進行返酸處理，產品質量安全存在潛在風險。討論問題：你同意哪種判斷？你認為還應該進行哪些方面的檢查取得更充分的證據？第20頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五檢查模式缺陷的描述要客觀、具體。歸類分級應該充分考慮企業的總體情況和缺陷的風險高低；如：1、對各級人員培訓效果的評價及確認不夠全面，培訓不到位。如部分中層人員對驗證理解不到位，對工藝驗證目的不明確；小容量注射劑崗位操作人員及QA人員對崗位操作不熟悉，對質量風險管理的理解不到位；（第二十七條）主要缺陷

2、質量管理部門對驗證理解不到位，如萬級潔凈區內采用20ppm的臭氧消毒，半封閉的灌封機與環境同步消毒，未明確消毒時應敞開，也未采用陽性菌進行挑戰性驗證，AQS2.5安瓿檢漏滅菌柜驗證未包括滅菌柜檢漏試驗；工藝驗證中稀配到灌裝存放時間定為12小時，微生物負荷的檢測中取樣量僅為10ml，沒有代表性，存放超過16小時的藥液有微生物生長，未對菌株進行耐熱性的檢查。未制定過濾前后微生物負荷限度指標；（第一百三十九條）主要缺陷第21頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五檢查模式現場檢查報告由檢查員按照各自分工分別起草，對發現的問題提出風險評估的初步評價意見，經全組集體討論，做出最后評價，由組長合成報告。按照GMP的12個章節對被檢查企業生產和質量管理體系進行了全面的檢查和風險評估，并按要求形成了現場檢查報告。第22頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五報告檢查組根據檢查情況，對缺陷進行分類完成檢查報告，并根據風險管理的原則對企業進行客觀的評價。23第23頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五末次會議24第24頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五質量風險管理（QRM)質量風險管理是在整個產品生命周期中就藥品的質量風險進行評估、控制、交流和審核的系統過程。質量風險管理和質量體系相結合，是一項指導科學性和實踐性決策用以維護產品質量的過程。第25頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五好的風險管理（GRM)能確保藥品的高質量開發生產分銷接種者（患者）通過：識別并控制潛在的質量風險風險評估風險控制第26頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五什么是風險風險是傷害發生的可能性及傷害的嚴重性的集合體。風險=可能性×嚴重性可能性嚴重性風險高中低第27頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五可能性、嚴重性、可測性（PSD）不良事件發生的概率影響的嚴重程度可測性、檢測控制等級高很可能發生中可能發生低不太可能發生很小可能性很小后果嚴重：非常大的GMP/MA違規；可能對患者造成傷害中等：嚴重GMP/MA違規；可能對患者造成不良影響非嚴重后果：輕微GMP/MA違規；對患者無不良影響很可能檢測出不良事件或其影響可能檢測出不良事件或其影響不太可能檢測出不良事件或其影響無適當的檢測控制手段第28頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五風險及可測性的相關性高可測性低風險低可測性高風險風險=可能性×嚴重性第29頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五評價下述情況的風險級別WFI系統：在趨勢分析中顯示一年中有一次10%的注射用水pH值超出規定范圍。QC檢驗：每50批OPV就有一批的神經毒力測試不合格。熱穩定性：每3批有1批BCG疫苗熱穩定性低。QC檢驗：每千批有1批凍干麻疹疫苗水分含量高出可接受限度。無菌灌裝：在C級背景下的開放A級區進行某口服疫苗的無菌灌裝。無菌灌裝：在C級背景下的開放A級區進行某注射疫苗的無菌灌裝。第30頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五質量風險管理概念風險交流啟動質量風險管理程序風險評估風險確認風險分析風險評價風險控制風險降低風險接受質量風險管理程序輸出/結果風險回顧風險事件風險管理工具不可接受第31頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五風險管理工具基本的風險管理促進方法（流程圖、檢查表、過程映射、因果圖、石川或魚骨圖）QRM(質量風險管理)-風險管理工具故障模式與影響分析(FMEA)故障模式、影響及嚴重性分析(FMECA)故障樹分析(FTA)危害分析及關鍵控制點(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)風險分級和過濾其他統計支持工具第32頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五第33頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五第34頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五第35頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五第36頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五現場檢查結果判定藥品GMP認證檢查結果評定程序（征求意見稿）附件1、2、3分別列出嚴重、主要、一般缺陷的一些實例。第37頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五缺陷對比-人員嚴重缺陷高風險產品生產企業的質量管理負責人無藥學或相關專業本科學歷（或中級專業技術職稱或執業藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經驗。主要缺陷生產企業的質量管理或生產管理負責人無藥學或相關專業本科學歷（或中級專業技術職稱或執業藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經驗。第38頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五缺陷對比-設備嚴重缺陷用于高風險產品的復雜生產操作用設備未經確認符合要求，且有證據表明存在故障。主要缺陷用于復雜生產操作用設備未經確認符合要求。一般缺陷用于非高風險產品的小型設備未經確認符合要求。第39頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五缺陷對比-成品檢驗嚴重缺陷批準放行銷售前，未按照所適用的質量標準完成對成品的檢驗。主要缺陷檢驗項目不全、檢驗方法未經驗證。一般缺陷物理指標的檢驗項目不全。第40頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五檢查案例對比A丁基橡膠塞供應商江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司于2011年2月委托子公司重慶蘭陵生產，企業未進行供應商及膠塞考察。（不符合第二百六十一條，主要缺陷）B未對丁基膠塞生產商重慶市涪陵三海蘭陵有限責任公司實施現場審計。（一般缺陷）（第104條）第41頁，共44頁，2022年，5月20日，8點25分，星期五案例對比C、未對共線生產的注射用地爾硫卓和注射用益氣復脈的可行性進行評估。（一般缺陷）（第46條）D、注射用地爾硫卓和注射用益氣復脈共線生產未進行充分評估。（嚴重缺陷）（第46條）第42頁，共44頁，202